De rol van cytochroom-P450-enzymen bij geneesmiddeleninteracties
Open

Stand van zaken
30-12-1999
P.A. Baede-van Dijk, P.A. de Graeff en J.F.F. Lekkerkerker

- Cytochroom-P450-enzymen zijn verantwoordelijk voor farmacokinetische interacties met soms ernstige gevolgen.

- Als bekend is of een geneesmiddel substraat, remmer of inductor is van één van de cytochroom-P450 iso-enzymen, kan een inschatting gemaakt worden met welke andere geneesmiddelen een interactie zou kunnen optreden.

- Registratieautoriteiten kennen bij de beoordeling van nieuwe geneesmiddelen voor registratie een zwaarder gewicht toe aan het optreden van interacties dan vroeger.

- Desondanks zijn geneesmiddeleninteracties in de praktijk niet uit te sluiten zonder voorzorgen van apotheker én arts. Meer aandacht voor farmacokinetische interacties en zoeken naar een bruikbaar alternatief voor één van de te gebruiken geneesmiddelen moeten leiden tot een afname in het aantal bijwerkingen door interacties.

De laatste jaren werd het College ter beoordeling van geneesmiddelen geconfronteerd met een aantal ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen die het gevolg waren van een farmacokinetische interactie waarbij onverwacht te hoge bloedspiegels van een middel optraden. De combinatie van ketaconazol en terfenadine is hier een voorbeeld van. Niet het aantal, maar de ernst van de bijwerking (QT-verlenging) was de aanleiding dat de gebruiksvoorschriften voor terfenadine strenger zijn geworden. De maatregel kon mede genomen worden omdat er een aantal bruikbare alternatieven voor dezelfde indicatie op de markt was, waaronder de actieve metaboliet van terfenadine, fexofenadine. Een recenter voorbeeld is de combinatie mibefradil en simvastatine. Door te hoge plasmaconcentraties van simvastatine trad bij een aantal patiënten rabdomyolyse op, een zeldzame bijwerking, die zich voor kon doen doordat mibefradil en simvastatine veelvuldig gecombineerd werden. Onder andere vanwege deze bijwerking werd mibefradil uiteindelijk door de fabrikant van de markt gehaald.12

Bij een farmacokinetische interactie beïnvloedt een geneesmiddel de absorptie, de verdeling, het metabolisme of de excretie van een ander geneesmiddel, hetgeen resulteert in hogere of lagere plasmaspiegels dan normaal. Een farmacodynamische interactie daarentegen wordt veroorzaakt door bijvoorbeeld tegengestelde farmacodynamische werking van twee geneesmiddelen. In beide genoemde gevallen gaat het om remming van het metabolisme-enzym cytochroom-P450 3A4. Verschillende enzymen uit de cytochroom-P450(CYP)-enzymfamilie zijn betrokken bij farmacokinetische interacties. Beïnvloeding van de activiteit van deze enzymen kan belangrijke klinische consequenties hebben voor de dagelijkse praktijk als de verhoogde concentraties leiden tot toxiciteit of de verlaagde concentraties tot verminderde werking.

Deze klinisch relevante interacties kan men in de praktijk voorkomen door het nemen van de juiste voorzorgsmaatregelen. Welke maatregelen mogelijk zijn, zullen wij later in dit artikel bespreken. Voor het begrijpen van deze voorzorgen en voor het juist interpreteren van beschikbare informatie over interacties, is enige kennis van de cytochroom-P450-familie en de mechanismen achter deze interacties nodig. Hier willen wij nu eerst op ingaan.

de cytochroom-p450-iso-enzymfamilie

De iso-enzymen uit de cytochroom-P450-familie worden gevonden in vrijwel alle soorten organismen. Voor de mens zijn er momenteel meer dan 30 verschillende iso-enzymen bekend.3 Cytochroom-P450-enzymen hebben naast endogene functies, zoals het metabolisme van steroïden, een belangrijke functie bij het metabolisme van exogene verbindingen. De belangrijkste iso-enzymen verantwoordelijk voor het geneesmiddelenmetabolisme bij de mens zijn CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4.45 Hiervan neemt CYP3A4 het grootste gedeelte voor zijn rekening. De classificatie van de verschillende iso-enzymen is internationaal vastgesteld aan de hand van overeenkomsten in de aminozuurvolgorde van de individuele iso-enzymen. Families worden aangeduid met een cijfer, gevolgd door een hoofdletter voor de subfamilie. Het laatste cijfer geeft het individuele iso-enzym aan. 3 Echter, CYP2C9 en CYP2C19 metaboliseren andere geneesmiddelen hoewel ze tot dezelfde subfamilie behoren.

Een geneesmiddel kan op drie manieren bij een cytochroom-P450-interactie betrokken zijn. Het is een substraat voor een iso-enzym, als het door dat iso-enzym wordt gemetaboliseerd. Als het geneesmiddel de activiteit van de enzymen verlaagt of verhoogt, spreken wij respectievelijk van een remmer of van een inductor. De tabel geeft een aantal voorbeelden van geneesmiddelen die grotendeels door CYP-enzymen worden omgezet of de activiteit ervan beïnvloeden. De drie situaties worden hieronder verder toegelicht.

Substraten, remmers en inductoren.

Verhoogde, dan wel verlaagde plasmaspiegels van het substraat kunnen ontstaan als het substraat samen met een remmer respectievelijk een inductor van het iso-enzym waardoor het gemetaboliseerd wordt, wordt toegediend. De grootte van de verandering hangt af van de bijdrage van dat iso-enzym aan de totale eliminatie. Bij meerdere eliminatieroutes voor een substraat is het mogelijk dat bij remming van één van de enzymen een andere route de eliminatie overneemt. In het geval van een actieve metaboliet gevormd door cytochroom-P450-metabolisme, moet bij remming van het metabolisme juist rekening worden gehouden met verlaagde plasmaconcentraties van de actieve component en dus met een afname van het klinische effect. De gevolgen van een veranderde plasmaspiegel hangen af van de therapeutische index van het substraat: veroorzaken de verhoogde plasmaspiegels dusdanige bijwerkingen dat er maatregelen genomen moeten worden?

Een geneesmiddel kan de activiteit van één of meer iso-enzymen remmen. De mate van remming verschilt per remmer.10 De iso-enzymen kunnen dezelfde zijn als waar het geneesmiddel door wordt gemetaboliseerd, maar dat hoeft niet. Zo wordt kinidine voornamelijk omgezet door CYP3A4, terwijl het CYP2D6 zeer sterk remt. Remming treedt snel op na inname van het geneesmiddel. Afhankelijk van de eliminatiehalfwaardetijd van het substraat kan het echter enkele dagen duren voordat de concentraties van het substraat een nieuw ‘steady state’-niveau bereikt hebben. Na eliminatie van de remmer uit het lichaam, afhankelijk van de eliminatiehalfwaardetijd daarvan, is de remming niet meer merkbaar.

Het gelijktijdig toedienen van een substraat met een inductor, die de hoeveelheid aan cytochroom-P450-enzymen verhoogt, kan door versneld metabolisme resulteren in verlaagde, niet-effectieve plasmaconcentraties van het substraat. De betrouwbaarheid van orale anticonceptiva wordt op deze manier negatief beïnvloed door gelijktijdige toediening van bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine of fenobarbital. Een inductor stimuleert de expressie van de CYP-enzymen op genniveau en het kan daarom enkele dagen duren voordat de inductie maximaal is en het effect kan nog dagen nadat de therapie met een inductor beëindigd is, merkbaar zijn.

Variatie in cytochroom-P450-enzymen en in farmacokinetische interacties.

De activiteit van CYP-iso-enzymen kan inter- en intra-individueel verschillen, deels door genetische factoren, deels door patiëntkenmerken en deels door omgevingsfactoren. De variatie in de activiteit van het iso-enzym CYP2D6 (debrisoquine-dextromethorfanpolymorfisme) is het belangrijkste voorbeeld van een genetisch bepaalde variatie. De activiteit van CYP2D6 varieert per individu van afwezig (langzame metaboliseerders, 5-8 van de westerse bevolking) tot zeer hoog (supersnelle metaboliseerders: 4-7 van de westerse bevolking).11 Door dit verschil kan een interactie voor de ene patiënt grotere gevolgen hebben dan voor de andere. Zo veroorzaakt de CYP2D6-remmer paroxetine een vijfvoudige daling in de klaring van desipramine bij snelle metaboliseerders, maar heeft geen effect op de klaring bij langzame.12 Variatie in de activiteit van metabolisme-enzymen en in de klaring van geneesmiddelen hangt verder af van bijvoorbeeld leeftijd en algemene gezondheid van de patiënt.13 De klaring van veel geneesmiddelen neemt af naarmate de patiënt ouder wordt, onder andere door afname in leverbloedtoevoer en levergewicht. Bij de pasgeborene is de samenstelling van de CYP-familie anders dan bij de volwassene, waardoor rekening gehouden moet worden met ander effect van een interactie.14 Als laatste kunnen niet-medicijnen de invloed van cytochroom-P450-enzymen beïnvloeden. Verschillende interacties na het drinken van grapefruitsap, dat de activiteit van CYP3A4 in de darmwand remt, zijn beschreven.15 16 Het eten van gebarbecued vlees en van groente als broccoli, witte kool en spruiten induceert, net als roken, het iso-enzym CYP1A2, wat consequenties heeft voor bijvoorbeeld de klaring van theofylline.17

Door genoemde inter- en intra-individuele factoren ontstaat er dus een spreiding in het effect van een farmacokinetische interactie en is de relevantie niet voor elke patiënt hetzelfde.

Onderzoek naar cytochroom-P450-interacties.

Onderzoek naar metabolisme door cytochroom-P450-enzymen kan alleen met menselijk materiaal of bij mensen plaatsvinden. De samenstelling van de cytochroom-P450-familie bij proefdieren wijkt te sterk af. Door de snelle ontwikkeling van in-vitrotechnieken voor onderzoek van humaan materiaal kan tegenwoordig snel en relatief gemakkelijk bepaald worden welk iso-enzym of welke iso-enzymen een verbinding metaboliseren. Verder is het eenvoudig te bepalen of een geneesmiddel in staat is een iso-enzym te remmen.18 Een snel en betrouwbaar in-vitrotestsysteem voor inductie is daarentegen nog niet beschikbaar. Inductoren werken niet zoals remmers direct op het enzym, maar activeren de aanmaak van het enzym op genniveau.10 Omdat meerdere celsystemen bij de inductie betrokken zijn, is een in-vitrosysteem met intacte levercellen nodig.

In-vitro-onderzoeken geven alleen een kwalitatieve indicatie van wat bij de patiënt te verwachten is. Uit de resultaten kan men concluderen of een stof wel of niet een substraat is of wel of niet een remmer, maar over de mate van omzetting of de mate van remming in vivo zijn geen conclusies mogelijk. Hiervoor is een interactieonderzoek met vrijwilligers nodig. Op grond van de resultaten van de in-vitro-onderzoeken kan men besluiten welke interactieonderzoeken nodig zijn. In eerste instantie is het doel om met modelsubstraten het interactieprofiel van een geneesmiddel bij de mens vast te stellen. Daarna onderzoekt men specifieke combinaties van geneesmiddelen waarvan men verwacht dat patiënten deze zullen gaan gebruiken. Voor registratie van een nieuw geneesmiddel door Europese registratieautoriteiten is het momenteel vereist dat de fabrikant deze invitro- en, waar nodig, in-vivo-interactieonderzoeken uitvoert (CPMP/EWP/560/95. Note for guidance on the investigation of drug interactions (CPMP adopted Dec. 97). http://www.eudra.org/humandocs/PDFs/EWP/05609 5en.pdf (mei 1999)). Voor bijvoorbeeld de antiretrovirale proteaseremmers betekent dit een pakket van 10 of meer in-vivo-interactieonderzoeken.

De consequenties van interactie voor de behandeling worden omschreven in de productinformatie. Door de interactieproblemen na de registratie van mibefradil werd echter duidelijk dat zelfs een zo volledig mogelijke productinformatie over interacties op het moment van registratie een veilig gebruik in de praktijk niet kan garanderen. Enerzijds bleken patiënten de (te gecompliceerde) gebruiksaanwijzingen niet altijd op te volgen, anderzijds bleken de klinische consequenties van sommige interacties niet altijd te voorzien op grond van pre-registratieonderzoeken. Hogere startdoseringen, gelijktijdig gebruik van andere risicoverhogende geneesmiddelen en gebruik bij risicogroepen zoals ouderen zijn factoren waardoor de praktijk anders is dan de condities waaronder pre-registratieonderzoeken worden uitgevoerd.19 Verder maakt de soms lage incidentie van ernstige bijwerkingen het niet altijd mogelijk de consequentie van een bekende farmacokinetische interactie uit pre-registratieonderzoeken te overzien. De toepasbaarheid van een geneesmiddel, bepaald door de uitgebreidheid en de complexiteit van de interacties, weegt daarom nu zwaarder mee bij de registratiebeslissing. Ondanks meer aandacht door registratieautoriteiten voor het optreden van farmacokinetische interacties, moet men er echter in de praktijk nog steeds rekening mee houden.

hoe te handelen om interacties te voorkomen?

De klinische relevantie van een cytochroom-P450-interactie kan voor elke combinatie van substraat/remmer/ inductor verschillend zijn en kan daarbij ook nog per patiënt verschillen. Een simpele en altijd geldende handelswijze is er daarom niet. Wel kunnen wij een algemeen schema geven met punten waar men op moet letten bij het combineren van meerdere geneesmiddelen en wat voor soort maatregelen er mogelijk zijn. De volgende vragen dient men te beantwoorden om te weten of er met een geneesmiddel een klinisch relevante interactie door cytochroom-P450-metabolisme kan optreden.

- Wordt het geneesmiddel in grote mate gemetaboliseerd en zijn er CYP-iso-enzymen bij het metabolisme betrokken? Zo ja, wordt het geneesmiddel samen gegeven met een remmer of inductor van het iso-enzym waardoor het geneesmiddel gemetaboliseerd wordt?

- Is het geneesmiddel een remmer of induceerder van CYP-iso-enzymen en wordt het samen gegeven met een substraat voor één van die iso-enzymen?

Overzichtstabellen en de productinformatie van een geneesmiddel kunnen behulpzaam zijn bij het beantwoorden van deze twee vragen.6-8 Daarvoor is het nodig te weten welke geneesmiddelen de patiënt nog meer gebruikt. Is het antwoord op één van de twee eerste vragen ja, dan is een cytochroom-P450-interactie mogelijk. De derde stap is om te bepalen of de interactie klinisch relevant is. De verandering in de plasmaspiegel van het substraat, gevonden in een in-vivo-interactieonderzoek, en de therapeutische index van het substraat, bepalen uiteindelijk of de interactie klinisch relevant zal zijn.

Als een klinisch relevante interactie kan optreden, is er een aantal voorzorgen mogelijk. De beste maatregel zou zijn, zeker als een combinatie van geneesmiddelen gecontraïndiceerd is, om voor één van beide geneesmiddelen naar een bruikbaar alternatief te zoeken. Het metabolismepatroon van geneesmiddelen met dezelfde farmacologische werking kan totaal verschillend zijn. Zo worden de benzodiazepinen alprazolam, midazolam en triazolam voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd, terwijl lorazepam en temazepam via glucuronidatie uit het lichaam verwijderd worden. Een ander bekend voorbeeld is cimetidine dat diverse CYP-iso-enzymen remt, terwijl ranitidine dat niet doet. De tabel bevat meer voorbeelden van geneesmiddelen met dezelfde indicatie, maar met een ander interactieprofiel. Als er geen alternatief op de markt beschikbaar is of als voor de patiënt een andere behandeling geen oplossing is, kan de dosering van het substraat worden aangepast om te compenseren voor de te verwachten verandering in plasmaconcentraties. Tenslotte kan men als de mate van verandering in plasmaspiegel niet voorspelbaar is of als de verandering in plasmaspiegel sterk varieert tussen personen, zoals bij CYP2D6-interacties, ervoor kiezen beide geneesmiddelen in de normale dosering te geven en alleen bij optreden van bijwerking of ineffectiviteit de dosering aan te passen dan wel over te stappen op een ander geneesmiddel. Deze laatste optie is alleen mogelijk als de aard van de bijwerkingen dit toelaat of als tijdelijke ineffectiviteit geen directe consequenties voor de patiënt heeft.

Apotheker en arts hebben een gedeelde verantwoordelijkheid als het gaat om het signaleren van geneesmiddelencombinaties die tot interacties leiden. Ontwikkelingen binnen de wetenschap hebben het mogelijk gemaakt om goede voorspellingen te doen over de mogelijkheid van het optreden van een farmacokinetische interactie tussen twee geneesmiddelen. Kennis van het classificatiesysteem van cytochroom-P450-iso-enzymen, het zoveel mogelijk voorschrijven van geneesmiddelen die weinig interacties vertonen en het kennisnemen van het interactieprofiel van een nieuw op de markt gekomen geneesmiddel kunnen daarom al veel problemen voorkomen. Door deze maatregelen en goed overleg tussen behandelende artsen (ook onderling), apotheker en patiënt moet het mogelijk zijn het aantal meldingen van ernstige bijwerkingen als gevolg van interacties terug te dringen.

Literatuur

  1. Duchateau AMJA. Posicor: veni, vidi, foetsie. Pharm Weekbl1998; 133:1294-5.

  2. Baede-van Dijk PA, Graeff PA de, Lekkerkerker JFF.Posicor: veni, vidi, foetsie (2). Pharm Weekbl 1998;133:1814-5.

  3. Nelson DR, Koymans L, Kamataki T, Stegeman JJ, FeyereisenR, Waxman DJ, et al. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping,accession numbers and nomenclature. Pharmacogenetics 1996;6:1-42.

  4. Touw DJ, Breimer DD. Het cytochroom P450-enzymsysteem. Eenfamilie met acties, reacties en interacties. Deel 1. Pharm Weekbl1997;132:948-63.

  5. Touw DJ, Breimer DD. Het cytochroom P450-enzymsysteem. Eenfamilie met acties, reacties en interacties. Deel 2. Pharm Weekbl1997;132:996-1009.

  6. Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo datato estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. ClinPharmacokinet 1997;32:210-58.

  7. Burger DM, Hoetelmans RMW, Koopmans PP, Meenhorst PL,Mulder JW, Hekster YA, et al. Clinically relevant drug interactions withantiretroviral agents. Antiviral Therapy 1997;2:149-165.

  8. Burger DM. Klinisch relevante interacties metanti-HIV-middelen. Een update. Pharm Weekbl 1998;133:280-3.

  9. Michalets EL. Update: clinically significant cytochromeP-450 drug interactions. Pharmacotherapy 1998;18:84-112.

  10. Lin JH, Lu AYH. Inhibition and induction of cytochromeP450 and the clinical implications. Clin Pharmacokinet1998;35:361-90.

  11. Bertilsson L. Geographical/interracial differences inpolymorphic drug oxidation. Current state of knowledge of cytochromes P450(CYP) 2D6 and 2C19. Clin Pharmacokinet 1995;29:192-209.

  12. Brosen K, Hansen JG, Nielsen KK, Sindrup SH, Gram LF.Inhibition by paroxetine of desipramine metabolism in extensive but not inpoor metabolizers of sparteine. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:349-55.

  13. Kinirons MT, Crome P. Clinical pharmacokineticconsiderations in the elderly. An update. Clin Pharmacokinet1997;33:302-12.

  14. Hakkola J, Tanaka E, Pelkonen O. Developmental expressionof cytochrome P450 enzymes in human liver. Pharmacol Toxicol 1998;82:209-17.

  15. Dijk PA van, Laan JW van der. Grapefruitsap:voedselinteractie met geneesmiddelen. Pharm Weekbl 1997;132:47-52.

  16. Fuhr U. Drug interactions with grapefruit juice. Extent,probable mechanism and clinical relevance. Drug Saf 1998;18:251-72.

  17. Stolk LML, Boersma HH. Innemen 2 uur voor of na een menumet spruitjes. Pharm Weekbl 1999;134:1254-9.

  18. Guengerich FP. In vitro techniques for studying drugmetabolism. J Pharmacokinet Biopharm 1996;24:521-33.

  19. Wieringa NF, Graeff PA de, Werf GT van der, Vos R.Cardiovascular drugs: discrepancies in demographics between pre- andpost-registration use. Eur J Clin Pharmacol1999;55:537-44.