De betekenis van endometriumcellen in de cervixuitstrijk

Inleiding

De exfoliatieve cytodiagnostiek van de cervix uteri heeft in de jaren veertig ingang gevonden, onder meer door toedoen van de Griekse arts Papanicolaou.1 Hoewel cervixuitstrijken vooral bedoeld zijn voor het opsporen van (pre-)neoplastische afwijkingen van de baarmoederhals, kunnen ze ook andere informatie geven. Zo kan aan de hand van het ontbreken van uitrijping van de plaveiselcellen (atrofie) een indruk worden verkregen of de vrouw hormonaal actief is. Ook kunnen verschillende ontstekingsbeelden worden gediagnostiseerd, al dan niet met het infectieuze agens (bijvoorbeeld Trichomonas, Monilia).

Dit artikel gaat over een dergelijke ‘bijkomende bevinding’, namelijk de aanwezigheid van (atypische) endometriumcellen in de cervixuitstrijk. Dit komt relatief weinig voor en in de literatuur wordt slechts sporadisch aandacht hieraan besteed. Nagegaan werd hoe groot de kans is dat een oorzaak voor de aanwezigheid van deze cellen kan worden vastgesteld. Bij vrouwen in de postmenopauze is desquamatie van endometriumcellen een ongewone bevinding. Indien endometriumcellen in de cervixuitstrijk aanwezig zijn, kan dit een aanwijzing vormen voor een pathologische aandoening. Voor de huisarts is dit een belangrijk gegeven om het verdere beleid te kunnen bepalen.

Twee categorieën van afwijkingen worden onderscheiden met betrekking tot het endometrium.

Endometriumcellen met normaal aspect bij vrouwen in de postmenopauze

In deze levensfase (> 1 jaar na de laatste menstruatie) hoort het endometrium niet meer spontaan te exfoliëren. Onder invloed van bepaalde geneesmiddelen (onder andere oestrogenen) kan dit wel gebeuren. Het vinden van endometriumcellen in de postmenopauze kan een aanwijzing zijn voor een achterliggende aandoening en vormt een aanleiding voor verder onderzoek.2

Atypische endometriumcellen bij pre- en postmenopauzale vrouwen

In de cervixuitstrijk kunnen een enkele keer atypische endometriumcellen voorkomen (gegradeerd als geringmatig, ernstig of verdacht voor carcinoom). Atypie van de endometriumcellen kan optreden bij aanwezigheid van een IUD, bij endometriumpoliepen, circulatiestoornissen, leiomyomen, (atypische) hyperplasieën van het endometrium en bij adenocarcinomen van endometrium of van extra-uteriene origine.34 In alle gevallen wordt het advies gegeven om nader onderzoek te laten verrichten door een gynaecoloog, waarbij de graad van atypie een indicatie geeft voor de kans dat een maligniteit aanwezig is.

PatiËnten en methoden

Patiënten

Voor dit onderzoek werden de gegevens van het laboratorium Cyt-U-Universitair gebruikt. Dit laboratorium verzorgt sinds 1974 de beoordeling van baarmoederhalsuitstrijken voor de huisartsen, voornamelijk uit de regio Midden-Nederland. Jaarlijks worden hier circa 50.000 cervixuitstrijken gescreend. Voor dit onderzoek werden postmenopauzale vrouwen geselecteerd, die in de periode 1978-1988 een cervixuitstrijk hadden met normale endometriumcellen en zowel pre- als postmenopauzale vrouwen met afwijkende endometriumcellen in dezelfde periode. Het jaar 1978 werd gekozen omdat Cyt-U-Universitair toen is gestart met een geautomatiseerd archief; 1988 werd als grens gekozen omdat daarmee een follow-up-duur van ten minste 3 jaar mogelijk werd. Vrouwen met een IUD werden uitgesloten van het onderzoek.

De vrouwen werden ingedeeld in leeftijdsklassen van 5 jaar. Voorts werd gekeken naar de duur van de postmenopauze. Omdat gegevens over een eventuele fluxus in de postmenopauze slechts sporadisch waren vermeld, werden deze niet in dit onderzoek meegenomen.

Getracht werd follow-up-gegevens te verkrijgen via de huisarts, de gynaecoloog of het pathologisch-anatomisch laboratorium.

Uitstrijken

De uitstrijken werden in genoemde periode gemaakt met een gemodificeerde Ayre-spatel, gefixeerd en volgens Papanicolaou gekleurd. De uitstrijken werden beoordeeld door een (hoofd)analist en een patholoog. Eventuele atypie in de endometriumcellen werd gegradeerd als ‘gering’, ‘matig’ of ‘ernstig’ volgens richtlijnen in de literatuur en ingevoerd in de computer volgens de landelijk geaccepteerde KOPAC-classificatie, waarbij de K staat voor kwaliteit van de uitstrijk, de O voor ontstekingen, de P voor plaveiselepitheelafwijkingen, de A voor andere afwijkingen en de C voor endocervicale afwijkingen.56

Twee categorieën van afwijkingen met betrekking tot endometriumcellen in de cervixuitstrijk werden onderscheiden:

– Endometriumcellen met normaal aspect in de postmenopauze (Pap-klasse IIIA). Het gegeven dat een vrouw in de postmenopauze was, werd in het algemeen door de huisarts op het voorgedrukte aanvraagformulier als routine ingevuld.

– Endometriumcellen met atypie zowel pre- als postmenopauzaal. Indien afwijkende endometriumcellen in een uitstrijk aanwezig waren, werd op grond van cytologische criteria een onderverdeling gemaakt in geringematige atypie (Pap-klasse IIIA), ernstige atypie (Pap-klasse IIIB) of met aanwijzingen voor dan wel passend bij een adenocarcinoom (Pap-klasse IV of V). De Pap-classificatie, die in eerste instantie bedoeld was voor de plaveiselcelafwijkingen, wordt hier op analoge wijze gebruikt als voor de atypie in de plaveisel- of endocervicale cilindercellen, zoals voorgesteld door Vooijs.7

Bewerking van de gegevens

De voorspellende waarde van een positieve testuitslag werd berekend door het aantal terecht positieve uitslagen te delen door het totaal aantal positieve uitslagen, waarbij een positieve testuitslag gedefinieerd werd als ten minste ernstige atypie van de endometriumcellen.

Resultaten

In totaal werden de gegevens van 194 vrouwen geanalyseerd. De leeftijdsverdeling van de vrouwen is weergegeven in de figuur.

Endometriumcellen met een normaal aspect in de postmenopauze

Bij 52 vrouwen in de postmenopauze werden normale endometriumcellen in de cervixuitstrijk aangetroffen. Het merendeel van de vrouwen was jonger dan 55 jaar. Bij 5 vrouwen was het niet mogelijk follow-up-gegevens te verkrijgen. Bij 22 vrouwen werden in het vervolg uitsluitend herhalingsuitstrijken gemaakt door huisarts of gynaecoloog, waarbij niet opnieuw endometriumcellen werden aangetroffen (Pap-klasse I of II); histologisch onderzoek werd bij deze vrouwen niet verricht. Bij de 25 andere vrouwen werd histologisch onderzoek verricht van materiaal verkregen bij een later verrichte corpus uteri-curettage of uterusextirpatie. De uiteindelijke (histologische) diagnose is vermeld in de tabel. Bij 10 van de patiënten werd een oorzaak voor de aanwezigheid van endometriumcellen in de cervixuitstrijk gevonden, waarbij 3 maal sprake was van een endometriumcarcinoom. De overige 7 histologische diagnosen betroffen benigne afwijkingen: endometriumhyperplasie (zonder atypie; 1 maal), cervixpoliep (2 maal), endometriumpoliep (2 maal) en leiomyoom (2 maal). Bij 15 vrouwen werd in het histologisch onderzochte materiaal geen oorzaak gevonden voor de abnormale exfoliatie van de endometriumcellen. Bij 2 van deze vrouwen werd expliciet een atrofie van het endometrium in het histologische verslag vermeld, en bij 2 werd bij toeval een geringe dysplasie van het plaveiselepitheel gevonden.

Endometriumcellen met atypie in de cervixuitstrijk (alle leeftijden)

Bij 142 vrouwen werden afwijkende endometriumcellen in de uitstrijk gevonden. Bij meer dan de helft (n = 80) betrof het een geringe tot matige atypie. Bij 29 vrouwen (20) was sprake van ernstige atypie, terwijl bij 33 (23) vrouwen het vermoeden van een endometriumcarcinoom bestond. De leeftijdsverdeling van de vrouwen met afwijkende endometriumcellen is vermeld in de figuur en de resultaten van de follow-up staan in de tabel. In totaal konden voor 10 vrouwen geen follow-up-gegevens worden verkregen. Bij 104 was histologisch onderzoek verricht, hetzij na een corpus uteri-curettage, hetzij na een uterusextirpatie.

Van de 80 vrouwen met geringe tot matige atypie in de endometriumcellen waren van 73 follow-up-gegevens te achterhalen. Bij 17 werd een maligniteit geconstateerd bij verder onderzoek; bij de meesten een endometriumcarcinoom, bij 2 vrouwen een adenocarcinoom van de endocervix en bij 1 een ovariumcarcinoom. In deze groep werden ook andere afwijkingen gevonden, die de atypie zouden kunnen verklaren, namelijk 3 maal een hyperplasie van het endometrium en 1 maal een endometriumpoliep. Bij 1 vrouw werd een carcinoma in situ, waarschijnlijk van glandulaire origine, vastgesteld in het curettement. Tweemaal werd bij toeval tevens een plaveiselcelafwijking van de cervix aangetoond in de histologische follow-up; dit betrof in beide gevallen een geringe dysplasie. De overige (histologische) bevindingen konden geen verklaring voor de atypie van de endometriumcellen in de cervixuitstrijk geven.

Bij de 29 vrouwen met een ernstige atypie van het endometrium werd in alle gevallen histologisch onderzoek verricht: 24 maal werd een maligniteit vastgesteld (zie de tabel).

Van de 33 vrouwen met afwijkingen met aanwijzingen voor adenocarcinoom werden van 30 follow-up-gegevens verkregen. Bij 27 vrouwen werd de afwijking histologisch bevestigd, bij 3 kon bij histologisch onderzoek van het endometrium geen maligniteit worden vastgesteld.

In de gecombineerde groep van vrouwen met ernstige atypie of met vermoeden van carcinoom (n = 62) was bij 42 inderdaad een endometriumcarcinoom aanwezig. Verder werd 9 maal een adenocarcinoom van elders gevonden: een carcinoom van de endocervix (4 maal), een ovariumcarcinoom (3 maal), een tubacarcinoom (1 maal), en een gemetastaseerd mammacarcinoom (1 maal).

De voorspellende waarde van afwijkende endometriumcellen met ten minste ernstige atypie voor histologische endometriumafwijkingen bedroeg 86.

Beschouwing

Het voorkomen van endometriumcellen in de cervixuitstrijk tijdens de menses of in de eerste helft van de cyclus is een normale bevinding. Als echter endometriumcellen in de 2e helft van de cyclus worden gezien is dit meestal toe te schrijven aan een verstoring van de hormonale balans, hetgeen een endogene of exogene (orale anticonceptie) oorzaak kan hebben.89 Het gebruik van een IUD kan eveneens gedurende de gehele menstruele cyclus exfoliatie van endometriumcellen (met een normaal of atypisch aspect) veroorzaken. Slechts zelden ligt hieraan een maligniteit ten grondslag. Op de uitslag aan de huisarts wordt melding gemaakt van deze bevinding; er wordt geen speciale Pap-klasse of een advies gegeven. De aanwezigheid van normale endometriumcellen bij premenopauzale vrouwen is in dit onderzoek dan ook niet verder geëvalueerd.

Zoals gezegd is bij vrouwen in de postmenopauze desquamatie van endometriumcellen ongewoon, en kan dit wijzen op een pathologische aandoening. In ons laboratorium werd in 10 jaar tijd bij circa 50.000 vrouwen in de postmenopauze een uitstrijk gemaakt. Bij slechts 52 vrouwen werden in dit onderzoek endometriumcellen met een normaal aspect aangetroffen, waaraan in 3 gevallen een endometriumcarcinoom ten grondslag bleek te liggen. Bij de overige vrouwen met endometriumcellen in de postmenopauze moet deze bevinding worden toegeschreven aan een benigne afwijking of een hormonale dysbalans.

Bij een screeningsonderzoek uitgevoerd in Nijmegen werden endometriumcellen bij 0,6 van vrouwen in de postmenopauze (n = 10.369) in de cervixuitstrijk aangetroffen, zonder dat in de follow-up een carcinoom werd gevonden. ‘Postmenopauze’ was hier gedefinieerd als: laatste menstruatie meer dan 3 maanden geleden.

Welke Pap-classificatie afgegeven moet worden bij endometriumcellen in de cervixuitstrijk van postmenopauzale vrouwen is niet landelijk vastgesteld.7 In ons laboratorium geven wij een Pap-klasse IIIA om de huisarts te attenderen op een afwijking met, afhankelijk van de klinische bevindingen, het advies de vrouw door te sturen naar de gynaecoloog. Helaas was van het merendeel van de vrouwen de duur van de postmenopauze niet bekend. Meer dan de helft van de vrouwen viel in de leeftijdsklasse 50-54 jaar, waardoor zij wellicht nog maar kort in de postmenopauze en mogelijk nog niet geheel hormonaal inactief waren, waardoor exfoliatie van endometriumcellen kon optreden. Van de 3 vrouwen die een endometriumcarcinoom hadden, waren er 2 iets ouder dan de gemiddelde leeftijd in deze groep (respectievelijk 65, 59 en 52 jaar). Het was niet bekend of de uitstrijk bij hen routinematig of op basis van klinische symptomen was gemaakt.

Bij vrouwen bij wie een geringe of matige atypie in de endometriumcellen (Pap-klasse IIIA) werd vastgesteld, werd bij 23 een carcinoom gevonden. De mate van atypie blijkt goed gecorreleerd aan de gevonden afwijkingen: hoe ernstiger de atypie van de endometriumcellen in de uitstrijk, des te groter de kans dat er sprake was van een maligniteit. Een duidelijk verschil in de leeftijdsverdeling van de vrouwen met carcinoom versus de vrouwen zonder carcinoom konden wij niet vaststellen: afwijkende endometriumcellen komen sowieso het meest voor bij vrouwen na het 50e jaar.

Indien de atypische cellen in de cervixuitstrijk afkomstig zijn van een adenocarcinoom van endocervix, ovarium of van elders, kunnen ze in de cervixuitstrijken aangezien worden voor atypische endometriumcellen. Dit gebeurt vooral indien de atypische cellen relatief klein zijn met veel degeneratieve veranderingen of indien ze slechts in een klein aantal aanwezig zijn in cervixuitstrijken. Als ernstig atypische endometriumcellen worden gevonden in de uitstrijk en de endometriumcurettage biedt geen verklaring voor deze bevinding, moet rekening gehouden worden met het bestaan van een extra-uteriene maligniteit.

De incidentie van het endometriumcarcinoom is in het algemeen gelijk aan of tegenwoordig soms zelfs hoger dan die van een cervixcarcinoom.10 Dit lijkt eerder een gevolg van een afname van het aantal cervixcarcinomen dan van een toename van het aantal endometriumcarcinomen. In de regio van het Integraal Kankercentrum Midden-Nederland komt endometriumcarcinoom meer voor dan cervixcarcinoom.11

Een goede en eenvoudige screeningsmethode om endometriumcarcinoom in een vroege fase op te sporen is er niet, in tegenstelling met de situatie met betrekking tot cervixcarcinoom. Tot op heden hebben directe endometriumuitstrijken door middel van borstelpreparaten, aspireren of spoelen met behulp van negatieve druk in het cavum uteri geen routinematige plaats in de praktijk gekregen.12 Deze techniek vereist enerzijds een nieuwe vaardigheid van degene die het celmateriaal afneemt en anderzijds extra kennis en ervaring van de cytopatholoog die het endometriumcelmateriaal moet beoordelen, in vergelijking met de screening op cervixcarcinoom.

Met routinematig gemaakte cervixuitstrijken kan men slechts een minderheid van de endometriumcarcinomen detecteren: in de literatuur worden wisselende percentages opgegeven, van 0-67.13

In ons onderzoek blijkt de voorspellende waarde van afwijkende endometriumcellen met ten minste ernstige atypie groot: in 86 van de gevallen waarbij een ernstige atypie of meer werd gevonden in de cervixuitstrijk kon de afwijking histologisch bevestigd worden. Bij revisie van de uitstrijken waarbij geen maligniteit werd gevonden, bleek de cytologische uitslag eenmaal overgewaardeerd te zijn. De overige 7 gevallen waarin geen maligniteit werd gevonden bij histologisch onderzoek betroffen de beginjaren van het onderzoek, waarbij revisie van het cytologisch en histologisch materiaal niet meer mogelijk was.

Conclusie

Alhoewel een baarmoederhalsuitstrijk niet de aangewezen methode is voor het opsporen van endometriumafwijkingen, kan de aanwezigheid van endometriumcellen de clinicus wel op deze mogelijkheid attenderen. De aanwezigheid van endometriumcellen (met normaal aspect) in de cervixuitstrijk van vrouwen in de postmenopauze is een zeldzame bevinding, die wel follow-up behoeft. Bij slechts een klein aantal (6) vrouwen zal sprake zijn van een ernstige afwijking (carcinoom). Nagegaan moet worden of de vrouw werkelijk postmenopauzaal is en of zij geen oestrogenen of andere medicamenten gebruikt, die de exfoliatie van deze cellen kunnen verklaren. Indien de vrouw in de postmenopauze vloeit of andere klachten heeft, is altijd een gynaecologisch consult geïndiceerd, ook als in de cervixuitstrijk geen afwijkingen worden gevonden.5 Bij het aantreffen van endometriumcellen met atypie (en in het bijzonder indien deze aan carcinoom doen denken) moet ernstig rekening gehouden worden met de kans op een maligniteit en is verder onderzoek zeker geïndiceerd, ook bij het ontbreken van klinische verschijnselen.

Met dank aan mw.dr.Y.van der Graaf, klinisch epidemioloog en prof.dr.A.P.M.Heintz, gynaecoloog, voor het kritisch doorlezen van het manuscript.