Consensus diagnostiek longembolie

Inleiding

Inleiding

In de afgelopen drie decennia is een toename waargenomen in het voorkomen van longembolie. Volgens schattingen in de Verenigde Staten zouden er jaarlijks per 1000 inwoners 2-3 op longembolie worden onderzocht. In Nederland bestaan er geen betrouwbare gegevens over de omvang van dit klinische probleem. Uit een recente enquête blijkt dat de Nederlandse internisten en longartsen maandelijks gemiddeld 2-3 patiënten zien bij wie zij een longembolie vermoeden. Dit komt neer op 2,6 promille van de Nederlandse bevolking per jaar, hetgeen goed overeenkomt met de Amerikaanse gegevens. In werkelijkheid zou slechts een derde (0,9 promille) longembolie hebben. Het feit dat van de 3 patiënten bij wie klinisch longembolie vermoed wordt er slechts 1 werkelijk longembolie heeft, is een gevolg van de variabele en zelden kenmerkende symptomen. Uit obductie-onderzoek is gebleken dat (dodelijke) longembolieën niet alleen vaak worden gemist, maar dat de diagnose ook vaak ten onrechte wordt gesteld.

Op grond van oude literatuur bedraagt de sterfte bij onbehandelde longembolie ongeveer 30. Bij adequate therapie met anticoagulantia kan dit worden teruggebracht tot ongeveer 2. Zowel de gemiste als de ten onrechte gestelde diagnose leidt tot een toename van de sterfte en de morbiditeit door respectievelijk onder- en overbehandeling. Essentieel is derhalve om enerzijds snel en adequaat de patiënten met werkelijke longembolieën te identificeren teneinde behandeling met anticoagulantia in te stellen en anderzijds om bij de patiënten zonder longembolie de aandoening uit te sluiten zodat deze behandeling niet onnodig wordt gegeven. Dit vereist een hoge mate van alertheid bij de behandelend arts en objectivering van de diagnose bij een klinisch vermoeden.

In de laatste decennia zijn de diagnostische mogelijkheden belangrijk verbeterd. Dit betreft zowel het aantonen van de primaire trombus, die meestal in been- of bekkenvaten is gelokaliseerd, als het visualiseren van doorbloedingsdefecten in de long of van stolsels in de A. pulmonalis. Doorbloedingsdefecten worden aangetoond met behulp van perfusiescintigrafie. De longembolus zelf kan worden gevisualiseerd door middel van angiografie, al of niet met vergrotings- of (digitale) subtractie-technieken.

De doelmatigheid van deze onderzoeksmogelijkheden in de diagnostiek van longembolie staat inmiddels wel vast, maar de noodzaak en de volgorde ervan in verschillende klinische situaties zijn nog onderwerp van discussie. Bovendien zijn de technieken kostbaar en niet in alle Nederlandse ziekenhuizen aanwezig. Deze problematiek vormde de aanleiding een consensusbijeenkomst te organiseren voor het diagnostisch handelen bij longembolie. In dit artikel worden de resultaten van deze bijeenkomst beschreven, die werd gehouden op 20 maart 1992.

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Het vermoeden van longembolie berust meestal op de klachten: onverklaarde plotselinge dyspnoe, tachypnoe of pijn op de borst (eventueel vastzittend aan de ademhaling). De klinische manifestatie is enerzijds afhankelijk van de preëxistente cardiopulmonale toestand en anderzijds van de grootte en het aantal van de stolsels die in de pulmonale vaatboom terechtkomen, de evolutie van het stolsel (fragmentatie, resolutie, organisatie) en het al of niet optreden van een bloeding of infarcering distaal van de afsluiting. Longembolieën kunnen symptoomloos zijn of door een bloeding vanuit de A. bronchialis via preëxistente anastomosen met het perifere deel van de A. pulmonalis leiden tot pulmonale verschijnselen zoals hemoptoë en pleurapijn. Bij grote longembolieën staan circulatoire verschijnselen op de voorgrond. Recidiverende longembolieën, waarbij de stolsels niet of gedeeltelijk worden afgebroken, kunnen leiden tot geleidelijk toenemende kortademigheid bij inspanning en soms tot tekenen van pulmonale hypertensie.

Er zijn geen anamnestische of fysisch-diagnostische verschijnselen die met zekerheid de aanwezigheid van longembolie kunnen aantonen of uitsluiten. Talrijke andere aandoeningen kunnen gepaard gaan met dezelfde symptomen. De belangrijkste factoren die de correcte diagnose ‘longembolie’ lijken te belemmeren zijn chronische decompensatio cordis en pneumonie. Bij beide wordt een longembolie klinisch vaak geduid als een exacerbatie van het ziektebeeld. Het vermoeden van longembolie zal echter sterker worden als er sprake is van een risicopatiënt en uiteraard als er sprake is van een vermoeden van veneuze trombose.

Aanvullend onderzoek

Bij de arteriële bloedgasanalyse wordt in het geval van longembolie vaak een lage Po₂ gevonden. Door de reflexmatig opgewekte hyperventilatie ontstaan veelal een lage Pco₂ en alkalose. Dit kan de reden zijn dat men bij een patiënt aan een longembolie denkt. Dit zijn echter niet-specifieke bevindingen, omdat bij de groep patiënten die uiteindelijk geen longembolieën blijken te hebben ook zeer frequent (bij circa 80) een verlaagde Po₂ wordt gevonden. Ook sluit een normale Po₂ een longembolie niet uit; deze komt voor bij 15 van de patiënten met een bewezen longembolie. In de diagnostiek van longembolieën heeft de arteriële bloedgasanalyse dus geen plaats. Wel kan de bepaling therapeutische consequenties hebben, zo kan bij een lage Po₂ extra zuurstof worden toegediend.

Ook laboratoriumonderzoek van de activiteit van aspartaat-aminotransferase (ASAT) en lactaatdehydrogenase (LDH), en van de concentratie van bilirubine en van fibrine-afbraakprodukten is voor de diagnostiek van longembolieën niet zinvol.

Een thoraxröntgenfoto laat bij longembolie vaak subtiele afwijkingen zien, zoals een plaatvormige atelectase, een klein perifeer infiltraat, lokaal verminderde vaattekening, een weinig pleuravocht en een lichte hoogstand van een diafragmahelft. Ook hier geldt dat de bevindingen niet specifiek zijn. De thoraxfoto is wel van nut voor de differentiële diagnose, zoals met betrekking tot een pneumothorax. Tevens is een recente thoraxfoto (minder dan 3 uur eerder gemaakt) essentieel bij de beoordeling van een perfusiescan.

Het elektrocardiogram is vooral van nut bij de differentiële diagnose met het myocardinfarct of andere cardiale aandoeningen. Bij een omvangrijke longembolie stijgt onder invloed van vasoactieve stoffen de druk in de kleine circulatie, waardoor op het ECG voorbijgaande veranderingen kunnen worden waargenomen. Deze veranderingen (rechter-asdraaiing met een S₁Q₃T₃-patroon, smalle, spitse P-toppen, sinustachycardie, rechter-bundeltakblok of boezemfibrilleren) zijn, evenals de röntgenologische afwijkingen, niet specifiek.

De waarde van echo-Doppler-cardiografie is, wat betreft de diagnostiek van longembolie, nog niet in prospectief onderzoek aangetoond. Hiermee kunnen stroomprofielen zichtbaar worden gemaakt en stroomsnelheden worden gemeten. Hierdoor kan op non-invasieve wijze (of semi-non-invasief in het geval van trans-oesofageale echografie) de druk in de A. pulmonalis en de hartholten gemeten worden. De hemodynamische gevolgen van occlusie van het pulmonale vaatbed door embolie kunnen zo aangetoond en in de tijd gevolgd worden. Verder kunnen met behulp van deze techniek intracardiale trombi worden opgespoord, die de bron van de embolie kunnen zijn. Dit kan belangrijke therapeutische consequenties hebben.

Diagnostisch proces

het vermoeden van longembolie kan ontstaan bij een patiënt die klachten heeft die hij erg genoeg vindt om een arts te raadplegen. Deze verzamelt dan gegevens door anamnese, lichamelijk onderzoek, eenvoudig aanvullend laboratoriumonderzoek, thoraxfoto en ECG. Het vermoeden kan daarna sterk zijn of minder sterk, slechts zelden echter zijn de gegevens zo overtuigend dat de diagnose dan al met een bevredigende mate van zekerheid kan worden gesteld. Er is dus behoefte aan meer gerichte diagnostiek om een longembolie uit te sluiten dan wel te bevestigen. Op de consensusbijeenkomst is een aanbeveling tot stand gekomen, die in het navolgende beschreven wordt (tabel). De uitgangspunten waren daarbij dat alle nodige faciliteiten beschikbaar zijn en dat men kiest voor een op zekerheid gerichte strategie. De aanbeveling beoogt niet meer te zijn dan een globale leidraad.

Indien er buiten de gebruikelijke werktijden geen dringende redenen zijn om in zeer korte tijd zekerheid te verschaffen, kan deze diagnostiek uitgesteld worden tot de eerstvolgende reguliere werkdag. Wel was men van mening dat het diagnostisch proces in 24 of maximaal 36 uur dient te worden afgerond. Afhankelijk van moeilijk te kwantificeren overwegingen kan de patiënt in de tussentijd al dan niet met heparine worden behandeld. Bij een sterk vermoeden van longembolie wordt dit dringend aanbevolen. Heparinebehandeling gedurende 1-2 dagen zal niet leiden tot het verdwijnen van een klinische relevante longembolie, zodat de diagnose alsnog kan worden gesteld.

Op de consensusbijeenkomst werd aanbevolen om als eerste diagnostische test perfusiescintigrafie te verrichten. Ventilatiescintigrafie heeft alleen zin als de gecombineerde scintigrafie tot een uitslag ‘zeer waarschijnlijk’ kan leiden. Ten aanzien van de interpretatie van twee bevindingen bij perfusie-ventilatiescintigrafie bestond overeenstemming: ten eerste dat een normale perfusiescan een longembolie vrijwel uitsluit (0,2 van de gevallen wordt niet herkend), waarbij het niet-behandelen met anticoagulantia van deze patiënten als een veilig beleid wordt beschouwd; ten tweede dat bij de patiënten met een segmenteel of groter perfusiedefect met ter plaatse normale ventilatie (ventilatie-perfusie-‘mismatch’) de waarschijnlijkheid van de aanwezigheid van longembolieën groter dan 90 is (men spreekt van een ‘high probability’-uitslag) en dat deze patiënten derhalve zonder aanvullend onderzoek met anticoagulantia behandeld kunnen worden.

Contra-indicaties tegen het verrichten van een longperfusiescintigrafie zijn er feitelijk niet. Indien in de zwangerschap de diagnose ‘longembolie’ overwogen wordt, is scintigrafie zonder meer geïndiceerd. Het risico van de stralenbelasting is zeer klein in vergelijking met het risico bij een onjuiste diagnose en het al dan niet instellen van therapie. Ook een chronisch obstructieve longaandoening en pulmonale hypertensie vormen geen contra-indicatie. Minder dan 1 promille van de longcapillairen worden door het onderzoek tijdelijk geobstrueerd. Dit is te weinig om een meetbaar nadelig klinisch effect te sorteren.

Ventilatie-onderzoek dient bij voorkeur met krypton te worden uitgevoerd. Perfusie- en ventilatie-opnamen kunnen in exact dezelfde richting gemaakt worden, zonder dat de patiënt van houding verandert. Het ventilatie- en perfusiebeeld bevatten evenveel radioactiviteits-‘counts’ en verschillen daarom kwalitatief niet van elkaar. De ventilatie-opnamen kunnen na de perfusie gemaakt worden. Een nadeel van krypton is de hoge prijs en de beperkte beschikbaarheid.

Bij xenon kunnen in tegenstelling tot bij krypton opnamen niet in alle richtingen gemaakt worden en ze zijn van matige kwaliteit door het geringe aantal counts. Een voordeel is de dagelijkse beschikbaarheid van het gas.

Een groot probleem bij het gebruik van technetium is dat de activiteit de alveoli niet bereikt, maar in de grotere luchtwegen sedimenteert. Deze centrale depositie, die de beelden zeer verstoort, treedt vooral op bij rokers, oudere patiënten en patiënten met een chronische longaandoening. Wel kunnen net als bij krypton de opnamen in alle richtingen worden gemaakt. De ventilatie-opnamen moeten echter vóór de perfusie-opnamen worden gemaakt, hetgeen uit diagnostisch oogpunt niet logisch is. Bovendien kunnen hierdoor perfusiedefecten gemaskeerd worden door achtergebleven technetium-aërosolen, die nu eenmaal niet van technetium-‘microspheres’ zijn te onderscheiden.

Na het verrichten van longscintigrafie blijft er een grote groep over (50-60 van alle patiënten bij wie een longembolie wordt vermoed) bij wie de techniek geen diagnostische bevindingen heeft opgeleverd (men spreekt dan van een ‘non-high probability’-uitslag). Omdat alle perfusiedefecten die minder uitgebreid zijn dan segmenteel altijd in combinatie met ventilatiescintigrafie zullen leiden tot een dergelijke niet-doorslaggevende scan, kan men de ventilatiescan bij deze groep patiënten (circa 75) achterwege laten, hetgeen een aanzienlijke kostenbesparing betekent. Uit klinisch onderzoek, waarbij A. pulmonalis-angiografie als gouden standaard is toegepast, is gebleken dat circa 20 van de patiënten in de categorie non-high probability-scintigrafie inderdaad longembolie heeft. Derhalve zal behandeling van al deze patiënten bij 80 ten onrechte geschieden, indien geen aanvullende diagnostiek wordt verricht. De thans vigerende diagnostische strategieën bij deze groep patiënten lopen uiteen; ze bestaan uit A. pulmonalis-angiografie bij alle patiënten, of herhaald niet-invasief onderzoek naar het bestaan van diep veneuze trombose als bron van de eventuele longembolie, of zelfs geen verder diagnostisch onderzoek. Op de consensusbijeenkomst werd aan deze laatste optie niet de voorkeur gegeven.

De toepassing van niet-invasieve trombose-diagnostiek is gebaseerd op de gedachte dat diep veneuze trombose en longembolieën uitingen zijn van één en hetzelfde ziekteproces. In prospectief onderzoek hebben Hull et al. aangetoond dat circa 20 van de patiënten met een non-high probability-scan een abnormale uitslag van de impedantie-plethysmografietest heeft, wijzend op diep veneuze trombose in de beenvenen.1 Aangezien de behandeling van diep veneuze trombose en van longembolie niet verschillend is, kunnen patiënten behandeld worden met anticoagulantia zonder dat er behoefte is aan invasief angiografisch onderzoek.

Echografie wordt op dit moment beschouwd als de meest sensitieve en specifieke niet-invasieve test voor het aantonen van diep veneuze trombose van de benen, behalve in geval van kuitvenetrombose of geïsoleerde bekkenvenetrombose. In een Nederlands onderzoek zijn voor de sensitiviteit en de specificiteit van deze methode voor alle trombi bij patiënten bij wie klinisch longembolie wordt vermoed, percentages gevonden van respectievelijk 79 en 99.2 Er is geen sterfte of morbiditeit verbonden aan echografie.

Kosten-effectiviteitsanalyse

In het kader van een kosten-effectiviteitsanalyse werden verschillende diagnostische strategieën doorberekend in termen van sterfte, morbiditeit en kosten. De diverse strategieën kunnen in 3 categorieën worden ingedeeld: de reeds eerder genoemde enquête bracht aan het licht dat het merendeel van de internisten en longartsen in Nederland het diagnostisch proces afsluit met perfusieen ventilatie-scintigrafie.3 De grote groep van patiënten bij wie twijfel blijft bestaan, wordt meestal ‘voor de zekerheid’ met anticoagulantia behandeld. De kosten-effectiviteitsanalyse suggereert dat deze aanpak weliswaar intellectueel onbevredigend is en duur, maar voor de patiënt niet nadelig. Het grote voordeel van angiografie is dat zekerheid kan worden verkregen, zodat 50 van de patiënten niet ten onrechte behoeft te worden blootgesteld aan de gevaren en de ongemakken van antistollingsbehandeling en geen onnodige kosten gemaakt hoeven te worden. De toepassing van angiografie, zo volgt uit de analyse, leidt tot een aanzienlijke kostenreductie (40), maar niet tot vermindering van sterfte doordat de gevaren van angiografie en anticoagulantia in het toegepaste model tegen elkaar wegvallen.

Een tweede belangrijke groep strategieën wordt gevormd door die waarbij aan A. pulmonalis-angiografie een plaats is toegekend. Hierbij biedt de combinatie perfusie-ventilatiescintigrafie, echografie en angiografie de grootste beperking van sterfte en morbiditeit en benadert wat dat betreft de strategie om alle patiënten te behandelen. Belangrijk is dat deze combinatie gepaard gaat met een sterke kostenreductie (40), terwijl ten opzichte van de optie waarbij alle patiënten worden behandeld het aantal ten onrechte behandelde patiënten met 94 wordt verminderd, dit ten koste van een iets hogere sterfte. Ten slotte geldt dat wanneer echografie in de diagnostiek wordt opgenomen, het altijd beter is om deze vroeg in de procedure te plaatsen.

De derde groep wordt gevormd door strategieën zonder angiografie in het beslissingstraject. Deze zijn weliswaar goedkoop en brengen een verdere kostenreductie van 40 met zich mee, maar leiden tot een onaanvaardbare toename in morbiditeit en sterfte. De belangrijkste strategie betreft de perfusie-ventilatiescintigrafie. Als alleen op grond van de uitslagen van deze scan wordt gehandeld, waarbij wordt aangenomen dat de grote nonhigh probability-groep dan niet wordt behandeld met anticoagulantia, leidt dit tot een onaanvaardbaar hoge sterfte en morbiditeit. De kosten blijven echter beperkt.

Indien men de non-high probability-groep wel behandelt met anticoagulantia ontbreekt de zin van de ventilatiescan, omdat het therapeutisch beleid bij de high- en non-high probability-groep dan hetzelfde wordt. Hetzelfde kan gezegd worden van andere strategieën zoals echografie alleen of perfusie-ventilatiescintigrafie en echografie. Het gebruik van ventilatiescintigrafie met echografie is alleen zinvol wanneer men daarbij A. pulmonalis-angiografie toepast als sluitstuk van de diagnostiek. Immers, wanneer men de non-high probabilitygroep niet nader classificeert met behulp van angiografie – ook met echografie volgend op ventilatiescintigrafie is dit onvoldoende mogelijk – is men niet gerechtigd therapie met anticoagulantia achterwege te laten omdat een onaanvaardbaar hoge sterfte hiervan het gevolg is.

Hieruit volgt dat bij vermoeden van longembolie behandeling met anticoagulantia geïndiceerd is om de sterfte en de morbiditeit te beperken, tenzij men de aanwezigheid van ziekte kan uitsluiten. Dit uitsluiten kan door middel van perfusiescintigrafie en A. pulmonalis-angiografie. De betekenis van ventilatiescintigrafie en echografie ligt in de reductie van het aantal uit te voeren A. pulmonalis-angiogrammen, omdat door deze onderzoeken een deel van de patiënten met longembolie geen angiografie hoeft te ondergaan.

Op grond van deze kosten-effectiviteitsanalyse is op de consensusbijeenkomst aanbevolen het beleid te volgen waarin de A. pulmonalis-angiografie het sluitstuk van de diagnostiek vormt. Diagnostiek waarin angiografie ontbreekt, brengt onvoldoende evenwicht tussen enerzijds sterfte en morbiditeit en anderzijds de kosten van het diagnostisch-therapeutisch beleid.

Gezien de geringe capaciteit voor het verrichten van A. pulmonalis-angiogrammen lijkt een strategie die het aantal angiogrammen zoveel mogelijk beperkt de beste. Dit geschiedt wanneer perfusie-ventilatiescintigrafie en echografie vóór angiografie worden verricht. Zelfs dan zal nog een aanzienlijk aantal patiënten met een klinisch vermoeden van longembolie in aanmerking komen voor een A. pulmonalis-angiografie, namelijk circa 20.000 extra angiogrammen per jaar.

Onderzoek in de situatie van gewone regionale en lokale ziekenhuizen moet uitwijzen of de diagnostische betrouwbaarheid en de veiligheid rechtvaardigen dat deze techniek op grote schaal wordt toegepast en of de hier gehanteerde premissen juist zijn. Zolang deze onzekerheden en obstakels niet uit de weg zijn geruimd, is er weinig in te brengen tegen een diagnostische aanpak waarbij altijd anticoagulantia wordt gegeven, tenzij de perfusiescan een normaal beeld te zien geeft. Uit de resultaten van een enquête die vóór de consensusbijeenkomst werd gehouden onder alle Nederlandse internisten en longartsen, blijkt dat dit beleid anno 1991 vaak wordt gevoerd.

Ook is het nog niet duidelijk of de opkomst van bloedtests zoals de D-dimer-test voor fibrine-afbraakprodukten de voorgestelde strategie zal doen veranderen. Klinisch onderzoek zal moeten uitwijzen of gebruik van een dergelijke test, die gevoelig is voor activatie van het stollingsmechanisme, de toepassing van A. pulmonalis-angiografie bij een belangrijk percentage van de patiënten overbodig kan maken.

De werkgroep Diagnostiek Longembolie bestond uit: prof.dr.E.Briët, internist, voorzitter, Academisch Ziekenhuis Leiden; mw.A.H.M.M.Balk, cardioloog, Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, Rotterdam; E.J.R.van Beek, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; dr.H.R.Büller, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; dr.J.J.E.van Everdingen, stafmedewerker CBO, secretaris Medisch Wetenschappelijke Raad, Utrecht; dr.F.M.J.Heystraten, radioloog, Academisch Ziekenhuis, Nijmegen; dr.C.A.F.Jansveld, longarts, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven; F.Kuipers, internist, vertegenwoordiger Medisch Wetenschappelijke Raad CBO, Utrecht; dr.J.van der Laan, internist, Het Nieuwe Spittaal, Zutphen; dr.M.Oudkerk, radioloog, Dr.Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam; dr.F.R.Rosendaal, klinisch epidemioloog, Academisch Ziekenhuis Leiden; dr.E.A.van Royen, nucleair geneeskundige, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; dr.J.W.Steffelaar, patholoog-anatoom, Ziekenhuis Leyenburg, Den Haag; dr.C.J.J.Westermann, longarts, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein.