De melkklier, een endocriene klier

Klinische praktijk
A. Rijnberk
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:2457-62
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

In zijn vanaf 1862 met enige regelmaat uitgebrachte Ideën heeft Multatuli de geschiedenis van Woutertje Pieterse gesitueerd aan het begin van de 19e eeuw. In deze geschiedenis was er tijdens een ‘avondje’ van Wouters moeder, juffrouw Pieterse, een speciale rol weggelegd voor de oudste zoon Stoffel. Hij was benoemd tot derde ondermeester aan de stadstussenschool. Na sterk aandringen van zijn moeder legde hij met de nodige gewichtigheid aan het gezelschap de kwestie voor: ‘. . . wat gij zijt uit een dierlijk oogpunt’. Zij wisten het geen van allen. Tenslotte richtte Stoffel zich plechtig tot een van de aanwezigen, de zeer gelovige juffrouw Laps (van de ondervoorkamer), met de woorden: ‘Juffrouw Laps, je bent een zoogdier’.1 Dat ‘vreselijk woord’ leidde tot een crisis op het avondje van juffrouw Pieterse.

Het zou allemaal nog veel choquerender geweest zijn als Stoffel had gemeld dat de mens niet alleen ingedeeld moest worden in de klasse der zoogdieren, maar er zelfs door evolutie uit is voortgekomen. Darwins inzichten over de animale aard van de mensheid verschenen eerst in 1871.2 Intussen is de dierlijke natuur van de mens algemeen geaccepteerd, zeker ook nadat de laatste jaren duidelijk is geworden dat het DNA van mensen en andere zoogdieren erg veel overeenkomsten vertoont.

Als bewijs voor de afstamming van de mens van een lagere vorm hanteerde Darwin onder meer de wederzijdse overdracht van besmettelijke ziekten als rabiës en pokken. Dit zou volgens Darwin duiden op een grote overeenkomst van de weefsels van mens en dier, in zowel de fijne structuur als de samenstelling. Ook gebruikte hij als argumenten voor de grote overeenkomst tussen mens en dier het vóórkomen van dezelfde niet-besmettelijke ziekten en de vergelijkbare werkzaamheid van geneesmiddelen.

Dieren zijn veel gebruikt voor onderzoek om het inzicht in fysiologische en pathologische processen bij mensen te verdiepen. Naast gezonde dieren zijn hierbij ook diermodellen gebruikt, dat wil zeggen gezonde dieren met geïnduceerde afwijkingen. Ook kan de bestudering van spontane ziekten bij dieren het inzicht in de achtergrond van ziekten bij mensen verdiepen. Hierbij verdient de hond speciale aandacht. De gedomesticeerde hond en de mens delen een gezamenlijke leefomgeving en staan bloot aan veel van dezelfde noxen.3 Bovendien staat de hond voor wat betreft homologie, expressieprofiel en functie van bepaalde genen dichter bij de mens dan bijvoorbeeld de veel bestudeerde rat en muis.4 5

In deze les wil ik u met twee voorbeelden illustreren hoe een ziektebeeld bij een bepaalde diersoort, in dit geval de hond, kan bijdragen aan vergroting van het pathofysiologisch inzicht bij andere diersoorten, met inbegrip van de mens.

Patiënt (hond) A, een 6-jarige teef, een ruwharige Belgische herdershond, werd verwezen naar onze polikliniek Endocrinologie in verband met verminderd uithoudingsvermogen. De eigenaar was een huisarts. Hij meldde dat de hond afgelopen maanden zwaarder was geworden, waarbij vooral de buikomvang was toegenomen. Er was een zeer dichte vacht ontstaan. Bij inspanning, maar ook in rust, hijgde de hond veel, waarbij soms een snurkend geluid werd gehoord. Drie jaar eerder had patiënte een ongestoorde graviditeit doorgemaakt, uitmondend in de geboorte van 6 gezonde pups.

De eigenaar had zijn huisartspraktijk aan huis en meldde ons dat voor en na de graviditeit steeds oestruspreventie was toegepast. Dit vooral omdat loopsheid tot veel extra (honden)bezoek zou kunnen leiden, wat zich niet goed liet verenigen met de praktijk. In overleg met de verwijzende dierenarts was aan de hond twee keer en soms drie keer per jaar 100 mg medroxyprogesteron subcutaan toegediend.

Bij eerste onderzoek zagen wij een zware hond met een dichte, krullende vacht. Lichamelijk onderzoek en diagnostische beeldvorming brachten een sterk vergrote uterus aan het licht. In overleg met de eigenaar werd besloten om tot ovariohysterectomie over te gaan. Dit mede omdat dan ook de toediening van medroxyprogesteron niet langer nodig zou zijn. De uitslag van het histopathologisch onderzoek van de uterus luidde: ‘mucometra op basis van cysteuze endometriumhyperplasie’.

Enkele weken na de ovariohysterectomie werd de patiënte teruggezien. Meer nog dan bij het eerste bezoek viel de zware bouw op, zeker ook op het moment dat de eigenaar een foto liet zien van de hond op 3-jarige leeftijd. Toen had patiënte nog de bouw van een betrekkelijk ranke herdershond, terwijl zij nu bijna deed denken aan een dogachtige hond (figuur 1). De vacht was zeer dicht en sterk krullend. Na scheren werd duidelijk dat de zware indruk die de hond maakte niet alleen voortkwam uit de vachtveranderingen (figuur 2a). De poten waren verdikt als gevolg van zowel wekedelentoename als van de (röntgenologisch bevestigde) verbreding van de metacarpalia en de falangen, met geringe periostale reactie. Bij inspectie van de mondholte vielen de grote interdentale ruimten op met prognathie van maxilla en mandibula (zie figuur 2b).

Bloedonderzoek bracht geen hematologische afwijkingen aan het licht. Ook de biochemische variabelen van het routineonderzoek, met inbegrip van thyroxine, waren binnen de referentiegrenzen. Tijdens een orale glucosetolerantietest werden, ondanks een sterke insulinerespons, abnormaal hoge glucosewaarden in het plasma bereikt. Tijdens deze test waren de plasmaconcentraties van groeihormoon (gemeten in een homologe assay) steeds sterk verhoogd: 43-58 ?g/l (referentie:

In de maanden volgend op dit onderzoek kwamen er tekenen van spontaan herstel. Patiënte werd wat vitaler, en hijgde en snurkte minder. De toename van de weke delen in de hals nam wat af, en kop en romp werden wat minder massaal. Bij röntgenologisch onderzoek bleven de veranderingen aan het skelet onveranderd zichtbaar. In overeenstemming met dit herstel kon ook worden vastgesteld dat de plasmaconcentraties van groeihormoon geleidelijk daalden tot binnen de referentiegrenzen (figuur 3). Patiënte is nog jaren gezond gebleven zonder tekenen van recidief.

Patiënt (hond) B, een 8-jarige beagleteef, werd op onze polikliniek Endocrinologie enkele weken na de loopsheid aangeboden. Het was de eigenaar na de vorige loopsheid al opgevallen dat de hond toen gedurende enkele weken erg apathisch was, dik werd en weinig lust tot wandelen had. Dit beeld was tijdens deze metoestrus (dat is de luteale fase van de oestrische cyclus) nog veel duidelijker. Patiënte was erg zwaar geworden, met vooral een dikke buik. Zij liep vrijwel niet meer en hijgde veel met snurkende geluiden. De tong leek niet goed meer in de bek te passen.

Wij zagen een zeer dikke, hijgende beagle met een volle buik en een tong die ver uit de bek hing (figuur 4a). Bij lichamelijk onderzoek werden in de volle, gespannen buik geen afwijkingen gepalpeerd. De tong was diffuus vergroot. Zowel boven- als onderkaak vertoonde prognathie met sterk vergrote interdentale ruimten (zie figuur 4b).

Het routineonderzoek van bij de nuchtere hond afgenomen bloed bracht een hyperglykemie aan het licht (15,6 mmol/l; referentiegebied:

Gelet op zijn ervaringen met patiënte tijdens de laatste twee metoestrusperioden stemde de eigenaar graag in met het voorstel om tot ovariohysterectomie over te gaan. De operatie verliep zonder complicaties en aan uterus en ovaria werden bij histopathologisch onderzoek geen afwijkingen gevonden. Al binnen enkele weken trad een duidelijk herstel op: de hond werd levendiger en kreeg weer het de eigenaar zo vertrouwde ranke postuur met een goed opgetrokken buik (zie figuur 4c). De tong paste ook weer goed in de bek. Zoals te verwachten, trad geen regressie op van de benige veranderingen; de prognathie met grote interdentale ruimten bleef onveranderd aanwezig (zie figuur 4d). Parallel met de daling van de groeihormoonconcentraties in het bloed daalden ook de insulineconcentraties tot normale waarden (figuur 5). Patiënte kon weer met niet-verhoogde insulinewaarden een normoglykemie handhaven.

Bij beide ziektegeschiedenissen was het ziektebeloop veel gunstiger dan de humane clinicus misschien zou verwachten. Immers, zonder maatregelen om de hypofysaire hypersecretie van groeihormoon te verminderen zal bij menselijke patiënten met acromegalie in het algemeen de situatie geleidelijk verslechteren en is de levensverwachting beperkt door het optreden van complicaties zoals diabetes mellitus, hartfalen, obstructie van de bovenste luchtwegen en maligniteiten (coloncarcinoom). Bovendien kan het beloop een ongunstige wending nemen door neurologische complicaties op basis van uitgroei van de oorzakelijke hypofysetumor.7 8 Bij de beschreven honden echter leidden ovariohysterectomie en het staken van de toedieningen van medroxyprogesteron (patiënt A) tot regressie van de wekedelenzwelling en tot normalisatie van de sterk verhoogde plasmaspiegels van groeihormoon.

Niet-hypofysair groeihormoon

De eerste onderzoeker die bij de hond op een andere pathogenese stuitte, was de Nederlandse internist J.J.Groen. Hij heeft in 1964 samen met de dierenarts H.S.Frenkel en de medisch patholoog L.Offerhaus de ziektegeschiedenis van een van zijn eigen honden beschreven.9 Met groot gevoel voor het klinische detail beschreven Groen et al. het ziektebeloop van een 11-jarige Mechelse herder, bij wie na de loopsheid diabetes mellitus was ontstaan. De auteurs vermeldden hierbij twee opvallende waarnemingen: in de eerste plaats was de diabetes mellitus, ondanks zeer hoge doses insuline, vrijwel niet controleerbaar. In de tweede plaats had de hond geleidelijk een grovere bouw gekregen. Uiteindelijk werd de situatie onhoudbaar en moest tot euthanasie worden besloten. Bij postmortaal onderzoek werd echter geen hypofysetumor gevonden.9 Hoe overtuigend de beschrijving van het ziektebeeld ook was, door het ontbreken van dit sluitstuk bleef er twijfel over de vraag of hier werkelijk sprake was van acromegalie.

Dat veranderde toen in 1980 duidelijk werd dat de toediening van progestagenen bij de hond kan leiden tot verhoogde concentraties van groeihormoon in het plasma en tot acromegalie.10 11 Ook werd aangetoond dat niet alleen exogene progestagenen, maar ook het endogene progesteron verhoging van de groeihormoonconcentratie in het plasma kon veroorzaken.12 In tegenstelling tot bij veel andere zoogdieren komt bij de hond geen corpus luteum non-gravidarum voor. Ook bij de niet-drachtige teef is na iedere loopsheid het verloop van de progesteronconcentraties in het plasma vrijwel identiek aan dat bij drachtige honden. Dit betekent dat de hond in aansluiting aan elke loopsheid wordt blootgesteld aan vrij veel progesteron. Dit kan dan ook verklaren dat bij patiënt B en bij de hond beschreven door Groen et al. de verschijnselen van acromegalie optraden tijdens de metoestrus, de luteale fase van de cyclus.

De bron van niet-hypofysair groeihormoon

Bij de speurtocht naar het mechanisme achter de progestageengeïnduceerde groeihormoonsecretie bleek al snel dat het om een sterk autonome afgifte ging. Toedieningen van de fysiologische stimulator groeihormoonvrijmakend hormoon (GHRH) en van de remstof somatostatine hadden geen invloed op de (hoge) plasmaconcentraties van groeihormoon.13 Deze autonomie kon niet worden toegeschreven aan een neoplastische transformatie, aangezien geen hypofysetumoren zijn gevonden bij honden met progestageengeïnduceerde acromegalie. Ook het reversibele karakter van de (wekedelen)veranderingen pleitte sterk tegen groeihormoonproductie door een tumor, in de hypofyse of elders. Door toetsing van de hypothese dat het progestageengeïnduceerde groeihormoon afgegeven wordt door (niet-tumoreus) extrahypofysair weefsel, werd vastgesteld dat de melkklier de bron is.14 Bij met ovariohysterectomie en tevens met progestagenen behandelde teven werd in bloed uit de V. mammaria een veel hogere concentratie groeihormoon gevonden dan in bloed uit de A. mammaria. Bovendien leidde mammectomie tot (abrupte) daling van de hoge concentraties groeihormoon in het plasma. Bij immunohistochemisch onderzoek werd het groeihormoon vooral aangetroffen in hyperplastisch melkklierepitheel. Het gen dat in de melkklier codeert voor groeihormoon is identiek aan het hypofysaire groeihormoongen.15 Waarschijnlijk induceren progestagenen de mammaire groeihormoonproductie via een directe interactie van de geactiveerde progesteronreceptor met de promotor van het groeihormoongen.16

Intussen is duidelijk geworden dat de productie van groeihormoon in de melkklier ook gepaard gaat met de lokale productie van groeifactoren, zoals insulineachtige groeifactoren (IGF's) en hun bindingseiwitten. Aldus wordt in de metoestrus, onder invloed van progesteron, in de melkklier van de hond een proliferatieve omgeving gecreëerd die de weefselontwikkeling bevordert en daarmee essentieel is voor de totstandkoming van lactatie.17

Het groeihormoon en de groeifactoren bereiken ook onder fysiologische omstandigheden de systemische circulatie.18 Zoals geïllustreerd met patiënt B, ontstaan bij een enkele (oudere) hond zodanig hoge groeihormoonwaarden dat verschijnselen van acromegalie en insulineresistentie optreden.

De productie van groeihormoon door de melkklier is niet uniek voor de hond. Deze is intussen ook aangetoond bij de kat en dan vooral bij katten met progestageengeïnduceerde adenomateuze melkklierhyperplasie.15 Er zijn bij de kat vooralsnog geen duidelijke aanwijzingen dat het mammaire groeihormoon ook de systemische circulatie bereikt.

De melkklier bij de mens

Ook in de melkklier van de vrouw komt groeihormoon tot expressie. Het gen dat codeert voor het humane mammaire groeihormoon is identiek aan het hypofysaire groeihormoongen.19 Er is geen recent onderzoek naar systemische consequenties van de expressie van het mammaire groeihormoon bij de mens. Wel is waargenomen dat 40 van de patiënten met borstkanker verhoogde serumconcentraties van groeihormoon heeft.20

Hiermee komen wij dan meteen bij de vraag of de lokale expressie van groeihormoon in de melkklier een rol speelt bij het ontstaan van mammacarcinoom en in hoeverre progestagenen hier een rol bij spelen. Er is het een en ander bekend over de rol van de toediening van progestagenen en de mediërende lokale expressie van groeihormoon en groeifactoren bij het ontstaan van borstkanker. In deze les volsta ik met de vermelding dat groeihormoon niet alleen in gezond mammaweefsel, maar ook in dierlijk en menselijk neoplastisch mammaweefsel tot expressie wordt gebracht.15 19 21 Bovendien heeft recent in-vitro-onderzoek laten zien dat progesteron de secretie van groeihormoon, IGF-1 en prolactine bevordert in zowel maligne als in niet-veranderd mammaweefsel van vrouwen.22

Dit zijn sterke aanwijzingen dat de progesterongeïnduceerde lokale expressie van het groeihormoongen niet alleen een rol speelt bij de ontwikkeling van gezond melkklierweefsel, maar ook de proliferatie van mammatumoren kan bevorderen. De rol van progestagenen bij de expressie van mammair groeihormoon behoeft bij de mens nader onderzoek. Dit mede tegen de achtergrond van het feit dat al in de jaren tachtig van de vorige eeuw is vastgesteld dat de toediening van medroxyprogesteron bij vrouwen het risico voor het ontstaan van borstkanker verhoogt.23 Indien de hierboven voor hond en kat beschreven mechanismen ook voor de mens gelden, opent dit nieuwe perspectieven voor de behandeling van mammacarcinoom met een progesteronantagonist,24 of specifieker met een groeihormoonantagonist.25

Dames en Heren, vanouds is de melkklier bekend als een klier die iets – in dit geval melk – afgeeft aan de buitenwereld en daartoe signalen ontvangt. De laatste jaren is duidelijk geworden dat de melkklier ook een endocriene klier is, dat wil zeggen een klier die signaalstoffen maakt, die de systemische circulatie kunnen bereiken. Zowel endogeen progesteron als exogene progestagenen kunnen bij de hond leiden tot zeer hoge productie van groeihormoon door de melkklier. Dit heeft zowel systemische als lokale gevolgen. Het mammaire groeihormoon dat de systemische circulatie bereikt, kan leiden tot verschijnselen van acromegalie en tot insulineresistentie. Er zijn sterke aanwijzingen dat het lokaal geproduceerde groeihormoon, samen met (eveneens door progesteron geïnduceerde) groeifactoren en hun bindingseiwitten, de proliferatie van gezond melkklierweefsel en van melkkliertumoren bevordert.

Deze expressie van het groeihormoongen in de zoogdierklier bij uitstek is intussen ook bij andere zoogdieren, zoals de mens, aangetoond. Er zijn aanwijzingen voor een samenhang tussen de plaatselijke productie van groeihormoon en het vóórkomen van mammatumoren. Dit zou nieuwe wegen kunnen openen voor therapeutische interventie bij borstkanker.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Multatuli. Woutertje Pieterse. In: Stapert-Eggen M,redacteur. Utrecht: Veen; 1985. p. 41.

  2. Darwin C. The descent of man, and selection in relation tosex. Londen: Murray; 1871. Nederlandse vertaling door L.Hellemans: Deafstamming van de mens en selectie in relatie tot sekse. Amsterdam:Nieuwezijds; 2002.

  3. Coffey DS. Similarities of prostate and breast cancer:evolution, diet, and estrogens. Urology 2001;57(4 Suppl 1):31-8.

  4. Tan CP, Sano H, Iwaasa H, Pan J, Sailer AW, Hreniuk DL, etal. Melanin-concentrating hormone receptor subtypes 1 and 2: species-specificgene expression. Genomics 2002;79:785-92.

  5. Dackowski WR, Luderer HF, Manavalan P, Bukanow NO, RussoRJ, Roberts BL, et al. Canine PKD1 is a single-copy gene: genomicorganization and comparative analysis. Genomics 2002;80:105-12.

  6. Rijnberk A. Hypothalamus-pituitary system. In: Rijnberk A,editor. Clinial endocrinology of dogs and cats. Dordrecht: Kluwer AcademicPublishers; 1996. p. 11-34.

  7. Tremble JM, McGregor AM. Epidemiology, complications andmortality. In: Wass JAH, editor. Treating acromegaly, 100 years on. Bristol:Journal of Endocrinology; 1994. p. 5-12.

  8. Bates AS, Hoff W van ’t, Jones JM, Clayton RN. Theeffect of treatment on life expectancy in acromegaly. In: Wass JAH, editor.Treating acromegaly, 100 years on. Bristol: Journal of Endocrinology; 1994.p. 175-81.

  9. Groen JJ, Frenkel HS, Offerhaus L. Observations on a caseof spontaneous diabetes mellitus in a dog. Diabetes 1964;13:492-9.

  10. Concannon P, Altszuler N, Hampshire J, Butler WR, HanselW. Growth hormone, prolactin, and cortisol in dogs developing mammary nodulesand an acromegaly-like appearance during treatment with medoxyprogesteroneacetate. Endocrinology 1980;106:1173-7.

  11. Rijnberk A, Eigenmann JE, Belshaw BE, Hampshire J,Altszuler N. Acromegaly associated with transient overproduction of growthhormone in a dog. J Am Vet Med Assoc 1980;177:534-7.

  12. Eigenmann JE, Eigenmann RY, Rijnberk A, Gaag I van der,Zapf J, Froesch ER. Progesterone-controlled growth hormone overproduction andnaturally occurring canine diabetes and acromegaly. Acta Endocrinol (Copenh)1983;104:167-76.

  13. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, Rijnberk A. Progestinsand growth hormone excess in the dog. Acta Endocrinol (Copenh) 1991;125 Suppl1:42-7.

  14. Selman PJ, Mol JA, Rutteman GR, Garderen E van, RijnberkA. Progestin-induced growth hormone excess in the dog originates in themammary gland. Endocrinology 1994;134:287-92.

  15. Mol JA, Garderen E van, Selman PJ, Wolfswinkel J,Rijnberk A, Rutteman GR. Growth hormone mRNA in mammary gland tumors of dogsand cats. J Clin Invest 1995;95:2028-34.

  16. Lantinga-van Leeuwen IS, Timmermans-Sprang EAP, Mol JA.Cloning and characterization of 5'-flanking region of the canine growthhormone gene. Mol Cell Endocrinol ter perse.

  17. Mol JA, Selman PJ, Sprang EPM, Neck JW van,Oosterlaken-Dijksterhuis MA. The role of progestins, insulin-like growthfactor (IGF) and IGF-binding proteins in the normal and neoplastic mammarygland of the bitch: a review. J Reprod Fertil Suppl 1997;51:339-44.

  18. Kooistra HS, Hertog E den, Okkens AC, Mol JA, Rijnberk A.Pulsatile secretion pattern of growth hormone during the luteal phase andmid-anoestrus in beagle bitches. J Reprod Fertil 2000;119:217-22.

  19. Mol JA, Henzen-Logmans SC, Hageman Ph, Misdorp W,Blankenstein MA, Rijnberk A. Expression of the gene encoding growth hormonein the human mammary gland. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3094-6.

  20. Emerman JT, Leahy M, Gout PW, Bruchovsky N. Elevatedgrowth hormone levels in sera from breast cancer patients. Horm Metab Res1985;17:421-4.

  21. Garderen E van, Wit M de, Voorhout WF, Rutteman GR, MolJA, Nederbragt H, et al. Expression of growth hormone in canine mammarytissue and mammary tumors. Evidence for a potential autocrine/paracrinestimulatory loop. Am J Pathol 1997;150:1037-47.

  22. Gregoraszczuk EL, Milewicz T, Kolodziejczyk J, KrzysiekJ, Basta A, Sztefko K, et al. Progesterone-induced secretion of growthhormone, insulin-like growth factor I and prolactin by human breast cancerexplants. Gynecol Endocrinol 2001;15:251-8.

  23. Lee NC, Rosero-Bixby L, Oberle MW, Grimaldo C, WhatleyAS, Rovira EZ. A case-control study of breast cancer and hormonalcontraception in Costa Rica. J Natl Cancer Inst 1987;79:1247-54.

  24. Watson ADJ, Rutteman GR, Rijnberk A, Mol JA. Effect ofsomatostatin analogue SMS 201-995 and antiprogestin agent RU 486 in canineacromegaly. Front Horm Res 1987;17:193-8.

  25. Pollak M, Blouin MJ, Zhang JC, Kopchick JJ. Reducedmammary gland carcinogenesis in transgenic mice expressing a growth hormoneantagonist. Br J Cancer 2001;85:428-30.

Auteursinformatie

Universiteit Utrecht, faculteit der Diergeneeskunde, hoofdafd. Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Postbus 80.154, 3508 TD Utrecht.

Contact Prof.dr.A.Rijnberk, dierenarts-internist (a.rijnberk@vet.uu.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties