De 'Halcion-affaire' in 1979, een loos alarm?
Open

Farmacotherapie
04-11-1989
R.H.B. Meyboom

In de zomer van 1979 is in Nederland een opmerkelijk groot aantal patiënten gemeld met psychische stoornissen van ongewone aard, die waren toegeschreven aan het gebruik van triazolam. Bij de huidige stand van de wetenschap kunnen deze reacties ongedwongen worden verklaard als een samengaan van benzodiazepine-effecten en -onttrekkingsverschijnselen. Dat juist triazolam aanleiding heeft gegeven tot problemen, hangt waarschijnlijk samen met de uitzonderlijk korte werkingsduur ervan en met de hoge doses die werden gebruikt. Van equipotente hoeveelheden van andere benzodiazepinederivaten met een vergelijkbare farmacokinetiek kunnen echter overeenkomstige bijwerkingen worden verwacht.

De meest voor de hand liggende verklaring van het feit dat het probleem destijds beperkt was tot Nederland, is dat triazolam het allereerst in Nederland (en België) op ruime schaal is geïntroduceerd en tot juli 1979 in de meeste andere landen maar in geringe mate was gebruikt. Recente berichten uit andere landen, met name uit Frankrijk, de Bondsrepubliek Duitsland en de Verenigde Staten, wijzen echter op het bestaan van verwante problemen met triazolam als destijds in ons land.

De informatie die sinds 1979 ter beschikking is gekomen, rechtvaardigt de conclusie dat het signaal destijds geen loos alarm was, maar een waardevolle vroegtijdige waarschuwing dat triazolam bij algemeen gebruik minder veilig is dan tot dan toe werd aangenomen en dat bijwerkingen kunnen vóórkomen waarover toen nog onvoldoende bekend was.

Zie ook het artikel op bl. 2155.

INLEIDING

Een van de principes van het meldingssysteem van het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen is dat wanneer verschillende artsen – zonder dit van elkaar te weten – van een nieuw geneesmiddel dezelfde onbekende en onverwachte vermoede bijwerking melden, dit een belangrijk signaal kan zijn. Zo was ook de situatie met triazolam (Halcion) in juni 1979, toen ruim twintig verschillende artsen in verband met deze stof bepaalde, voor een slaapmiddel nogal ongewone, stoornissen hadden gemeld.

Nadat in dit tijdschrift een artikel over bijwerkingen van triazolam was verschenen1 en ook in de media hieraan aandacht was besteed, volgde er een alarmerende toename van het aantal meldingen over deze stof, hetgeen voor het Bureau Bijwerkingen reden was om in juli 1979 de artsen in een rondschrijven over de stand van zaken te informeren en om rapportage van eventuele overeenkomstige ervaringen te verzoeken.2 Dit leidde in korte tijd tot een uitzonderlijk groot aantal reacties van vaak ernstige aard, naar aanleiding waarvan het College ter beoordeling van geneesmiddelen de registratie van triazolam schorste. In 1979 zijn over triazolam ruim 1000 meldingen ontvangen van ongeveer 700 verschillende artsen; dit aantal overtrof dat van alle andere geneesmiddelen in dat jaar te zamen. De meldingen hadden betrekking op psychische stoornissen, waarbij behalve de ernst ook de grote diversiteit van de verschijnselen was opgevallen. Bij nadere beschouwing bleek dat bij de gemelde patiënten vooral de volgende stoornissen op de voorgrond traden, waardoor er een bepaald patroon leek te bestaan:3

– angsten;

– agitatie;

– ‘dysesthesie’: perceptiestoornissen zoals een abnormaal sterke gewaarwording van geluiden en licht van normale intensiteit (leidende tot respectievelijk hyperacusis en fotofobie), abnormale reuk en smaak, paresthesieën en pijnen;

– depressiviteit;

– wanen, paranoïdie;

– depersonalisatie en derealisatie;

– amnesie.

Bovendien werden gedragsstoornissen, afhankelijkheid en verschijnselen van het autonome zenuwstelsel (bijvoorbeeld tremoren) gerapporteerd. Vooral de waarneming dat de stoornissen in veel gevallen gepaard gingen met het – op zichzelf ongewone – symptoom hyperacusis (en fotofobie of andere ‘dysesthesie’verschijnselen), was een aanwijzing dat het bij deze patiënten om dezelfde ziekte ging, terwijl vaak de duidelijke tijdsrelatie met het gebruik van triazolam en de afwezigheid van een overtuigende andere verklaring een verband met deze stof deden vermoeden. Bij een aantal patiënten (bij wie het verband met het triazolam pas in een laat stadium was onderkend), is de ziektetoestand van vrij lange duur geweest, soms met belangrijke gevolgen voor de sociale omstandigheden van de patiënt. De gegevens van 56 patiënten zijn naderhand meer in detail beschreven.4

In het najaar van 1979, toen het College ter beoordeling van geneesmiddelen en de producent trachtten overeenstemming te bereiken over de nieuwe voorwaarden voor de registratie van triazolam, bestond er in meer of mindere mate onzekerheid over de volgende vragen:

1. Bestaat het gemelde ‘syndroom’ werkelijk (met andere woorden, kan het signaal langs andere weg worden bevestigd) en zo ja, kan het inderdaad door triazolam worden veroorzaakt?

2. Hoe vaak komt dit syndroom voor? 3. Welke omstandigheden en processen zijn hierbij van invloed?

4. Verschilt triazolam in dit opzicht van andere benzodiazepinederivaten?

5. Waarom doet het probleem zich alleen in Nederland voor?

Zoals bekend, zijn de genoemde partijen het toen niet eens geworden over een nieuwe toelating van triazolam. In de afgelopen 10 jaar is triazolam in de meeste andere landen wèl in gebruik gekomen. In 1987 heeft de producent het voornemen bekend gemaakt ook in ons land dit slaapmiddel opnieuw te introduceren.5 Tegen deze achtergrond is het interessant om na te gaan wat inmiddels over deze stof bekend is geworden en hoe thans het antwoord op deze vragen luidt, en om nu, tien jaar later, te beoordelen of het signaal dat destijds door het landelijke meldingssysteem werd opgevangen is bevestigd of weerlegd.

BESTAAT HET GEMELDE ‘SYNDROOM’, KAN HET INDERDAAD DOOR TRIAZOLAM WORDEN VEROORZAAKT?

Benzodiazepinederivaten zijn reeds enkele decennia in gebruik en hebben als slaapmiddelen, sedativa, anxiolytica of anticonvulsiva in belangrijke mate de barbituraten vervangen. Hoewel er van begin af aan enige discussie heeft bestaan over de vraag in hoeverre deze stoffen tot verslaving aanleiding kunnen geven, heeft het tot het begin van de tachtiger jaren geduurd voordat werd aangetoond dat er een welomschreven benzodiazepineonttrekkingssyndroom bestaat.6-14 Het late tijdstip van deze belangwekkende ontdekking kan wellicht ten dele worden verklaard doordat symptomen die het gevolg zijn van het onttrekken, zoals angst of slapeloosheid, kunnen worden verward met de stoornis waarvoor het middel oorspronkelijk was voorgeschreven.12 Bovendien kan het verband met het staken van deze middelen over het hoofd zijn gezien vanwege het lange tijdinterval waarna de onttrekkingsverschijnselen tot uiting komen, dit als gevolg van de lange halfwaardetijd van veel benzodiazepine-derivaten.

Het belang van dit alles voor onze vraagstelling is dat het benzodiazepine-onttrekkingssyndroom sterke gelijkenis vertoont met de stoornissen die in verband met triazolam werden gerapporteerd. Ook hierbij domineren namelijk hyperacusis, fotofobie (en andere verschijnselen van dysesthesie), angst, agitatie, depressie, depersonalisatie, derealisatie en paranoïdie, terwijl men eveneens veel van de andere in verband met triazolam gesignaleerde symptomen aantreft. Zeer illustratief is in dit verband de opsomming van onttrekkingssymptomen die Ashton heeft gegeven.14 Ook het verschijnsel van toegenomen slapeloosheid na stoppen van een benzodiazepine-hypnoticum (‘rebound insomnia’), dat voornamelijk in verband met kortwerkende stoffen, waaronder triazolam, is vastgesteld,15-17 kan worden geduid als een onttrekkingsfenomeen.

Over de vraag hoe vaak verslaving en onttrekkingsverschijnselen bij gebruik van benzodiazepines vóórkomen, lopen de meningen weliswaar uiteen, maar er zijn aanwijzingen dat de problemen die hiermee samenhangen van een grotere orde zijn dan vroeger werd aangenomen.18-23 Behalve factoren zoals de hoogte van de dosering, de duur van het gebruik, de snelheid van het ontwennen en de halfwaardetijd van de stof, zal de frequentie die men vindt mede afhangen van de nauwkeurigheid van het onderzoek. Volgens recente opvattingen ontstaan onttrekkingsverschijnselen bij ongeveer 30-45 van de gebruikers.24

Sinds 1979 is in verschillende streken van de wereld een aantal publikaties verschenen, waarin overeenkomstige ervaringen met triazolam zijn gesignaleerd als in ons land waren gemeld; onder meer werden angst, agitatie, hallucinaties, depressie, verwardheid, gedragsstoornissen, agressiviteit, psychose, amnesie en verslaving beschreven.25-46 Ook het tweede gedeelte van de eerste vraag (of triazolam dit bepaalde syndroom inderdaad kan veroorzaken) kan dus positief worden beantwoord. Gedragsstoornissen (vaak gepaard gaande met amnesie) zijn overigens niet alleen bij gebruik van triazolam beschreven, maar ook onder invloed van bijvoorbeeld midazolam,4748 lorazepam,4950 clobazam49 en alprazolam.51-53 Een en ander komt overigens niet helemaal als een verrassing, aangezien Kales et al. reeds in 1976 in verband met triazolam inadequaat nachtelijk gedrag, amnesie en rebound insomnia beschreven,54 terwijl in de Canadese bijsluiter al in die tijd werd geattendeerd op een aantal mogelijke bijwerkingen zoals amnesie, depressie, hallucinaties, verwardheid, uitingen van excitatie (onrust, nervositeit, irritabiliteit) en een aantal symptomen die we nu als dysesthesie-verschijnselen kunnen herkennen (visusklachten, abnormale smaak); aan amnesie was bovendien een speciale waarschuwing gewijd.55

HOE VAAK KOMT DIT SYNDROOM VOOR?

Hoe vaak de beschreven reacties bij gebruik van triazolam voorkomen, is nog steeds onvoldoende opgehelderd. Verscheidene publikaties over triazolam vermelden maar weinig bijwerkingen.5657 De frequentie waarmee men bijwerkingen vindt, wordt echter mede bepaald door de nauwkeurigheid waarmee is gezocht. Onzekerheid kan bijvoorbeeld ontstaan wanneer niet in voldoende mate is nagegaan of bij personen die triazolam staakten misschien bijwerkingen waren opgetreden. Ook kan het voorkomen dat het verband tussen de ziekteverschijnselen en het gebruik van het slaapmiddel over het hoofd wordt gezien, met name wanneer de betreffende bijwerkingen niet als zodanig bekend zijn. Onderzoek dat is gebaseerd op ingevulde vragenlijsten of korte interviews bij patiënten die het middel maar enkele dagen hebben gebruikt, zal over de veiligheid maar een oppervlakkige indruk kunnen geven, ook wanneer het totaal aantal gebruiksdagen groot zou zijn. Veel waarde zou moeten worden gehecht aan enkele recente goede onderzoekingen, waarbij reeds bij kleine aantallen patiënten vele psychische bijwerkingen werden gevonden, waaronder ook ernstige. In een onderzoek met 0,5 mg triazolam bij 40 patiënten, zagen Adam en Oswald, naast een algemene toename van angst, 2 patiënten met een acute paranoïde psychose; 7 patiënten hadden paniekaanvallen, terwijl bovendien frequent andere verschijnselen zoals derealisatie, depersonalisatie en paranoïdie voorkwamen.33 Soldatos et al. namen bijwerkingen waar – angst, amnesie, paranoïde gedachten en hallucinaties – bij alle 5 onderzochte psychiatrische patiënten.31 Er bestaat echter behoefte aan goed uitgevoerd prospectief onderzoek bij grotere aantallen patiënten.

WELKE OMSTANDIGHEDEN EN PROCESSEN ZIJN BIJ HET ONTSTAAN VAN DEZE REACTIES VAN INVLOED?

Vanwege de grote overeenkomst met het inmiddels bekend geworden benzodiazepine-onttrekkingssyndroom, ligt het voor de hand te veronderstellen dat de triazolamreacties (met uitzondering van amnesie en sedatie) eveneens in verband kunnen worden gebracht met een onttrekkingsfenomeen. Hiermee kan het raadsel van deze wonderlijke bijverschijnselen, die niet goed konden worden verklaard als farmacologische effecten, alsnog worden opgehelderd.

Een belangrijk aspect in dit verband kan zijn dat triazolam een sterk maar zeer kortdurend effect heeft (halfwaardetijd ca. 3 uur) en de stof niet continu (zoals een sedativum), maar als slaapmiddel, dus onderbroken, gedurende maar een kort gedeelte van het etmaal wordt gebruikt.58 Het is gebleken dat hierbij reeds binnen het doseringsinterval van 24 uur onttrekkingsverschijnselen kunnen ontstaan, die zich uiten als vervroegd ontwaken en toegenomen angst overdag.59-62 In dit verband is een recente observatie van een onttrekkingsdelirium in aansluiting aan een éénmalige overdosering triazolam interessant.63 Ook zijn convulsies in aansluiting aan het staken van triazolam beschreven.64

Van langwerkende benzodiazepinederivaten is gebleken dat door de langzaam dalende bloedspiegels onttrekkingsverschijnselen juist met vertraging en ook afgezwakt optreden. De betekenis van de verschillende halfwaardetijden van benzodiazepinehypnotica is nader uitgewerkt door Oswald.58 Interessant is ook de recente suggestie dat de duur van de verschillende werkingen van triazolam kan verschillen en dat effecten en onttrekkingsverschijnselen daardoor tegelijkertijd zouden kunnen voorkomen.33 Zoals reeds vermeld is het bevestigd dat triazolam amnesie kan veroorzaken, niet alleen van eventuele gebeurtenissen gedurende de nacht, maar soms ook gedurende de volgende ochtend.2536-41 Dit kan ook gemakkelijk als een benzodiazepine-effect worden verklaard. Het staat immers vast dat de meeste benzodiazepines in verschillende gradaties anterograde amnesie kunnen veroorzaken. Hierbij schijnt de affiniteit van de stof voor de benzodiazepine-receptoren van invloed te zijn.40 Bij sommige stoffen, zoals flunitrazepam,65 is dit effect – ook bij gebruik per os – zo uitgesproken aanwezig dat zij hierom therapeutische toepassing hebben gevonden (bijvoorbeeld als premedicatie). Andere factoren die een rol kunnen hebben gespeeld zijn dat in korte tijd een zeer groot aantal mensen in ons land triazolam was gaan gebruiken en vaak in een, achteraf gezien, te hoge dosering (zie ook de volgende paragraaf).

VERSCHILT TRIAZOLAM VAN ANDERE BENZODIAZEPINEDERIVATEN?

In het licht van het voorafgaande is er geen aanleiding om aan te nemen dat triazolam unieke effecten heeft, die niet bij andere benzodiazepines kunnen voorkomen. Integendeel, met equipotente doseringen van stoffen met een even korte halfwaardetijd zal men moeten rekenen op dezelfde complicaties. Recente berichten over overeenkomstige problemen met bijvoorbeeld midazolam,4546 eveneens met een halfwaardetijd van ongeveer 3 uur, geven steun aan deze opvatting. Dat triazolam in de praktijk niettemin een bron van problemen is, is aannemelijk gemaakt in een recent onderzoek van meldingen in de Verenigde Staten, waarbij de bijwerkingen van dit middel duidelijk ongunstig bleken af te steken in vergelijking met die van de slaapmiddelen temazepam (dat een halfwaardetijd heeft van 10-17 uur) en flurazepam (t½ 50-100 uur).34

Een belangrijk onderscheid met benzodiazepines met een lange halfwaardetijd is dat met een stof zoals triazolam zeer snel een sterk effect van zeer korte duur kan worden verkregen, dat gepaard gaat met amnesie. Er zijn aanwijzingen dat dergelijke stoffen vanwege deze eigenschappen voor criminele doeleinden worden toegepast, waarbij het slachtoffer wordt misbruikt of beroofd, zonder dat het zich het voorval kan herinneren. Het is niet mogelijk gebleken om met behulp van grafologisch onderzoek aanwijzingen te vinden dat een handtekening was gezet door iemand die onder invloed van triazolam verkeerde.66 Triazolam mag dan een benzodiazepinederivaat zijn, de farmacokinetiek ervan verschilt zozeer van die van de gebruikelijke stoffen dat de toepassing ervan in de praktijk blijkbaar tot afwijkende gevolgen aanleiding kan geven.

Triazolam was destijds in ons land verkrijgbaar als tabletten van 0,25, 0,5 en 1 mg; de meeste patiënten gebruikten tabletten van 0,5 of 1 mg. Sindsdien heeft het gebruik van triazolam zich ontwikkeld ten gunste van lagere doseringen en wordt 0,25 mg niet meer als een kleine dosis beschouwd. Na de tabletten van 1 mg, zijn in de loop van 1989 ook die van 0,5 mg triazolam wereldwijd uit gebruik genomen; tabletten met een sterkte van 0,125 mg zijn onlangs geïntroduceerd. Tegen de achtergrond van het feit dat reeds bij gebruik van 0,25 of zelfs 0,125 mg triazolam ernstige bijwerkingen kunnen voorkomen,35 is de veronderstelling gerechtvaardigd dat het grote aantal meldingen in ons land in verband kan worden gebracht met de gebruikte hoge doseringen.

WAAROM DOET ZICH HET TRIAZOLAMPROBLEEM ALLEEN IN NEDERLAND VOOR?

Informatie over de (in dit geval uitermate belangrijke) vraag in welke landen en in welke mate een geneesmiddel in gebruik is, is vaak moeilijk te verkrijgen. Voor zover het Bureau Bijwerkingen heeft kunnen nagaan, is triazolam het allereerst in Nederland en België geïntroduceerd, en zijn de meeste tabletten die tot zomer 1979 zijn verkocht in deze landen terechtgekomen. Ten tijde van de problemen in ons land was triazolam weliswaar in veel landen geregistreerd, maar in de meeste gevallen nog maar weinig gebruikt en was de ervaring ermee nog gering. Sindsdien is een triazolamprobleem echter in verschillende landen gesignaleerd, o.a. in Frankrijk,67 de Duitse Bondsrepubliek,68 Nieuw-Zeeland69 en de Verenigde Staten,34 terwijl ook in Canada en het Verenigd Koninkrijk, zoals wij van de nationale bijwerkingencentra aldaar vernamen, de meldingen over triazolam van een andere aard zijn dan die over de langwerkende benzodiazepines, in die zin dat amnesie en hallucinaties vaker voorkomen.

Niettegenstaande het voorgaande en de publiciteit die de media ook in de Verenigde Staten aan dit onderwerp hebben gegeven, hebben de bijwerkingen van triazolam in het buitenlandin mindere mate de aandacht getrokken dan in ons land en ook tot minder ingrijpende maatregelen geleid. In sommige landen, bijvoorbeeld Denemarken,69 ontbreken zelfs aanwijzingen voor het bestaan van een probleem. Men moet hierbij echter wel bedenken dat er in vrijwel alle landen een grote onderrapportage van bijwerkingen is.70 Bovendien is het mogelijk dat dergelijke subjectieve en moeilijk te diagnostiseren psychische stoornissen extra slecht worden gemeld, terwijl ook de geringe bekendheid van de medische professie met het ‘benzodiazepinesyndroom’ een rol kan spelen. Ook is in dit verband wellicht niet zonder betekenis geweest dat men juist in een aantal landen met een verhoudingsgewijs goede bijwerkingsrapportage een ander beleid ten aanzien van triazolam heeft gevoerd, waarbij het middel op voorzichtiger wijze en op kleinere schaal wordt gebruikt dan bij ons het geval was. Zo zijn in het Verenigd Koninkrijk van begin af aan alleen tabletten van 0,25 mg toegelaten, terwijl triazolam in Zweden pas onlangs werd geïntroduceerd. In Australië is triazolam enkele jaren geleden weliswaar geregistreerd, maar de daar geldende subsidieregeling voor geneesmiddelen heeft waarschijnlijk een beperkende invloed op het gebruik ervan gehad. Op de waarschuwingen in de Canadese bijsluiter is al eerder gewezen.

Literatuur

  1. Kroef C van der. Halcion, een onschuldig slaapmiddel?Ned Tijdschr Geneeskd 1979; 123:1160-1.

  2. Hoofdinspectie van de Volksgezondheid voor deGeneesmiddelen, Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen. Psychische stoornissentijdens het gebruik van triazolam (Halcion). Brief aan alle artsen enapothekers, 16 juli 1979.

  3. Meyboom RHB. The Netherlands. In: Inman WHW, Gill EP, eds.Monitoring for drug safety. Lancaster: MTP Press, 1986, 107-18.

  4. Kroef C van der. Het Halcion-syndroom – eeniatrogene epidemie in Nederland. Tijdschrift voor alcohol, drugs en anderepsychotrope stoffen 1982; 8: 156-62.

  5. Joosten A. Omstreden Halcion komt terug op het Nederlandsenachtkastje. Elseviers Weekblad 1987, 17 oktober, 15-6.

  6. Bellec M le, Bismuth C, Lagier G, Dally S. Syndrome desevrage sévère après arrêt desbenzodiazépines; six cas cliniques. Therapie 1980; 35:113-8.

  7. Kahn A, Joyce P, Jones AV. Benzodiazepine withdrawalsyndromes. N Z Med J 1980; 92: 94-6.

  8. Mellor CS, Jain VK. Diazepam withdrawal syndrome: itsprolonged and changing nature. Can Med Assoc J 1982; 127: 1093-6.

  9. Petursson H, Lader MH. Withdrawal from long-termbenzodiazepine treatment. Br Med J 1981; 283: 643-5.

  10. Tyrer P, Rutherford D, Huggett T. Benzodiazepinewithdrawal symptoms and propranolol. Lancet 1981; i: 520-22.

  11. Tyrer P, Owen R. Gradual withdrawal of diazepam afterlong-term therapy. Lancet 1983; i: 1402-6.

  12. Lader M, Petursson H. Long-term effects ofbenzodiazepines. Neuropharmacology 1983; 22: 527-33.

  13. Fontaine R, Chouinard G, Annable L. Rebound anxiety inanxious patients after abrupt withdrawal of benzodiazepine treatment. Am JPsychiatry 1984; 141: 848-52.

  14. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: un unfinished story.Br Med J 1984; 288: 1135-40.

  15. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Kales JD. Reboundinsomnia and rebound anxiety: a review. Pharmacology 1983; 26:121-37.

  16. Kales A, Bixler EO, Vela-Buena A, Soldatos CR, NiklausDE, Manfredi RL. Comparison of short and long half-life benzodiazepinehypnotics: triazolam and quazepam. Clin Pharmacol Ther 1986; 40:378-86.

  17. Roehrs TA, Zorick FJ, Wittig RM, Roth T. Dosedeterminants of rebound insomnia. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:143-7.

  18. Kahn A, Hornblow AR, Walshe JWB. Benzodiazepinedependence: a general practice survey. N Z Med J 1981; 94: 19-21.

  19. Marks J. The benzodiazepines – for good or evil.Neuropsychobiology 1983; 10: 115-26.

  20. Owen RT, Tyrer P. Benzodiazepine dependence, a review ofthe evidence. Drugs 1983; 25: 385-98.

  21. Nutt D. Benzodiazepine dependence in the clinic: reasonfor anxiety? TIPS 1986, November, 457-60.

  22. Steenkiste M van, Roeck J de. Afhankelijkheid enabstinentieverschijnselen bij gebruik van benzodiazepinen.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:1225-7.

  23. Benzodiazepines, dependence and withdrawal symptoms.London: Committee on Safety of Medicines, 1988; Current Problems no.21.

  24. Ashton H. Risks of dependence on benzodiazepine drugs:the importance of patient selection. Br Med J 1989; 298: 103-4.

  25. Poitras R. A propos d‘épisodesd'amnésies antérogrades associés al'utilisation du triazolam. Union Med Can 1980; 109: 427-9.

  26. Einarson TR. Hallucinations from triazolam. Drug IntellClin Pharm 1980; 14: 714-5.

  27. Mostert JW. Die Halcion-affere. S Afr Med J 1981; 59:967.

  28. Einarson TR, Yoder ES. Triazolam psychosis. Drug IntellClin Pharm 1982; 16: 330.

  29. Tan TL, Bixler EO, Kales A, Cadieux RJ, Goodman AL. Earlymorning insomnia, daytime anxiety, and organic mental disorder associatedwith triazolam. J Fam Pract 1985; 20: 592-4.

  30. Regestein QR, Reich P. Agitation observed duringtreatment with newer hypnotic drugs. J Clin Psychiatry 1985; 46:280-3.

  31. Soldatos CR, Sakkas PN, Bergiannaki JD, Stefanis CN.Behavioural side effects of triazolam in psychiatric inpatients: report offive cases. Drug Intell Clin Pharm 1986; 20: 294-7.

  32. Denson R. Involuntary self-intoxication with triazolam.Psychiatr J Univ Ottawa 1987; 12: 242-3.

  33. Adam K, Oswald I. Can a rapidly-eliminated hypnotic causedaytime anxiety? Pharmacopsychiatry 1989; 22: 115-9.

  34. Bixler EO, Kales A, Brubaker BH, Kales JD. Adversereactions to benzodiazepine hypnotics: spontaneous reporting system.Pharmacology 1987; 35: 286-300.

  35. Patterson JF. Triazolam syndrome in the elderly. SouthMed J 1987; 80: 1425-6.

  36. Shader RJ, Greenblatt DJ. Triazolam and anterogradeamnesia: all is not well in the z-zone. J Clin Pharmacol 1983; 3:273.

  37. Roth T, Hartse KM, Saab PG, Piccione PM, Kramer M. Theeffects of flurazepam, lorazepam, and triazolam on sleep and memory.Psychopharmacology 1980; 70: 231-7.

  38. Morris HH, Estes ML. Traveler's amnesia, transientglobal amnesia secondary to triazolam. JAMA 1987; 258: 945-6.

  39. Ewing JA, Elliott WJ, Radack HB, Morris HH, Estes ML,Cohen M. You don't have to be a neuroscientist to forget everything withtriazolam, but it helps. JAMA 1988; 259: 350-2.

  40. Scharf MB, Fletcher K, Graham JP. Comparative amnesticeffects of benzodiazepine hypnotic agents. J Clin Psychiatry 1988; 49:134-7.

  41. Scharf MB, Kauffman R, Brown L, Segal JJ, Hirschowitz J.Morning amnestic effects of triazolam. Hillside J Clinical Psychiatry 1986;8: 38-45.

  42. Flemming JAE. Triazolam abuse. Can Med Assoc J 1983; 129:324-5.

  43. Lynn EJ. Triazolam addiction. Hosp Community Psychiatry1985; 36: 779-80.

  44. Singh AN, Chemij M, Jewell J. Treatment of triazolamdependence with a tapering withdrawal regimen. Can Med Assoc J 1986; 134:243-5.

  45. Flemming JA, Rungta K, Isomura T. Withdrawal regimen fortriazolamdependent patients. Can Med Assoc J 1986; 134: 1230-1.

  46. Heritch AJ, Capwell R, Roy-Byrne PP. A case of psychosisand delirium following withdrawal from triazolam. J Clin Psychiatry 1987; 48:168-9.

  47. Schneider-Helmert D. Dämmerzustände nach demHypnotikum Midazolam. Schweiz Med Wochenschr 1985; 115: 247-9.

  48. Häcki M. Amnestische Episoden nach Einnahme desHypnotikums Midazolam, Wirkung oder Nebenwirkung? Schweiz Med Wochenschr1986; 116: 42-4.

  49. Fouilladieu JL, Enfert J d‘, Zerbib M, Yegaheg N,Baudin F, Conseiller C. Troubles comportementaux secondaires à laprise de benzodiazépines. Presse Med 1985; 14: 1009-12.

  50. Poyen B, Rodor F, Jouve-Bestagne MH, Galland MC, Lots R,Jouglard J. Amnésie et troubles comportementaux d'apparencedélictuelle survenus apres ingestion de benzodiazépines.Therapie 1982; 37: 657-8.

  51. Rosenbaum JF, Woods SW, Groves JE, Klerman GL. Emergenceof hostility during alprazolam treatment. Am J Psychiatry 1984; 141:792-3.

  52. Gardner DL, Cowdry RW. Alprazolam-induced dyscontrol inborderline personality disorder. Am J Psychiatry 1985; 142: 98-100.

  53. Strahan A, Rosenthal J, Kaswan M, Winston A. Three casereports of acute paroxysmal excitement associated with alprazolam treatment.Am J Psychiatry 1985; 142: 859-61.

  54. Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB, Russek E.Hypnotic efficacy of triazolam: sleep laboratory evaluation ofintermediateterm effectiveness. J Clin Pharmacol 1976; 16: 399-406.

  55. Halcion Product Monograph. The Upjohn Co. of Canada, juni1978.

  56. Macleod N. Triazolam: monitored release in the UnitedKingdom. Brit J Clin Pharmacol 1981; 11: 51S-53S.

  57. Singh AN, Saxena B. Double-blind cross-over comparison oftriazolam and flurazepam in hospitalized psychiatric patients with insomnia.Curr Ther Res Clin Exp 1980; 27: 627-34.

  58. Oswald I. Criteria for selecting an hypnotic. TGOtijdschrift voor Therapie, Geneesmiddel en Onderzoek 1984; 9:480-6.

  59. Morgan K, Oswald I. Anxiety caused by a short-lifehypnotic. Brit Med J 1982; 284: 942.

  60. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Kales JD. Early morninginsomnia with rapidly eliminated benzodiazepines. Science 1983; 220:95-7.

  61. Kales A, Kales JD. Sleep laboratory studies of hypnoticdrugs: efficacy and withdrawal effects. J Clin Psychopharmacol 1983; 3:140-50.

  62. Moon CAL, Ankier SI, Hayes G. Early morning insomnia anddaytime anxiety – a multicentre general practice study comparingloprazolam and triazolam. Br J Clin Pract 1985; 39: 352-8.

  63. Trappler B, Bezeredi T. Triazolam intoxication. Can MedAssoc J 1982; 126: 893-4.

  64. Tien AY, Gujavarty K. Seizure following withdrawal fromtriazolam. Am J Psychiatry 1985; 142: 1516-7.

  65. Mattila MAK, Larni HM. Flunitrazepam: a review of itspharmacological properties and therapeutic use. Drugs 1980; 20:353-73.

  66. Boatwright DE. Triazolam, handwriting, and amnesticstates: two cases. J Forensic Sci 1987; 32: 1118-24.

  67. Halcion 0.5 mg suspended in France. Scrip No 1189, 24, 20maart 1987.

  68. Arznei-Schnellinformationen. Halcion 0,5 mg Tabletten:Verzicht auf Zulassung; Halcion 0,25 mg Tabletten: Aenderung derPackungsbeilage. Bundesgesundhbl 1988; 31: 107.

  69. Edwards IR. Adverse reactions to vaginal pessaries,enalapril and triazolam (Medicines Adverse Reactions Committee, Dunedin). NZMed J 1985; 98: 1094-5.

  70. Schou JS. Triazolam: adverse effects in relation todosage. Pharmacol Toxicol 1989; 64: 6-8.

  71. Meyboom RHB. Het melden van bijwerkingen vangeneesmiddelen. Ned TijdschrGeneeskd 1986; 130: 1879-83.