De behandeling van longtuberculose: korter en krachtiger
Open

Commentaar
03-11-1996
J.F. Broekmans en C.L.A. van Herwaarden
Zie ook de artikelen op bl. 2164, 2181, 2187 en 2195.

Tuberculose is met jaarlijks meer dan 2 miljoen sterfgevallen nog steeds één van de grote mondiale volksgezondheidsproblemen. De ernst van dit probleem, terwijl toch een kosten-effectieve bestrijdingsmethode bestaat, noodzaakte de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) ertoe tuberculose in 1993 tot ‘global emergency’ te verklaren. Het is voor het eerst in de geschiedenis dat de WHO tot een dergelijke dramatische stap heeft moeten besluiten. De revitalisering van nationale tuberculosebestrijdingsprogramma's is daarbij hoofddoel van beleid. De hoeksteen van de bestrijding is de verbetering van de opsporing en de behandeling van besmettelijke patiënten.1 Het doel van het WHO-beleid is tenminste 70 van de besmettelijke patiënten op te sporen en 85 van de opgespoorde besmettelijke patiënten te genezen.2 Het WHO-beleid heeft uiteraard in het bijzonder betrekking op de ernstige tuberculosesituatie in ontwikkelingslanden, maar richt zich evenzeer op de situatie in bijvoorbeeld Oost-Europa.

TUBERCULOSE IN NEDERLAND

Door een succesvolle bestrijding is tuberculose in Nederland als groot volksgezondheidsprobleem aanzienlijk teruggedrongen, hoewel zich de laatste jaren een aanzienlijke stijging van het aantal tuberculosepatiënten heeft voorgedaan (van 1227 in 1987 tot 1811 in 1994; een stijging van bijna 50). Deze toename heeft zich in 1995 niet voortgezet. De cijfers over 1995 geven aan dat in dat jaar 1619 patiënten werden opgespoord (figuur). Gelet op de situatie elders in de wereld zal het geen verbazing wekken dat de toename in Nederland vooral moet worden toegeschreven aan import door de veranderende migratiestromen en het toegenomen internationale reizigersverkeer. Sinds 1992 is meer dan de helft van het aantal patiënten die jaarlijks in Nederland worden opgespoord van buitenlandse afkomst. Wat dit betreft krijgt Nederland indirect de rekening gepresenteerd van de door de WHO gesignaleerde verwaarlozing van de bestrijding in vooral de ontwikkelingslanden.

Uit de recentste gegevens van de Landelijke Tuberculose Registratie van de Koninklijke Nederlandse Centrale Vereniging tot bestrijding der Tuberculose (KNCV) blijkt dat in 1994 van de 789 geëvalueerde besmettelijke patiënten 70 (8,9) patiënten hun behandeling niet hebben afgemaakt. In dezelfde patiëntencohort is bij 406 (52) besmettelijke patiënten de behandeling afgesloten zonder een bacteriologische bevestiging. Op zich zijn dit voldoende redenen om ook in Nederland kritisch te kijken naar de actuele praktijk ten aanzien van de behandeling van longtuberculose.

Het grote belang van een adequate behandeling mag niet worden onderschat. Een inadequate behandeling van besmettelijke patiënten bevordert de ontwikkeling van (multi)resistente tuberculose en verlengt de periode waarin patiënten besmettelijk zijn waardoor de verspreiding van – (multi)resistente – tuberculose wordt bevorderd. Omgekeerd is de omvang van het resistentieprobleem van belang bij de samenstelling van het behandelschema. Immers, individualisering van de behandeling op geleide van het resistentiepatroon is pas mogelijk nadat dit bekend is geworden. Dit is echter veelal pas mogelijk 6-10 weken na het begin van de behandeling.

RESISTENTIE IN NEDERLAND

Uit het artikel van Lambregts-van Weezenbeek et al. elders in dit tijdschriftnummer blijkt dat bij de in Nederland opgespoorde patiënten de niveaus van resistentie tegen isoniazide en streptomycine matig verhoogd zijn.3 Gelet op het niveau van de isoniazide-resistentie (5-7) wordt terecht geadviseerd om vaker dan voorheen de behandeling met 4 middelen aan te vangen. In het bijzonder geldt dit voor niet-Nederlanders, die in 1993 een significant verhoogd niveau van dit type resistentie vertoonden ten opzichte van Nederlanders (7,8 versus 1,8). Een verdere analyse, door een onderverdeling te maken naar het al dan niet eerder behandeld zijn, was in dit onderzoek nog niet mogelijk. Niet uitgesloten kan worden dat een dergelijke analyse een genuanceerder beeld had opgeleverd. Het meest verontrustend zijn de aanwijzingen voor de toename van rifampicine-resistentie. In totaal werd bij de onderzochte patiëntencohort in 1993 13 maal rifampicine-resistentie vastgesteld, waarbij 5 maal in combinatie met een isoniazide-resistentie. Hoewel het absolute resistentieniveau laag is, spreken de auteurs terecht hun verontrusting over deze ontwikkeling uit.

Opvallend is de bevinding dat recente immigratie en de asielzoekersstatus, in tegenstelling tot illegaliteit, risicofactoren zijn voor resistentie. Dit gegeven is een belangrijke steun in de rug voor het beleid van actieve opsporing van tuberculose onder immigranten en asielzoekers uit landen met een hoge tuberculose-incidentie. Zo werden in 1994 42.939 en in 1995 24.424 asielzoekers (in beide jaren 95 van alle asielzoekers) op tuberculose onderzocht, waarbij in 1994 bij 149 asielzoekers (347 per 100.000) tuberculose werd opgespoord en in 1995 bij 94 (385 per 100.000).4 Ter vergelijking: de aangifte van tuberculose bij Nederlanders was in 1994 5,8 per 100.000 en 4,8 in 1995.

In de internationale literatuur is in het verleden een aantal malen een oorzakelijk verband gesuggereerd tussen HIV-infectie bij tuberculose en de ontwikkeling van (multi)resistente tuberculose. Hiervoor zijn echter nooit concrete aanwijzingen gevonden. Op theoretische gronden is een dergelijke relatie onwaarschijnlijk. Ook Lambregts-van Weezenbeek et al. vonden voor een dergelijke relatie geen aanknopingspunten.3

Het onderzoek van Lambregts-van Weezenbeek et al. laat zien dat de modernisering van de Landelijke Tuberculose Registratie, zoals in 1993 vormgegeven in een uniek samenwerkingsverband van GGD'en, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, KNCV en Inspectie voor de Gezondheidszorg, haar vruchten begint af te werpen. Deze nieuwe registratie levert bouwstenen voor de aanscherping van de te voeren bestrijdings- en behandelingsstrategieën.

De gegevens verzameld door Lambregts-van Weezenbeek et al. vormen de verdere onderbouwing voor de concrete aanbeveling van Veen in dit tijdschriftnummer om de intensieve fase van de behandeling van longtuberculose veel eerder dan tot nu toe gebruikelijk was te verbreden tot 4 middelen.5 In een doorwrochte beschouwing onderbouwen Van Loenhout-Rooyackers et al.,6 op basis van een meta-analyse naar het recidiefpercentage van de 6 maanden durende behandeling, de conclusie dat het verantwoord is in de Nederlandse situatie de behandelduur van longtuberculose, indien het een normaal gevoelige tuberkelbacterie betreft, van 9 terug te brengen tot 6 maanden.

CONSENSUS OVER DE BEHANDELING VAN TUBERCULOSE

Op basis van de achtergrondinformatie, zoals gepubliceerd in de artikelen van Van Loenhout-Rooyackers et al.6 en van Veen,5 is binnen de Commissie voor Practische Tuberculosebestrijding van de KNCV en in overleg met de Werkgroep Tuberculose van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose consensus bereikt over de behandeling van longtuberculose. In dit commentaar geven wij deze consensus op hoofdlijnen weer en gaan wij in op een aantal specifieke knelpunten en ontwikkelingen rond de behandeling van tuberculose in de jaren negentig.

Tot op heden luidde in Nederland het advies om longtuberculose veroorzaakt door een normaal gevoelige tuberkelbacterie 9 maanden te behandelen met isoniazide (H) en rifampicine (R), waarbij in de eerste 2 maanden pyrazinamide (Z) wordt toegevoegd: dit wordt weergegeven met de ‘formule’ 2HRZ7HR.

Het consensusstandpunt van de Commissie voor Practische Tuberculosebestrijding verschilt van de huidige praktijk in Nederland in de volgende opzichten:

– Duur van de behandeling. De totale therapieduur voor longtuberculose veroorzaakt door een normaal gevoelige tuberkelbacterie wordt verkort tot 6 maanden door het verkorten van de continuatiefase. Een therapieduur van 6 maanden is alleen verantwoord bij een goede therapietrouw.

– Breedte van de intensieve fase. Indien bij aanvang van de behandeling niet bekend is of het een normaal gevoelige humane tuberkelbacterie betreft en de patiënt behoort tot de risicogroep voor resistentie, worden in de intensieve fase van de behandeling geen 3, maar 4 middelen gegeven. Als 4e middel wordt ethambutol (E) geadviseerd: 2HRZE4HR. In de praktijk zal dit betekenen dat altijd met 4 middelen wordt begonnen, tenzij met vrij grote waarschijnlijkheid kan worden aangenomen dat het ziekteproces wordt veroorzaakt door een normaal gevoelige tuberkelbacterie.

– Amikacine als 5e middel. Indien eerdere behandeling heeft plaatsgevonden, moeten ten minste 2 middelen waarmee de patiënt nog niet eerder is behandeld aan het medicatieschema worden toegevoegd. Indien deze informatie ontbreekt, kan het noodzakelijk zijn meer dan 4 middelen te geven. Amikacine (A) wordt als 5e middel geadviseerd: 2HRZE(A)4HR.

Van groot belang is het advies de behandeling in de intensieve fase dagelijks te laten plaatsvinden en de intensieve fase niet eerder te beëindigen dan nadat het sputum Ziehl-Neelsen-negatief (sputumconversie) is en ook het resistentiepatroon bekend is. De intensieve fase mag daarbij nooit korter zijn dan 2 maanden. Immuungecompromitteerde tuberculosepatiënten met een normaal gevoelige tuberkelbacterie kunnen met hetzelfde behandelschema worden behandeld als andere patiënten. Alleen wordt geadviseerd bij hen de behandeling voort te zetten gedurende 6 maanden na de sputumconversie.

Indien er sprake is van een resistente stam of indien het vermoeden bestaat van multiresistente tuberculose (dat wil zeggen gelijktijdige resistentie tegen isoniazide en rifampicine) wordt geadviseerd de medicatie altijd onder volledige supervisie toe te dienen en over de behandeling te overleggen met een arts die ervaring heeft met de behandeling van gecompliceerde en (of) (multi)resistente tuberculose.

Het beschreven consensusstandpunt beveelt nadrukkelijk aan het verloop van de behandeling te bewaken door tijdens de behandeling regelmatig bacteriologisch onderzoek te verrichten. Ook bij de afsluiting van de behandeling verdient het aanbeveling waar mogelijk het resultaat bacteriologisch te bevestigen door middel van een kweek.

BEVORDEREN VAN DE THERAPIETROUW

Om de kans op therapiefouten te verkleinen en om de therapietrouw te bevorderen wordt geadviseerd vanaf het eerste begin van de behandeling de sociaal-verpleegkundige tuberculosebestrijding van de GGD bij de begeleiding van de patiënt te betrekken.

Het bevorderen van de therapietrouw is van groot belang. Tuberculosepatiënten komen in toenemende mate uit sociaal en (of) cultureel moeilijk bereikbare groepen in de samenleving (drugsgebruikers, dak- en thuislozen, asielzoekers et cetera). De complexe en langdurige behandeling vergt veel discipline van de patiënt. Toepassing van de zogenaamde ‘direct geobserveerde therapie’ (‘directly observed treatment, short-course’; DOTS) wordt in Nederland dan ook in het bijzonder bij de behandeling van patiënten uit moeilijk bereikbare groepen in toenemende mate noodzakelijk geacht. Zo werd in 1994 in Amsterdam DOTS toegepast bij 28 (9) van de 320 tuberculosepatiënten en in 1995 in Rotterdam bij 17 (10) patiënten van de 177 tuberculosepatiënten. De eerste ervaringen zijn positief.78

In de Verenigde Staten bepleit een aantal vooraanstaande auteurs zelfs om alle patiënten met DOTS te behandelen.9 Het is niet noodzakelijk en verdient ook geen aanbeveling om dit advies in zijn algemeenheid voor Nederland van toepassing te verklaren. Wel zullen het indicatiegebied en de toepassingsvormen van DOTS nader moeten worden omschreven. Mede op verzoek van de Inspectie voor de Gezondheidszorg heeft de Commissie voor Practische Tuberculosebestrijding van de KNCV besloten hiervoor een aparte werkgroep te benoemen. De toepassing van DOTS is zeer arbeidsintensief en DOTS zal, waar deze op ruime schaal moet worden toegepast, een aanpassing vergen van de stafformatie en de werkwijze van de afdeling Tuberculosebestrijding van de GGD'en. Daarnaast bestaat er geen twijfel over dat het gebruik van combinatiepreparaten een belangrijke bijdrage aan de therapietrouw kan leveren en het ontstaan van resistentie helpt voorkomen. Het is dan ook een goede ontwikkeling dat onlangs een combinatiepreparaat van isoniazide en rifampicine op de Nederlandse markt is toegelaten.

HERZIENING VAN DE WET BESTRIJDING INFECTIEZIEKTEN EN OPSPORING ZIEKTEOORZAKEN

Al enige jaren wordt door een departementale werkgroep gewerkt aan een herziening van de Wet Bestrijding Infectieziekten en Opsporing Ziekteoorzaken. In februari 1996 is de nieuwe (concept-)infectieziektewet aan de minister aangeboden. In deze conceptwet wordt aandacht geschonken aan een aantal problemen waarvoor de georganiseerde tuberculosebestrijding zich momenteel geplaatst ziet. Zo blijft in bijzondere situaties de mogelijkheid bestaan om vrijheidsbeperkende maatregelen toe te passen. Dit betreft in het bijzonder situaties waarbij voor een besmettelijke patiënt met – (multi)resistente – tuberculose alle maatregelen om de therapietrouw te bevorderen tekort blijken te schieten en het gevaar voor verspreiding en dus voor de volksgezondheid blijft bestaan. Overigens wordt in de praktijk van de bestrijding een dergelijke maatregel slechts zeer incidenteel toegepast. In de nieuwe wet is deze maatregel aangepast door het voorschrijven van procedurele rechtswaarborgen met betrekking tot de rechten van de individuele patiënt. Bij het opleggen van een vrijheidsbeperkende maatregel voorziet de wet in een rechterlijke toetsing en bestaat de mogelijkheid van beroep. De overheid zal erop moeten toezien dat voor de toepassing van eventuele vrijheidsbeperkende maatregelen een adequate ziekenhuisfaciliteit wordt gecreëerd.

AANGIFTEPLICHT VOOR HET LABORATORIUM WENSELIJK

Vanuit het perspectief van een optimale tuberculosebestrijding zou in de nieuwe infectieziektewet ook een aangifteplicht voor het hoofd van het laboratorium wenselijk zijn. De praktijk van de bestrijding leert dat zelfs bij besmettelijke tuberculose de behandelend arts vaak met grote vertraging en soms zelfs helemaal geen aangifte doet. In sommige regio's is bij recent onderzoek zelfs een onderaangifte van 4-5 van de bacteriologisch bevestigde tuberculose geconstateerd. Hierdoor wordt het noodzakelijke bronopsporings- en contactonderzoek ernstig bemoeilijkt of onmogelijk gemaakt, waardoor het gevaar van een verdere verspreiding bestaat. Met een verplichte aangifte door het laboratorium wordt dit gevaar, juist voor de bacteriologisch bevestigde en voor de verspreiding verantwoordelijke tuberculose, goeddeels ondervangen. Een vroegtijdige, bij voorkeur nominatieve, aangifte biedt tevens de mogelijkheid om via de behandelend arts de sociaal-verpleegkundige tuberculosebestrijding vanaf het eerste begin bij de begeleiding van de patiënt te betrekken.

CONCLUSIE

Geconcludeerd moet worden dat een adequate tuberculosebehandeling, zelfs binnen de relatief gunstige epidemiologische situatie waarin Nederland momenteel verkeert, van groot belang blijft. Het bevorderen van de therapietrouw en het behalen van optimale behandelresultaten vragen ook in Nederland in toenemende mate om gerichte aandacht. Verkorting van de behandelduur en verbreding van de intensieve fase van de behandeling zijn daarbij stappen in de goede richting. De bacteriologische bewaking van het behandelresultaat is daarbij een onmisbaar instrument, niet alleen in het belang van de individuele patiënt, maar voor de gehele volksgezondheid. Een frequentere toepassing van de DOTS dan in het verleden gebruikelijk was, is ook in Nederland noodzakelijk. De nieuwe (concept-)infectieziektewet biedt een goede basis voor het oplossen van een aantal knelpunten waarvoor de georganiseerde tuberculosebestrijding zich in de jaren negentig gesteld ziet. Voor een optimale tuberculosebestrijding is het wenselijk dat deze wet ook voorziet in een aangifteplicht voor het hoofd van het laboratorium.

Het consensusstandpunt van de Commissie voor Practische TuberculosebestrijdingKNCV ‘De behandeling van longtuberculose. Met hoeveel middelen en hoe lang?’ is op aanvraag verkrijgbaar (KNCV Tuberculosebestrijding, Postbus 146, 2501 CC Den Haag).

Ik dank de leden van de werkgroep ‘Therapiebeleid’ van de Commissie voor Practische TuberculosebestrijdingKNCV: mw.H.W.M.Baars, arts-tuberculosebestrijding, GGD Rotterdam e.o.; dr.M.C.P.Braat, longarts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; H.van Deutekom, longarts, GG & GD Amsterdam; prof.dr.P.Speelman, internist-infectioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; mw.J.T.Steensma, longarts, Beatrixoord, Haren; mw.J.H.van Loenhout-Rooyackers, longarts, GGD Regio Nijmegen.

Literatuur

  1. Broekmans JF. Control strategies and programme management.In: Porter JDH, McAdam KPWJ, editors. Tuberculosis back to the future. LondonSchool of Hygiene and Tropical Medicine. Ch 8. Chichester (West Sussex):Wiley, 1994:71-92.

  2. WHO tuberculosis programme. Framework for effectivetuberculosis control. WHOTB94.179. Geneva: WHO, 1994.

  3. Lambregts-van Weezenbeek CSB, Klingeren B van, Veen J.Resistentie bij Mycobacterium tuberculosis in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:2187-91.

  4. Jaarverslag 1994 en Jaarverslag 1995 Tuberculose-screeningasielzoekers. WVCGGDCOA project. Regio Noord- en RegioZuid-Nederland. Lelystad: GGD Flevoland, 1995 en 1996.

  5. Veen J. Kortere behandeling van longtuberculose alleenacceptabel bij minstens 4 middelen in de initiële combinatie vantuberculostatica. Ned TijdschrGeneeskd 1996;140:2164-7.

  6. Loenhout-Rooyackers JH van, Veen J, Verbeek ALM.Verkorting van de therapieduur bij patiënten met longtuberculose van 9naar 6 maanden verdedigbaar op grond van gepubliceerde gegevens.Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:2181-7.

  7. Horsman A, Lopez Diaz R. DOTS: de Amsterdam visie. Tegende Tuberculose 1995;92:32-3.

  8. Galen EM van, Breemer JN. Niet de diagnose is hetprobleem, maar de therapie. Tegen de Tuberculose 1996;92:60-4.

  9. Sbarbaro JA. Tuberculosis in the 1990s. Epidemiology andtherapeutic challenge. Chest 1995;108:58S-62S.