Correct gebruik van methotrexaat
Open

17-07-2009
Monique M. Verduijn, Bart J.F. van den Bemt, Ben A.C. Dijkmans, Rutger I.F. van der Waal en Annemieke Horikx

Onvoldoende kennis over de juiste dosering en over de mogelijke gevolgen van overdosering heeft een belangrijke rol gespeeld bij recente ongevallen met methotrexaat (MTX).

Het is daarom belangrijk dat zowel de voorschrijver als de apotheker als de apothekersassistent voldoende kennis heeft van de gebruikelijke doseringen, voorzorgen, bijwerkingen, interacties en contra-indicaties van MTX, zodat het juiste doseringsregime voorgeschreven wordt.

MTX wordt voor bijna alle indicaties wekelijks voorgeschreven in een dosering van 5-30 mg en bij voorkeur gecombineerd met tweemaal per week 5 mg foliumzuur op een niet-MTX-dag.

De werkzame en de toxische dosering van MTX liggen dicht bij elkaar, zodat men alert dient te zijn op tekenen van toxiciteit.

Uit een analyse van recente ongevallen met methotrexaat (MTX) blijkt dat onvoldoende kennis over de juiste dosering en over de mogelijke gevolgen van overdosering van MTX een belangrijke rol heeft gespeeld bij met name zorgverleners die minder ervaring met MTX hadden.1 Aangezien de werkzame en de toxische dosering van MTX dicht bij elkaar liggen, is het bij dit middel bijzonder belangrijk dat men het juiste doseringsregime kiest. Ook is de gangbare dosering van MTX, namelijk eenmaal per week, en niet eenmaal daags, een ongebruikelijke, die tot verwarring kan leiden. Om ongevallen in de toekomst te voorkomen, geven wij in dit artikel een overzicht van de indicaties, de dosering en de bijwerkingen van MTX. De situaties die leidden tot de recente ongevallen beschrijven wij in het artikel van Verduijn et al.2

Indicatiegebied

MTX is een antagonist van foliumzuurafhankelijke enzymen die bij de DNA- en RNA-synthese betrokken zijn. Het middel kan voor verschillende aandoeningen worden voorgeschreven. In verreweg de meeste gevallen wordt MTX jarenlang succesvol gebruikt door patiënten met reumatoïde artritis of ernstige therapieresistente chronische plaque-psoriasis. Bij reumatoïde artritis is MTX de eerste ‘disease-modifying antirheumatic drug’ waarmee gestart wordt.3 Bij psoriasis wordt MTX vaak intermitterend toegepast als onderdeel van een rotatieschema.4,5

Dosering

Voor bijna alle gebruiksindicaties geldt een doseringsregime van eenmaal per week. De gebruikelijke orale en parenterale (intramusculaire of subcutane) startdosering is 10-15 mg eenmaal per week, de gebruikelijke onderhoudsdosering is 5-30 mg eenmaal per week. Soms wordt de weekdosering verdeeld in 3 giften die binnen 24 h ingenomen moeten worden, het zogenaamde weinstein-schema.4

Contra-indicaties

MTX wordt voornamelijk renaal uitgescheiden via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Om die reden dient men bij patiënten met een verminderde nierfunctie voorzichtig te zijn met het gebruik van MTX en de dosering aan te passen. Bij patiënten met risicofactoren voor leverfibrose of -cirrose (zoals obesitas, alcoholgebruik, hepatitis, diabetes mellitus, of een positieve familieanamnese voor erfelijke leverziekten) moet men ook voorzichtig zijn met het gebruik van MTX, omdat het middel voor een klein deel hepatisch en intracellulair wordt gemetaboliseerd.

Bijwerkingen

MTX heeft een smalle therapeutische breedte. Het is daarom van belang alert te zijn op tekenen van toxiciteit. De eerste tekenen van toxiciteit van MTX zijn aantasting van het slijmvlies van de mond en het maag-darmkanaal, met zweren als gevolg. Belangrijke, frequent (> 5%) voorkomende bijwerkingen zijn maag-darmklachten (misselijkheid, braken, diarree, eetlustvermindering), ulceraties van het mondslijmvlies en verhoging van de leverenzymwaarden (tabel). Daarnaast komen, weliswaar minder frequent (1-5%), beenmergsuppressie, subcutane noduli, pneumonitis, infecties, haaruitval en centrale bijwerkingen zoals hoofdpijn en duizeligheid voor. De pneumonitis betreft een zeer zelden voorkomende overgevoeligheidsreactie.

MTX is mutageen en teratogeen, daarom is voor zowel mannen als vrouwen adequate anticonceptie noodzakelijk tijdens MTX-gebruik.4

Hepatotoxiciteit

Bij psoriasis is hepatotoxiciteit de belangrijkste bijwerking die de toepassing van MTX beperkt.4 Binnen de dermatologie loopt, in tegenstelling tot in de reumatologie, de discussie of, en zo ja, wanneer men een leverbiopsie zou moeten overwegen. Binnen de reumatologie is het gebruikelijk om bij 2 achtereenvolgende stijgingen van de ALAT-waarden in het bloed van meer dan 3 maal de referentiewaarde, het gebruik van MTX te staken en de toediening ervan na herstel te hervatten in een lagere dosering.3

Uit systematisch literatuuronderzoek naar de langetermijnveiligheid van MTX bij patiënten met reumatoïde artritis komen tegenstrijdige resultaten naar voren: een meta-analyse geeft na 4 jaar MTX-gebruik een incidentie van leverfibrose van 2,7%, terwijl 2 andere leverbiopsie-onderzoeken géén bewijs geven voor ernstige leverschade.6 Mogelijk komt hepatotoxiciteit door MTX vaker voor bij patiënten met psoriasis dan bij patiënten met reumatoïde artritis.5,7

Interacties

Gelijktijdig gebruik met fenytoïne of een foliumzuurantagonist zoals trimethoprim of co-trimoxazol geeft een versterkte beenmergdepressie en moet in verband met de kans op een (letale) pancytopenie worden vermeden. Voorts kunnen NSAID’s en probenecide de MTX-spiegel en daarmee de kans op toxiciteit verhogen. Ook gecombineerde toepassing met ciclosporine kan tot complicaties leiden, zoals aantasting van de nierfunctie en de leverfunctie.

Foliumzuur

Omdat inname van foliumzuur de frequentie en de ernst van bijwerkingen kan reduceren, zonder dat de effectiviteit van MTX in belangrijke mate afneemt, wordt MTX vanaf doseringen van 15 mg per week bij voorkeur gecombineerd met tenminste een- en vaak tweemaal 5 mg foliumzuur per week op een niet-MTX-dag.8 Mogelijk zijn hogere doseringen foliumzuur nodig bij hogere doseringen MTX.5 In de praktijk worden doseringen gegeven die variëren van 0,5 mg 1 dd op de 6 niet-MTX-dagen van de week (totaal 3 mg per week) tot 5 mg 1 dd op 3 niet-MTX-dagen (15 mg per week).1 Omdat tabletten van 0,5 mg niet meer vergoed worden en tabletten van 5 mg wel, is de aanvankelijk gebruikelijke dosering van 1 mg foliumzuur op de 6 niet-MTX-dagen bij veel patiënten gewijzigd in 5-15 mg foliumzuur per week op niet-MTX-dagen.9 Bij MTX-weekdoseringen van 15 mg of meer is het gebruikelijk om tweemaal per week 5 mg foliumzuur te geven.

Mortaliteit

Uit studies naar de invloed van MTX op de mortaliteit op lange termijn blijkt dat MTX de mortaliteit onder patiënten met reumatoïde artritis verlaagt, met name door verlaging van het aantal hart- en vaatziekten.5,6

Leerpunten

  • Methotrexaat (MTX) heeft een smalle therapeutische breedte en dient over het algemeen eenmaal per week ingenomen worden. Dit is een ongebruikelijk voorschrift, dat men niet moet verwarren met een voorschrift voor eenmaal daagse inname.

  • MTX wordt voor bijna alle indicaties wekelijks voorgeschreven in een dosering van 5-30 mg, en bij voorkeur gecombineerd met tweemaal per week 5 mg foliumzuur op een niet-MTX-dag.

  • Men dient alert te zijn op tekenen van toxiciteit, zoals maag-darmklachten (zoals misselijkheid, braken, diarree en eetlustvermindering), ulceraties van het mondslijmvlies en verhoging van de leverenzymwaarden, een uiting van hepatoxiciteit.

Literatuur

  1. Inspectie voor de Gezondheidszorg. Herhaald optreden van calamiteiten ten gevolge van overdoseringen cytostatica (zoals methotrexaat); 15-07-2008 (www.igz.nl/15446/1092215/2008-07-15_Brief_methotrexa1.pdf).

  2. Verduijn MM, van den Bemt BJF, Dijkmans BAC, van der Waal RIF, Horikx A. Methotrexaat veilig, mits juist voorgeschreven. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A695.

  3. CBO Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis, 2009. Nederlandse Vereniging Voor Reumatologie (www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_ra_09.pdf).

  4. CBO Richtlijn Foto(chemo)therapie en systemische therapie bij ernstige chronische plaque psoriasis, 2e herz. 2009. Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. (www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_psoriasis_2005.pdf).

  5. Visser K, van der Heijde DM, Dijkmans BA, van den Hoogen FH, Jacobs JW, et al. Multinationale evidence-based aanbevelingen voor het gebruik van methotrexaat voor reumatische aandoeningen. Nederlands Tijdschrift voor Reumatologie. 2008;11:15-22.

  6. Salliot C, van der Heijde D. Long term safety of methotrexate monotherapy in rheumatoid arthritis patients: a systematic literature research. Ann Rheum Dis. 2008; doi:10.1136/ard.2008.093690.

  7. Taylor WJ, Dowych EK, Nash P, Helliwell PS, Choy E. Drug use and toxicity in psoriatic disease: focus on methotrexate. J Rheum. 2008;35:1454-7.

  8. Van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, Huizinga TW, van de Laar MA, van Denderen CJ, et al. Effect of folic and folinic acid supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2001;44:1515-24.

  9. Swart EL, van der Waal RI, Kirtschig G. Systemische medicatie in de dermatologie. Praktische handleiding ten behoeve van verantwoorde toepassing van anti-inflammatoire middelen. Maarn: Prelum; 2006.