De eerste honderd opgenomen COVID-19-patiënten in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis

Een retrospectieve cohortstudie
Onderzoek
02-04-2020
Jean-Luc Murk, Rik van de Biggelaar, Joep Stohr, Jaco Verweij, Anton Buiting, Sabine Wittens, Martijn van Hooft, Bram Diederen, Yvette Kluiters-de Hingh, Erik Ranschaert, Annemarie Brouwer, Jeroen Retera, Margot Verheijen, Dharmanand Ramnarain, Ivo van Ek en Jos van Oers

Samenvatting

Wij beschrijven de eerste 100 patiënten die in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis opgenomen werden bij wie de laboratoriumtest op SARS-CoV-2 positief was. De mediane leeftijd was 72 jaar, 67% van de patiënten was man en ongeveer 80% had onderliggend lijden, waarbij in ongeveer 50% sprake was van hypertensie, cardiale of pulmonale problematiek en bij 25% van diabetes mellitus. Bij opname had 61% van de patiënten koorts en ongeveer 50% van de patiënten had al 6 dagen of langer klachten. Tot en met 23 maart 2020 werden 38 patiënten ontslagen, werden 19 mensen op de Intensive Care (IC) opgenomen en zijn 20 patiënten overleden. IC-patiënten hadden een mediane leeftijd van 67 jaar en 63% had onderliggend lijden. In de groep die ontslagen werd was de mediane opnameduur 6 dagen; van de overleden patiënten was dat 5,5 dagen.

Inleiding

Op 27 februari 2020 werd in het Tilburgse Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis (ETZ) voor het eerst in Nederland de diagnose ‘COVID-19’ gesteld. Het betrof een man die de infectie met SARS-CoV-2 waarschijnlijk in Italië had opgelopen.1 In de daaropvolgende dagen nam het aantal diagnoses snel toe en zou blijken dat het virus al wijdverspreid was onder inwoners van Noord-Brabant, vermoedelijk als gevolg van de terugkeer van Nederlanders uit wintersportgebieden en transmissie tijdens carnaval. In het weekend van 6-8 maart werden 1097 medewerkers in Noord-Brabantse ziekenhuizen met gezondheidsklachten, variërend van neusverkoudheid tot koorts met benauwdheid, op SARS-CoV-2 getest.2 De resultaten zouden een indruk geven van de omvang van de corona-epidemie in Noord-Brabant.

In het ETZ waren 28 (9%) van de 301 geteste medewerkers positief. De meesten hadden geen contact gehad met het tot op dat moment kleine aantal opgenomen COVID-19-patiënten, wat suggereert dat de verspreiding van het virus rondom Tilburg al aanzienlijk was. De 14 dagen incubatietijd na carnaval en de voorjaarsvakantie in Noord-Brabant liepen af op respectievelijk 10 en 14 maart. Het aantal opnames met COVID-19-patiënten nam daarna zoals verwacht een grote vlucht (figuur 1). Op 20 maart 2020, minder dan een maand na opname van de eerste patiënt, werd de 100e patiënt opgenomen en dreigde de opnamecapaciteit van de Intensive Care (IC) overschreden te worden. Om dit te voorkomen werden patiënten overgeplaatst naar IC’s buiten Noord-Brabant. Omdat onze regio voor lijkt te lopen op de rest van Nederland, geven wij hier een overzicht van onze bevindingen.

Figuur 1

Sterke toename van het aantal opnames van patiënten met COVID-19 in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis

Per dag is weergegeven hoeveel patiënten met bevestigde COVID-19 in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis (Tilburg) lagen in de periode 27 februari-20 maart 2020.

Methode

Patiënten en gegevensverzameling

In een retrospectief cohortonderzoek includeerden we de eerste 100 positief geteste COVID-19-patiënten die voor ten minste 1 dag in het ETZ werden opgenomen. Op 20 maart 2020 werd de 100e patiënt opgenomen. In het elektronisch patiëntendossier zochten we naar algemene gegevens zoals leeftijd, geslacht, medische voorgeschiedenis, medicatiegebruik, ziekteduur, temperatuur, resultaten van laboratoriumdiagnostiek, beeldvormend onderzoek en de afloop van de opname (‘klinische uitkomst’: ontslag naar huis, overplaatsing naar ander ziekenhuis/IC of overleden binnen het ziekenhuis). De klinische uitkomst werd op 23 maart nogmaals nagelopen.

Diagnostiek

Detectie van SARS-CoV-2 werd verricht met real-time PCR-detectie van het SARS-CoV-E-gen.3 De PCR-diagnostiek werd uitgevoerd in het Laboratorium voor Medische Microbiologie en Immunologie (LMMI) in het ETZ en in het Microvida in Roosendaal. Beide laboratoria zijn door het RIVM aangewezen als opschalingslabs voor SARS-CoV-2-diagnostiek.4 De diagnose COVID-19 werd voornamelijk gesteld op basis van de klinische presentatie, gecombineerd met een röntgenfoto van de thorax en PCR op diepe keeluitstrijken (98%) of sputum (2%). De CT-scan van de thorax speelde om logistieke redenen een beperkte rol bij het stellen van de initiële diagnose.

Resultaten

In de periode 26 februari-20 maart 2020 werden 100 COVID-19-patiënten opgenomen bij wie de test op SARS-CoV-2 positief was. De mediane leeftijd was 72 jaar (figuur 2a). 67% was man en 79% had onderliggend lijden (tabel 1). Daarbij had 48% hypertensie, een long- of hartaandoening en had circa 25% diabetes mellitus. Op 23 maart waren 38 patiënten ontslagen en 20 patiënten overleden (zie figuur 2b); de overige 42 patiënten waren nog in het ETZ opgenomen of overgeplaatst naar een ander ziekenhuis.

Figuur 2

Leeftijdsverdeling van opgenomen, ontslagen en overleden COVID-19-patiënten

(a) Aantal opgenomen COVID-19-patiënten per leeftijdscategorie. Blauw: opgenomen op de afdeling; groen: alle patiënten die tijdens op de opname in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis (ETZ) op enig moment op de IC opgenomen zijn geweest.

 

Tabel 1

Kenmerken van de eerste 100 patiënten met COVID-19 die in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis werden opgenomen

91 patiënten kwamen binnen via de Spoedeisende Hulp (SEH) met een infectieus beeld, 5 patiënten werden opgenomen via de Eerste Harthulp of de Hartfalen-poli, 2 patiënten kwamen binnen met een chirurgische indicatie, 1 patiënt werd opgenomen vanwege een tentamen suïcide, en 1 oncologische patiënt was opgenomen voor een ascitesdrainage. Onder de 100 patiënten bevonden zich geen patiënten die al langdurig waren opgenomen. Van de IC-patiënten werd ongeveer 35% direct vanaf de SEH op de IC opgenomen, terwijl de overige 65% binnen 24 uur na opname op de verpleegafdeling naar de IC moest worden overgeplaatst. Dit suggereert dat het beloop op de SEH lastig in te schatten is.

De overgrote meerderheid van de patiënten die op de SEH kwamen had klachten van de luchtwegen: dyspneu bij minimale inspanning en een niet-productieve hoest (tabel 2). Wat ook opviel was dat 33 patiënten zich meldden met buikklachten, iets wat bij aanvang van de patiëntenstroom niet altijd werd uitgevraagd. De meeste omschreven buikklachten gingen gepaard met diarree. De helft van de mensen was al 6 dagen of langer ziek met incidenteel 2 à 3 weken bestaande koorts en algehele malaise.

31 patiënten waren extramuraal al begonnen met antibiotica en 15 patiënten hadden glucocorticoïden gekregen. Koorts (temperatuur > 38,2°C) was aanwezig bij 61 patiënten.

Driekwart van de mensen had een infiltraat op de thoraxröntgenfoto; deze infiltraten waren vaak bilateraal en perifeer gelokaliseerd. Een lage zuurstofsaturatie bij kamerlucht (saturatie < 95%) kwam bij ruim 80% voor. Het C-reactief proteïne (CRP) was > 50 mg/l bij meer dan de helft van de patiënten. De meest opvallende laboratoriumbevinding was de – soms diepe – lymfopenie (zie tabel 2), die bij 92% van de patiënten werd gezien. Alle IC-patiënten bij wie het lymfocytengetal bepaald was, hadden een lymfopenie.

Verhoogde transaminase- en D-dimeerwaarden werden bij binnenkomst van de patiënten vrijwel niet waargenomen (data niet getoond). Bij de helft van de mensen werd bij binnenkomst ook een LD-waarde bepaald; deze was in 69% van de gevallen verhoogd. Bij 95 van de 100 patiënten was de PCR op SARS-CoV-2 van de keeluitstrijk bij de eerste keer testen positief.

Dubbelinfecties rond het moment van opname werden bij circa 10% van de patiënten gezien. Bij 4 patiënten was de pneumokokkenantigeentest van de urine positief, bij 1 werd een pneumokok gekweekt uit sputum en bij 2 anderen Haemophilus influenzae. Er werden ook co-infecties met andere respiratoire virussen vastgesteld (influenza A-virus, rinovirus en humaan metapneumovirus) en bij 1 patiënt was de PCR voor Mycoplasma pneumoniae positief in de luchtwegen.

Ongeveer de helft van de patiënten met een dubbelinfectie kwam op de IC terecht. Het betrof de dubbelinfecties met influenza A-virus, rinovirus, Mycoplasma pneumoniae en pneumokokken in de sneltest. Tot en met 23 maart 2020 zijn 19 patiënten op de IC beland.

Tabel 2

Klinische parameters bij binnenkomst van patiënten met COVID-19

Gegevens van de eerste 100 opgenomen patiënten in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis*

Opname op de Intensive Care

Het klinisch beeld van de IC-patiënten kenmerkt zich door hypoxisch respiratoir falen, verhoogde ademarbeid en lage zuurstofsaturatie ondanks toediening van hoge zuurstoffracties. De eigen ademhaling van de eerste patiënten op IC werd aanvankelijk ondersteund met zuurstof in een hoge flow, toegediend via een neusbril of non-invasieve beademing. Patiënten met high flow zuurstoftherapie en non-invasieve beademing moesten allemaal binnen korte tijd geïntubeerd en invasief beademd worden. Het beloop bij deze patiënten werd gekenmerkt door direct zeer moeizame beademingsvoorwaarden, hemodynamische instabiliteit en betrokkenheid van andere orgaansystemen.

Door deze eerste ervaringen gaan wij nu over tot vroegtijdige intubatie als maximale zuurstoftherapie op de afdeling niet meer afdoende is. Hierdoor zijn deze patiënten beter te beademen en hemodynamisch te ondersteunen. Bij 2 patiënten die langer dan een week waren opgenomen voordat zij werden overgeplaatst naar een IC in een ander ziekenhuis, leidde vroegtijdig afbouwen van positieve eind-expiratoire druk (PEEP) en de fractionele zuurstofspanning in inademingslucht (Fio2) tot snelle respiratoire verslechtering. Het lukte niet om deze patiënten snel van de beademing te ontwennen en te detuberen.

Tijdens de IC-opname waren er bij meerdere patiënten indirecte aanwijzingen voor een pulmonale aspergillose op basis van een licht verhoogde uitslag van de galactomannan-antigeentest. Het is tot op heden niet mogelijk gebleken deze diagnose te bevestigen. Wij hebben door het uitplaatsen van COVID-19-patiënten een substantieel aantal patiënten niet verder kunnen vervolgen.

Toxiciteit van experimentele therapie

Voor de experimentele behandeling van COVID-19-patiënten werden de op dat moment geldende adviezen van het Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI) en de Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB) gevolgd. Op de afdelingen kreeg de meerderheid van de patiënten chloroquine, terwijl vrijwel alle patiënten op de IC werden behandeld met de combinatie chloroquine en lopinavir/ritonavir (tabel 3). Remdesivir werd niet gegeven vanwege lastige inclusiecriteria en leveringsproblemen. Ritonavir remt CYP3A in de lever en dat leidt tot interacties met veelgebruikte medicijnen op de IC, zoals amiodaron, midazolam, statines en quetiapine. Zorgvuldigheid is geboden bij het gebruik van deze medicijnen.

Bij het overgrote deel van de COVID-19-patiënten met chloroquine in combinatie met lopinavir/ritonavir (op de IC) werd een verlengde QTc en maagretentie gezien. Bij 1 patiënt was sprake van verschillende ritmestoornissen, zoals ‘non-sustained’ ventrikeltachycardie tot premature atriale complexen, waarop de medicatie werd gestopt. Dit bemoeilijkt de verdere medicamenteuze behandeling op de IC. Op de afdeling werd een verlengde QTc gezien bij 13 (30%) van de 43 patiënten die met chloroquine werden behandeld (een verlengde QTc werd gedefinieerd als > 500 ms of toename van QTc > 25%).

Tabel 3

Behandeling en uitkomsten van patiënten met COVID-19

Gegevens van de eerste 100 opgenomen patiënten in het Elisabeth-Tweesteden Ziekenhuis

Beleving van de ziekte door patiënt, familie en zorgpersoneel

Voor de COVID-19-patiënt die plotseling intensieve ondersteuning nodig heeft is dit traumatiserend. Naast geïsoleerde verpleging op de afdeling kan plotselinge opname op een IC gevolgd worden door snelle sedatie met spierverslapping en intubatie, zonder mogelijkheid om de patiënt goed voor te bereiden op het verdere behandelingstraject.

Ook voor familieleden is deze gebeurtenis traumatiserend. Naast sterk beperkte mogelijkheden om de patiënt te bezoeken op de IC – de corona-maatregel is 1 familielid per dag – hebben wij familie moeten melden dat hun dierbare vanwege capaciteitsproblemen overgeplaatst moest worden naar een IC op grote afstand. Familieleden zijn vaak erg verdrietig en voelen zich machteloos. Het vergt inspanning van verpleging en artsen om het onbegrip en de boosheid van familie te temperen.

Het beloop bij veelal oudere patiënten met comorbiditeit en beperkingen is divers. De uitgangssituatie is regelmatig aanleiding voor beleidsbeperkingen, waaronder afzien van beademing. De geriatrische patiënten die naar het ziekenhuis komen zijn een geselecteerde groep die heel snel kunnen verslechteren en spoedig kunnen komen te overlijden. Er is helaas vaak onvoldoende ruimte voor de gebruikelijke stervensbegeleiding, vanwege de beperkingen voor het bezoek en het grote aantal sterfgevallen in korte tijd. Dit overrompelt de patiënt en diens naasten, maar ook de zorgverleners. Daarom is het heel belangrijk om, naast nazorg voor nabestaanden, ook de medewerkers de ruimte te geven om ervaringen en emoties te uiten onder begeleiding van professionals. Dit wordt in het ETZ verzorgd door medisch psychologen en geestelijk verzorgers, naast de al langer bestaande peer support.

Beschouwing

We hebben de kenmerken beschreven van de eerste 100 positief geteste COVID-19-patiënten in het ETZ. Hierbij valt op dat de meerderheid van de opgenomen patiënten man is, gecombineerde comorbiditeit heeft en ouder is dan 50 jaar. IC-patiënten moesten allemaal binnen korte tijd geïntubeerd en invasief beademd worden, waarbij het niet lukte om patiënten snel van de beademing te ontwennen en te detuberen.5-10

Deze bevindingen sluiten in grote lijnen aan bij publicaties van onderzoekers uit verschillende landen. Het is echter bekend dat ziekenhuisopname, ernstige morbiditeit en mortaliteit ook beschreven zijn bij jongere personen met een blanco voorgeschiedenis. In een analyse van 508 opgenomen COVID-19-patiënten geregistreerd in de Verenigde Staten was ongeveer 20% jonger dan 45 jaar – bepaald geen zeldzaamheid dus.11 Ons cohort bevatte slechts 1 persoon onder de 40, namelijk een kind van 2 maanden oud dat opgenomen was met pyelonefritis en op SARS-CoV-2 getest werd vanwege koorts. Het kind ontwikkelde tijdens opname geen luchtwegklachten en kon snel worden ontslagen. Inmiddels zijn er sterke aanwijzingen dat kinderen net zo eenvoudig besmet kunnen worden als ouderen, maar meestal mildere klachten ontwikkelen.12 Dit verklaart mogelijk waarom in grote overzichten van geregistreerde patiënten kinderen ondervertegenwoordigd zijn.13

Bij 5 patiënten was de PCR op SARS-CoV-2 van de keeluitstrijk aanvankelijk negatief. Bij 2 van hen was de test van het sputum, dat respectievelijk 1 en 5 dagen later was afgenomen, echter sterk positief. Bij de overige 3 patiënten was de test van de keeluitstrijk na enkele dagen uiteindelijk toch positief. Een beperkte sensitiviteit van de PCR van de keeluitstrijk en superioriteit van het testen van sputum is inmiddels vaak beschreven.14,15 De meeste COVID-19-patiënten hebben echter geen productieve hoest, zoals in ons cohort, waarvan slechts 13% sputum kon opgeven. Zonder uitgebreid materiaal uit de diepere luchtwegen te testen kunnen we niet uitsluiten dat diagnoses gemist zijn.

Het percentage co-infecties dat in ons cohort kon worden vastgesteld bedroeg rond de 10%. Dit percentage is lager dan de circa 30% die gemiddeld bij ernstige infecties met influenzavirus wordt gevonden.16 Dit suggereert dat de virusinfectie zelf bij de meerderheid van de patiënten de morbiditeit veroorzaakt. Of de frequent gevonden lymfopenie, die inmiddels veelvuldig gerapporteerd is bij COVID-19, deze patiënten ook vatbaarder maakt voor opportunistische infecties is vooralsnog onduidelijk.

Op 23 maart 2020 waren 38 patiënten ontslagen en vonden ook 3 heropnames vanwege COVID-19 plaats. De heropnames illustreren dat de ziekte zich langdurig kan voortslepen en dat verslechtering ook pas na verloop van tijd kan optreden.10

Van onze 100 patiënten werden 19 patiënten op de IC opgenomen en zijn 20 patiënten overleden, van wie 3 op de IC. Dit betekent dat deze infectie bij minstens 36% van de ziekenhuisopnames een zeer ernstig beloop heeft. Het percentage kan in ons cohort nog verder oplopen omdat 42 patiënten nog opgenomen zijn ten tijde van dit schrijven.

Onze studie heeft ook een aantal beperkingen. Door het verrichten van een retrospectief observationeel onderzoek hebben we mogelijk selectie- en observatiebias geïntroduceerd. Door de eerste 100 opgenomen patiënten met een positieve PCR-test op SARS-CoV-2 te includeren, hebben we patiënten met een mogelijk fout-negatieve test uitslag geëxcludeerd. Door het verzamelen van klinische gegevens uit het elektronische patiëntendossier zijn we afhankelijk van de volledigheid van de rapportage in de dagelijkse klinische praktijk. Mogelijk dat gegevens hierdoor ontbreken.

Conclusie

COVID-19 is een ernstig ziektebeeld met een hoge mortaliteit in de patiëntencategorie die opgenomen wordt in het ziekenhuis. De patiëntkenmerken van de Nederlandse patiënten lijken vooralsnog overeen te komen met de kenmerken van COVID-19-patiënten in andere landen.

 

Literatuur

  1. Alderweireld CEA, Buiting AGM, Murk JL, Verweij JJ, Berrevoets MAH, Van Kasteren MEE. COVID-19: patiënt nul in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2020;164:D4962.

  2. RIVM. Resultaat steekproef: 4% ziekenhuismedewerkers heeft coronavirus. www.rivm.nl/nieuws/resultaat-steekproef-4-ziekenhuismedewerkers-heeft-coronavirus, geraadpleegd op 22 maart 2020.

  3. Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DKW, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020;25(3). Medline

  4. Reusken CBEM, Broberg EK, Haagmans B, Meijer A, Corman VM, Papa A, et al. Laboratory readiness and response for novel coronavirus (2019-nCoV) in expert laboratories in 30 EU/EEA countries, January 2020. Euro Surveill. 2020;25(6). Medlinedoi:10.2807/1560-7917.ES.2020.25.6.2000082

  5. Goh KJ, Choong MC, Cheong EH, Kalimuddin S, et a. Rapid progression to acute respiratory distress syndrome: review of current understanding of critical illness from COVID-19 infection. Ann Acad Med Singapore. 2020;49:1-9. Medline

  6. Meng L, Qiu H, Wan L, Ai Y, Xue Z, Guo Q, et al. Intubation and ventilation amid the COVID-19 outbreak: Wuhan’s experience. Anesthesiology. 26 maart 2020 (epub). Medline

  7. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507-13. Medline

  8. Nederlandse Vereniging voor Intensie Care. Handreiking infecties met 2019-nCoV op de intensive care - nr.3. https://nvic.nl/covid-19, geraadpleegd op 23 maart 2020.

  9. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 7 februari 2020 (epub). Medline

  10. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395:1054-62. Medline

  11. CDC COVID-19 Response Team. Severe outcomes among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) – United States, February 12-March 16, 2020. MMWR. 2020;69:343-6.

  12. Bi Q, Wu Y, Mei S, Ye C, Zou X, Zhang Z, et al. Epidemiology and transmission of COVID-19 in Shenzhen China: analysis of 391 cases and 1,286 of their close contacts. medRxiv 2020. doi:10.1101/2020.03.03.20028423

  13. Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China. China CDC Weekly. 2020;2:113-122.

  14. Yang Y, Yang M, Shen C, Wang F, Yuan J, Li J, et al. Evaluating the accuracy of different respiratory specimens in the laboratory diagnosis and monitoring the viral shedding of 2019-nCoV infections. medRxiv 2020. doi:10.1101/2020.02.11.20021493

  15. Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, et al. Detection of SARS-CoV-2 in different types of clinical specimens. JAMA. 11 maart 2020. Medline

  16. Klein EY, Monteforte B, Gupta A, Jiang W, May L, Hsieh Y, et al. The frequency of influenza and bacterial coinfection: a systematic review and meta‐analysis. Influenza Other Respir Viruses. 2016;10:394-403. Medline