De betekenis van een te hoge cobalamineconcentratie in het bloed
Open

Stand van zaken
11-03-2002
A.A.M. Ermens, L.Th. Vlasveld, J.A. van Marion-Kievit, C.J.P.A. Lensen en J. Lindemans

- Een verhoging van de cobalamineconcentratie in serum kan een teken zijn van een ernstige, soms zelfs levensbedreigende aandoening.

- Ziektebeelden zoals chronische myeloïde leukemie, acute promyelocytenleukemie, polycythaemia vera en het hypereosinofiel syndroom gaan vaak gepaard met een sterke stijging van de cobalamineconcentratie in het bloed. Bij polycythaemia vera en het hypereosinofiel syndroom wordt een verhoogde concentratie van cobalamine gebruikt als diagnostisch criterium.

- Bij hematologische aandoeningen is een verhoogde productie van haptocorrine meestal de oorzaak van de waargenomen cobalaminestijgingen.

- Ook wordt bij verschillende leveraandoeningen, zoals acute hepatitis, levercirrose, het hepatocellulair carcinoom en levermetastasen, een toename van het cobalamine waargenomen.

- Bij leveraandoeningen worden cobalaminestijgingen meestal veroorzaakt door een uitstorting van cobalamine in de circulatie ten gevolge van levercelverval en/of door een verminderde klaring van circulerend cobalamine door de aangedane lever.

- Leveraandoeningen zijn geen indicatie voor het bepalen van de serumcobalamineconcentratie.

- Een toevallig waargenomen verhoging van de serumcobalamineconcentratie is wel reden voor verder onderzoek.

Vitaminen zijn, zoals de naam al suggereert, van levensbelang. Hoge serumspiegels van vitaminen worden, ook door artsen, doorgaans geassocieerd met adequate weefselconcentraties en beschouwd als teken van goede voedingstoestand en gezondheid. Soms echter is het tegendeel het geval. Dit kan met name gelden voor de serumconcentratie van vitamine B12 of cobalamine. Een hoge serumspiegel van cobalamine kan een teken zijn van een ernstige, al dan niet kwaadaardige, aandoening. Daarnaast kan de aanwezigheid van een verhoogde cobalamineserumspiegel diagnostische waarde hebben bij een aantal hematologische ziekten.

de functie van cobalamine

Oorspronkelijk werd met vitamine B12 alleen (cyano)cobalamine bedoeld. Momenteel worden de termen vitamine B12 en cobalamine echter door elkaar gebruikt, waarbij de voorkeur uitgaat naar de laatste, wat algemenere aanduiding. Cobalamine komt in meerdere vormen voor in het menselijke lichaam. Slechts twee daarvan zijn biologisch actief als coënzym.1 Methylcobalamine is als coënzym actief bij methioninesynthase, een sleutelenzym in de foliumzuurafhankelijke pyrimidine- en purinesynthese (figuur 1 en 2). Adenosylcobalamine is betrokken bij de enzymatische afbraak van bepaalde aminozuren en onevenketenige vetzuren door methylmalonyl-coënzym-A(CoA)-mutase. In het lichaam kunnen de verschillende vormen van cobalamine in elkaar omgezet worden. Tevens kunnen ze door de darmflora omgezet worden in cobalamineanalogen. Deze zijn waarschijnlijk biologisch niet actief, alhoewel voor sommige vormen een remmende werking op de normale cobalaminecoënzymactiviteit beschreven is.1

opname van cobalamine in de darm

De normale dagelijkse opname van cobalamine bedraagt ongeveer 4 ?g. Het via (dierlijke) voeding binnengekregen cobalamine wordt in de maag onder invloed van maagzuur en peptische enzymen vrijgemaakt uit de eiwitomgeving. Na koppeling aan haptocorrine (HC) vindt transport naar het duodenum plaats. Daar wordt, na enzymatische afbraak van het HC, het vrijgekomen cobalamine gebonden door intrinsieke factor (IF; figuur 3). Opname door de darm vindt uiteindelijk plaats in het terminale ileum via een receptorgemedieerd proces. Voor meer informatie over dit proces verwijzen wij naar een eerder gepubliceerd overzicht in dit tijdschrift.2

transport in het bloed

Enkele uren na opname door de mucosa van het ileum verschijnt het cobalamine in de portale circulatie gebonden aan transcobalamine II (TCII). Dit transporteiwit heeft een molecuulgewicht van ongeveer 38.000 kilodalton en wordt gesynthetiseerd door hepatocyten, endotheelcellen en mogelijk door enterocyten. Per eiwitmolecuul wordt één molecuul cobalamine gebonden en getransporteerd naar de weefsels. Slechts 5-20 van het cobalamine is aan TCII gebonden. Het TCII bindt zowel het methyl- als het adenosylcobalamine. Alleen het aan TCII gebonden cobalamine kan het inwendige van de cel bereiken om daar zijn functie uit te oefenen.

Het merendeel (80-95) van het in het serum aanwezige cobalamine wordt echter gebonden aan het in bloed aanwezige HC. De naamgeving van dit 60.000 kilodalton glycoproteïne is erg verwarrend, aangezien het soms ook wordt aangeduid met de termen ‘cobalofiline’, ‘R-binder’ of ‘transcobalamine I/III’. De met cobalamine verzadigde vormen van HC en TCII worden aangeduid met holo-HC en holo-TCII, de onverzadigde bindingseiwitten respectievelijk met apo-HC en apo-TCII. Moleculair-biologisch onderzoek heeft aangetoond dat de genen die coderen voor HC, TCII en IF waarschijnlijk via duplicatie ontstaan zijn uit één voorlopergen.3 Het gen voor TCII is gelokaliseerd op chromosoom 22,4 de genen van HC en IF op chromosoom 11.5 6

Alhoewel in vele weefsels mRNA voor HC tot expressie komt, wordt het in de circulatie aanwezige HC met name door myeloïde cellen gesynthetiseerd. Er worden twee vormen van het HC onderscheiden: een siaalzuurrijke en een siaalzuurarme. Het is echter beter om aan een continu spectrum te denken dan aan twee duidelijk afgrensbare fracties. Waarschijnlijk worden beide vormen van HC door de verscheidene cellen van de myeloïde reeks geproduceerd. Door de korte halfwaardetijd van de siaalzuurarme vorm in de circulatie, blijft vrijwel alleen de siaalzuurrijke vorm van HC in een aanzienlijke concentratie in het serum.1 7

De fysiologische rol van HC is nog niet duidelijk. Naar analogie van lactoferrine en transferrine speelt het eiwit mogelijkerwijs een rol bij de afweer tegen micro-organismen door het wegvangen van cobalamine. Tevens vermoedt men dat HC betrokken is bij het verwijderen van de cobalamineanalogen uit de bloedbaan.8 De fysiologische noodzaak van HC lijkt echter beperkt: een deficiëntie ervan veroorzaakt geen duidelijke klinisch nadelige effecten.9

opname en opslag in de weefsels

De opname van het cobalamine-gebonden (holo-)TCII verloopt via binding aan specifieke transcobalaminereceptoren aan het celoppervlak. Dit proces verloopt erg snel. Het merendeel van het via de voeding opgenomen cobalamine wordt opgeslagen in de lever (zie figuur 3). Opmerkelijk daarbij is dat hepatocyten zelf geen TCII-receptoren lijken te hebben. De opname van cobalamine verloopt hier via endotheelcellen.10 De lever heeft normaliter een cobalaminevoorraad van enkele milligrammen, hetgeen de lichaamsbehoefte voor meerdere jaren kan dekken. Ongebonden cobalamine kan tevens de weefsels binnendringen via passieve diffusie. Dit aspecifieke proces is onder normale condities echter van geringe betekenis.

Cobalamine en cobalamineanalogen worden door de lever uitgescheiden in de gal. Doordat alleen cobalamine selectief bindt aan het in het duodenum aanwezige IF wordt circa 90 van het uitgescheiden cobalamine weer teruggeresorbeerd (zie figuur 3).2 De cobalamineanalogen daarentegen verlaten het lichaam met de ontlasting.

Alhoewel in de circulatie het cobalamine grotendeels gebonden is aan HC, speelt dit glycoproteïne geen rol bij de opname van cobalamine door de weefsels. Verwijdering uit de circulatie gebeurt via deglycosylering gevolgd door aspecifieke eiwitopname door de lever. De halfwaardetijd van HC in de circulatie bedraagt 6-9 dagen.

Verhoging van de serumcobalaminespiegel bij ziekte kan het gevolg zijn van stoornissen in de serumbindingseiwitten TCII en/of HC of van stoornissen in de opslagcapaciteit in de lever.

aandoeningen met een verhoogde serumcobalamineconcentratie

Hematologische aandoeningen.

Bij patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) is de serumconcentratie cobalamine meestal sterk verhoogd, soms tot 10 maal de bovengrens van de referentiewaarden (figuur 4).7 11 Dit fenomeen is gerelateerd aan een verhoogde productie van HC door het toegenomen aantal leukocyten. Nadat het HC vrijkomt uit deze cellen wordt het verzadigd met cobalamine. De serumcobalamineconcentratie volgt de veranderingen in het aantal leukocyten tijdens het ziekteverloop.

Bij polycythaemia vera (PV) wordt bij 30 tot 50 van de patiënten een verhoogde serumconcentratie cobalamine gevonden.12-14 In vergelijking met CML zijn de stijgingen echter minder groot. Ook bij PV wordt de verhoogde cobalamineconcentratie veroorzaakt door een stijging van het HC. Momenteel wordt een verhoogde serumconcentratie cobalamine beschouwd als een van de ‘minor’ criteria voor de diagnose ‘PV’. Met name bij het onderscheid tussen primaire en secundaire polycythemie kan de serumcobalamineconcentratie diagnostische waarde hebben.

Het hypereosinofiel syndroom kan gepaard gaan met een spectaculaire stijging van de serumconcentratie cobalamine. In een studie waarbij het aantal eosinofiele granulocyten in het bloed varieerde tussen 2 en 26 × 109/l werden cobalaminewaarden tot wel 30 maal de bovenste referentiewaarde gevonden.15 De oorzaak ligt waarschijnlijk bij een verhoogde productie van HC door een toegenomen pool van zowel eosinofiele als neutrofiele granulocyten en hun voorlopers. Secundaire eosinofilie, bijvoorbeeld op basis van parasitaire infecties, gaat niet gepaard met een dergelijke toename.

Bij acute myeloïde leukemie (AML) wordt vaak een stijging van het apo-HC en/of het apo-TCII waargenomen. Slechts in 30 van de gevallen gaat dit gepaard met een verhoging van de serumcobalamineconcentratie.16 17 Een uitzondering hierop vormt acute promyelocytenleukemie, die vrijwel steeds gepaard gaat met een sterke stijging van de cobalaminewaarde in de circulatie.18 Indien de serumconcentratie cobalamine verhoogd is bij AML, volgt deze gedurende het ziektebeloop de tumoromvang. Het aantal relevante studies is echter klein.

In de spaarzame literatuur over cobalaminespiegels bij myelofibrose wordt bij ongeveer eenderde van de onderzochte patiënten een toename van de serumconcentratie cobalamine beschreven.19

Patiënten met een lymfoproliferatieve aandoening hebben zelden een toename van de serumconcentratie cobalamine.

Leveraandoeningen.

Aangezien de lever een belangrijke rol speelt in de opslag en het transport van cobalamine is het niet verwonderlijk dat leverafwijkingen gepaard gaan met sterke veranderingen in de serumcobalamineconcentraties. Zo wordt bij acute hepatitis bij 25-40 van de patiënten een verhoogde serumwaarde gevonden.20 21 De ontstekingsgerelateerde celafbraak veroorzaakt hierbij een uitstorting van opgeslagen cobalamine. In de circulatie bindt het cobalamine zich met name aan HC. Dit laatste proces wordt versterkt doordat ten gevolge van de verminderde synthesecapaciteit van de lever de concentratie TC-II daalt.

Bij levercirrose gaat de stijging van de serumwaarde cobalamine eveneens gepaard met weefseldepletie. In meerdere studies werd in leverbiopten een statistisch significante vermindering van het intracellulaire cobalamine waargenomen.22 23 De toename van de serumconcentratie cobalamine is bij cirrose gerelateerd aan de ernst van het ziektebeeld en kan oplopen tot 4-5 maal de bovengrens van de referentiewaarden. De afbraak van hepatocyten verloopt echter veel minder ernstig dan bij acute hepatitis. Men neemt dan ook aan dat een verminderde opname van HC-gebonden cobalamine door de aangedane lever eveneens een rol speelt bij de verhoogde serumcobalaminewaarden.

Bij het merendeel van de kinderen met cystische fibrose (CF) is de cobalamineconcentratie in het bloed verhoogd. De concentraties van apo-HC en apo-TCII zijn bij dit ziektebeeld niet verhoogd,24 analoog aan het patroon dat bij levercirrose gevonden wordt. Men veronderstelt dat het CF-gerelateerde leverlijden leidt tot de cobalaminetoename in de circulatie.

Hepatocellulair carcinoom gaat in meer dan 50 van de gevallen gepaard met een toename van de serumconcentratie cobalamine, met name het HC-gebonden cobalamine.25 26 Waarschijnlijk ligt een verminderde klaring van HC door de lever hieraan ten grondslag. Als mogelijke oorzaken hiervoor worden een slechte doorbloeding van de levertumor en/of een vermindering van het aantal asialoglycoproteïnereceptoren op de maligne hepatocyten genoemd. In enkele gevallen wordt een correlatie tussen de tumorgrootte en de serumcobalamineconcentratie waargenomen.27 28

Andere maligniteiten, zoals borst-, colon-, alvleesklier- en maagkanker, gaan soms gepaard met een sterke toename van de apo-HC- en/of apo-TC-II-waarde. Indien hierbij levermetastasen bestaan, is bij 30 tot 40 van de patiënten de serumconcentratie cobalamine verhoogd,29-31 in sommige situaties tot meer dan 30 maal de bovengrens van de referentiewaarden (zie figuur 4). De toegenomen cobalamineconcentratie wordt hoogstwaarschijnlijk veroorzaakt door verval van levercellen. Een heldere verklaring voor de eventuele stijging van de twee onverzadigde bindingseiwitten ontbreekt echter.

effect van aandoeninggerelateerde verhoging van serumwaarde cobalamine

De functionele cobalaminestatus van een patiënt kan afgemeten worden aan de activiteit van de cobalamineafhankelijke enzymen. In principe is deze status dan ook vooral afhankelijk van het intracellulair beschikbare cobalamine en niet van het cobalamine in de circulatie. De plasmaconcentraties van homocysteïne en methylmalonzuur, substraten van respectievelijk methioninesynthase en methylmalonyl-CoA-mutase, hebben dan ook diagnostische waarde bij het opsporen van een functioneel cobalaminegebrek.32 In meerdere studies is reeds aangetoond dat ook bij een licht verlaagde of zelfs normale serumconcentratie cobalamine er een functionele cobalaminedeficiëntie kan zijn, zich uitend in hematologische en/of neurologische klachten.33 34 Indien bij een sterk vermoeden van een cobalaminedeficiëntie de serumwaarde niet aanzienlijk verlaagd is, kan het dan ook raadzaam zijn om de plasmaconcentraties van methylmalonzuur en/of homocysteïne te bepalen. Verhoogde waarden van deze metabolieten duiden op een intracellulair, functioneel cobalaminegebrek waarbij suppletie geïndiceerd is. Een effectieve respons op cobalaminetoediening dient daarbij binnen enkele weken te resulteren in een daling van de methylmalonzuur- en/of homocysteïneconcentratie in het bloed.

Op theoretische gronden zou een sterk verhoogde serumconcentratie cobalamine ook gepaard kunnen gaan met een functionele cobalaminedeficiëntie. Door preferente binding van cobalamine aan HC zou er onvoldoende cobalamine beschikbaar kunnen zijn voor binding aan TCII, het fysiologische transporteiwit dat noodzakelijk is voor intracellulaire opname.35 Ook pathologische veranderingen in organen, zoals levercirrose, kunnen resulteren in een verminderde intracellulaire opname van cobalamine.34 Een verhoging van de methylmalonzuur- en/of homocysteïneconcentraties in combinatie met een toegenomen serumconcentratie cobalamine is reeds enkele malen beschreven.34 35 Aanwijzingen voor klinische gevolgen van dit fenomeen in de vorm van macrocytaire anemie en/of neuropsychiatrische symptomen zijn er echter niet.

conclusie

Het hier geschetste overzicht geeft aan dat meerdere ziektebeelden gepaard kunnen gaan met een verhoogde serumconcentratie cobalamine. De mogelijke relevantie van een dergelijke bevinding ligt met name in het diagnostische traject. Ten eerste is mede op basis van de cobalamineconcentratie in het bloed een onderscheid mogelijk tussen primaire en secundaire vormen van respectievelijk PV en hypereosinofiel syndroom. Daarnaast is bij het constateren van een (sterk) verhoogde serumconcentratie cobalamine, bijvoorbeeld naar aanleiding van onderzoek naar de oorzaak van een anemie, vervolgonderzoek geïndiceerd. Mogelijk ten overvloede dient nadrukkelijk vermeld te worden dat het bepalen van een serumcobalamineconcentratie niet gebruikt moet worden als screeningsonderzoek naar een eventuele ernstige leveraandoening of een al dan niet hematologische maligniteit.

Literatuur

  1. Lee GR, Herbert VD. Nutritional factors in the productionand function of erythrocytes. In: Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F,Greer JP, Rodgers GM, editors. Wintrobe's Clinical Hematology. Vol. I.Baltimore: Williams and Wilkins; 1999. p. 228-67.

  2. Festen HPM. Fysiologie en pathofysiologie van de‘intrinsic factor’-secretie en de cobalamine(vitamineB12)-absorptie. NedTijdschr Geneeskd 1992;136:1851-6.

  3. Regec A, Quadros EV, Platica O, Rothenberg SP. The cloningand characterization of the human transcobalamin II gene. Blood 1995;85:2711-9.

  4. Arwert F, Porck HJ, Frater-Schroder M, Brahe C, Geurts vanKessel A, Westerveld A, et al. Assignment of human transcobalamin II (TC2) tochromosome 22 using somatic cell hybrids and monosomic meningioma cells. HumGenet 1986;74:378-81.

  5. Johnston J, Yang-Feng T, Berliner N. Genomic structure andmapping of the chromosomal gene for transcobalamin I (TCN1): comparison tohuman intrinsic factor. Genomics 1992;12:459-64.

  6. Hewitt JE, Gordon MM, Taggart RT, Mohandas TK, Alpers DH.Human gastric intrinsic factor: characterization of cDNA and genomic clonesand localization to human chromosome 11. Genomics 1991;10:432-40.

  7. Gimsing P. Cobalamin metabolism in chronic myelogeneousleukemia. Dan Med Bull 1998;45:459-79.

  8. Burger RL, Schneider RJ, Mehlman CS, Allen RH. Humanplasma R-type vitamin B12-binding proteins. II. The role of transcobalamin I,transcobalamin III, and the normal granulocyte vitamin B12-binding protein inthe plasma transport of vitamin B12. J Biol Chem 1975;250:7707-13.

  9. Hall CA, Begley JA. Congenital deficiency of human R-typebinding proteins of cobalamin. Am J Hum Genet 1977;29:619-26.

  10. Soda R, Tavassoli M, Jacobson DW. Receptor distributionand the endothelial uptake of transcobalamin II in liver cell suspensions.Blood 1985;65:795-802.

  11. Gimsing P. Cobalamin forms and analogues in plasma andmyeloid cells during chronic myelogenous leukaemia related to the clinicalcondition. Br J Haematol 1995;89:812-9.

  12. Omer A, Finlayson NDC, Shearman DJC, Samson RR, GirdwoodRH. Erythrocyte vitamin B12 activity in health, polycythemia, and indeficiency of vitamin B12 and folate. Blood 1970;35:73-82.

  13. Rachmilewitz B, Manny N, Rachmilewitz M. Thetranscobalamins in polycythemia vera. Scand J Haematol1977;19:453-62.

  14. Carmel R. The distribution of endogenous cobalamin amongcobalamin-binding proteins in the blood in normal and abnormal states. Am JClin Nutr 1985;41:713-9.

  15. Zittoun J, Farcet JP, Marquet J, Sultan C, Zittoun R.Cobalamin (vitamin B12) and B12 binding proteins in hypereosinophilicsyndromes and secondary eosinophilia. Blood 1984;63:779-83.

  16. Gimsing P, Overballe-Petersen CO, Hippe E. Cobalamin andcobalamin-binding proteins in plasma related to the clinical condition inchronic myelogenous leukemia. Leukemia 1995;9:1604-9.

  17. Rachmilewitz B, Rachmilewitz M, Moshkowitz B, Gross J.Serum transcobalamin in myeloid leukemia. J Lab Clin Med1971;78:275-88.

  18. Rachmilewitz D, Rachmilewitz EA, Polliack A, Herchko CA.Acute promyelocytic leukemia: a report of five cases with a comment on thediagnostic significance of serum vitamin B 12 determination. Br J Haematol1972;22:87-92.

  19. Gilbert HS, Krauss S, Pasternack B, Herbert V, WassermanLR. Serum vitamin B12 content and unsaturated vitamin B12-binding capacity inmyeloproliferative disease. Value in differential diagnosis and as indicatorsof disease activity. Ann Intern Med 1969;71:719-29.

  20. Areekul S, Panatampon P, Doungbarn J. Vitamin B12 andvitamin B12 binding proteins in liver diseases. Southeast Asian J Trop MedPublic Health 1977;8:322-8.

  21. Hagelskjaer L, Rasmussen K. Methylmalonic acidconcentration in serum not affected in hepatic disease. Clin Chem1992;38:493-5.

  22. Kanazawa S, Herbert V. Total corrinoid, cobalamin(vitamin B12), and cobalamin analogue levels may be normal in serum despitecobalamin in liver depletion in patients with alcoholism. Lab Invest1985;53:108-10.

  23. Baker H, Leevy CB, DeAngelis B, Frank O, Baker ER.Cobalamin (vitamin B12) and holotranscobalamin changes in plasma and livertissue in alcoholics with liver disease. J Am Coll Nutr1998;17:235-8.

  24. Lindemans J, Abels J, Neijens HJ, Kerrebijn KF. Elevatedvitamin B12 in cystic fibrosis. Acta Paediatr Scand 1984;73:768-71.

  25. Osifo BOA, Ayoola A, Parmentier Y, Gerard P, Nicolas JP.Correlation between serum enzymes and serum unsaturated vitamin B12 bindingproteins in primary liver carcinoma. Enzyme 1988;39:161-6.

  26. Fremont S, Chamigneulle B, Gerard P, Felden F, Lambert D,Gueant JL, et al. Blood transcobalamin levels in malignant hepatoma. TumorBiol 1991;12:353-9.

  27. Kane SP, Murray-Lyon IM, Paradinas FJ, Johnson PJ,Williams R, Orr AH, et al. Vitamin B12 binding protein as a tumour marker forhepatocellular carcinoma. Gut 1978;19:1105-9.

  28. Wheeler K, Pritchard J, Luck W, Rossiter M.Transcobalamin I as a ‘marker’ for fibrolamellar hepatoma. MedPediatr Oncol 1986;14:227-9.

  29. Gimsing P, Hippe E. Increased concentration oftranscobalamin I in a patient with metastatic carcinoma of the breast. ScandJ Haematol 1978;21:243-9.

  30. Carmel R. Extreme elevation of serum transcobalamin I ina patient with metastatic cancer. N Engl J Med 1975;292:282-4.

  31. Carmel R, Eisenberg L. Serum vitamin B12 andtranscobalamin abnormalities in patients with cancer. Cancer1977;40:1348-53.

  32. Bolann BJ, Solli JD, Schneede J, Grottum KA, Loraas A,Stokkeland M, et al. Elevation of indicators of cobalamin deficiency definedas cobalamin-induced reduction in increased serum methylmalonic acid. ClinChem 2000;46:1744-50.

  33. Stabler SP, Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Clinicalspectrum and diagnosis of cobalamin deficiency. Blood1990;76:871-81.

  34. Lambert D, Benhayoun S, Adjalla C, Gelot MM, Renkes P,Gerard P, et al. Alcoholic cirrhosis and cobalamin metabolism. Digestion1997;58:64-71.

  35. Lensen CJPA, Vlasveld LT, Ermens AAM. Reduction ofhyperhomocysteinaemia in a patient with CML treated with hydroxycarbamid.Neth J Med 1999;54:A10.