Chronische nierziekte als cardiovasculaire risicofactor
Open

Stand van zaken
21-07-2008
M.M.H. Hermans, J.P. Kooman en C.D.A. Stehouwer

- Afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en/of de aanwezigheid van albuminurie zijn tekenen van chronische nierziekte en beide variabelen gaan grotendeels onafhankelijk van elkaar samen met een verhoogd cardiovasculair risico.

- Albuminurie is een marker van endotheeldisfunctie.

- Een daling van de GFR houdt verband met niet-traditionele risicofactoren, zoals renale anemie, het vóórkomen van uremische toxinen door een afname van de renale klaring, hyperhomocysteïnemie ten gevolge van een verminderd homocysteïnemetabolisme, sympathicusoveractivatie die verband houdt met het slaapapneusyndroom, oxidatieve stress en dyslipidemie met de vorming van vasculotoxisch, geoxideerd ldl-cholesterol.

- Deze niet-traditionele risicofactoren kunnen, al dan niet in combinatie met traditionele atherogene risicofactoren (zoals leeftijd, mannelijk geslacht, roken, hypercholesterolemie, hypertensie, overgewicht, belaste familieanamnese en diabetes mellitus) direct dan wel indirect via endotheeldisfunctie, leiden tot aantasting van de arteriële functie. Hierdoor nemen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit toe.

- Omdat ieder stadium van chronische nierziekte gepaard gaat met specifieke risicofactoren, is een op maat gesneden aanpak noodzakelijk.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1614-8

Zie ook het artikel op bl. 1610.

Nierfunctieverlies definieert men als een verminderde glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), de aanwezigheid van structurele nierafwijkingen of de aanwezigheid van markers van nierschade in bloed of urine, waaronder albuminurie. Bij chronische nierziekte wordt een classificatie in 5 stadia gevolgd (tabel). De prevalentie ervan neemt wereldwijd toe en gaat gepaard met een oplopend cardiovasculair risico (zie de tabel).1

De afgelopen maanden zijn er in dit tijdschrift enkele artikelen gepubliceerd over het bepalen van de nierfunctie en het screenen van eiwitverlies in de urine.3 4 Met het opsporen van personen met een verlaagde GFR of toegenomen proteïnurie wil men niet alleen een verdere ontwikkeling naar een eindstadium van nierfalen tegengaan, maar ook cardiovasculaire complicaties voorkómen.

In dit artikel gaan wij vooral in op de vraag hoe het komt dat nierfunctieverlies verband houdt met een toegenomen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In de figuur worden de factoren die daarbij een rol spelen samengevat.

chronische nierziekte en cardiovasculair risico

De prevalentie van hart- en vaatziekten onder dialysepatiënten is sterk toegenomen.5 Recent is uit diverse epidemiologische onderzoeken duidelijk geworden dat ook bij een lichte tot matige chronische nierziekte het cardiovasculaire risico stijgt.6 In de ‘Hoorn-studie’, waarin men uitging van een ongestoorde GFR (> 90 ml/min/1,73 m2), vond men een lineair verband tussen de daling van de geschatte GFR (eGFR) en de cardiovasculaire sterfte.7 Dit suggereert dat het cardiovasculaire risico reeds toeneemt bij een eGFR < 90 ml/min/1,73 m2. Verdubbeling van de albuminurie leidt in de gezonde populatie tot een stijging van de kans op cardiovasculaire sterfte van 29.8

Hoewel nierfunctieverlies veelal samengaat met het vóórkomen van de bekende vasculaire risicofactoren als leeftijd, mannelijk geslacht, roken, hypercholesterolemie, hypertensie, overgewicht, belaste familieanamnese en diabetes mellitus, blijken deze traditionele atherogene risicofactoren de samenhang tussen nierfunctieverlies en het gestegen cardiovasculaire risico slechts gedeeltelijk te verklaren.9 Daarom heeft men de laatste jaren intensief gezocht naar aanvullende verklaringen voor het verband tussen nierfunctieverlies en cardiovasculair risico.

endotheeldisfunctie

Het goed functioneren van het endotheel is een belangrijke voorwaarde voor het optimaal functioneren van de vaatwand. Het endotheel speelt een rol bij de hemostase, de fibrinolyse, de proliferatie van de gladde spiercellen in de vaatwand, de regulatie van de vasomotorische activiteit en de adhesie van leukocyten. Endotheeldisfunctie wordt gezien als het eerste moment in de ontstaansgeschiedenis van atherosclerose en wordt in verband gebracht met chronische nierinsufficiëntie.10 11

Volgens de steno-hypothese wijst albuminurie op gegeneraliseerd disfunctionerend endotheel en albuminurie ziet men dan ook als een marker van endotheeldisfunctie.12 Waardoor endotheelbeschadiging leidt tot albuminurie, is onduidelijk. Recent moleculair onderzoek wijst in de richting van een disfunctie van de glycocalix, een aan het endotheel en dus ook aan het glomerulaire endotheel verankerde gellaag die bestaat uit polysachariden en heparansulfaat en die gelokaliseerd is aan de luminale zijde van alle bloedvaten. Deze disfunctie zou de potentiële oorzaak zijn van albuminelekkage en gegeneraliseerd vaatlijden.13

De exacte oorzaak van endotheeldisfunctie is niet bekend. Laaggradige inflammatie is zowel een potentiële oorzaak als een mogelijk gevolg van endotheeldisfunctie. Ook een verhoging van de serumhoeveelheid asymmetrisch dimethylarginine (ADMA), een competitieve remmer van stikstofmonoxide(NO)-synthase, is een potentiële oorzaak van endotheeldisfunctie. Een afname van de GFR gaat gepaard met een ADMA-stijging en is bij patiënten met type 1-diabetes met een beginnende nefropathie een voorspeller van cardiovasculaire morbiditeit.14 15 Een afname van de beschikbaarheid van NO wordt beschouwd als een belangrijk gevolg van met chronische nierinsufficiëntie verband houdende endotheeldisfunctie.16

Uit het bovenstaande blijkt dat endotheeldisfunctie enerzijds een veroorzaker van albuminurie en dus van chronische nierinsufficiëntie kan zijn en onafhankelijk van de nierfunctie vaatwandveranderingen kan veroorzaken. Maar ook kan door nierfunctieverlies een opeenhoping ontstaan van endotheelbeschadigende stoffen, zoals ADMA. In dat geval kan nierfunctieverlies de primaire aanstichter zijn van vaatwandveranderingen en cardiovasculaire sterfte. Tenslotte bestaat de mogelijkheid dat endotheeldisfunctie en chronische nierinsufficiëntie een gemeenschappelijke oorzaak hebben, bijvoorbeeld hypertensie, en onafhankelijk van elkaar het vasculaire systeem negatief beïnvloeden.

Met de huidige kennis van zaken lijken dus diverse, deels onafhankelijke, maar elkaar beïnvloedende processen te leiden tot vasculaire schade en de hierna beschreven vasculaire veranderingen te veroorzaken.

cardiovasculaire veranderingen gerelateerd aan nierfunctieverlies

Transportfunctie van arteriën.

Arteriën hebben 2 functies. Ten eerste voorzien bloedvaten weefsels van zuurstof en nutriënten. Zowel in de algemene populatie als bij patiënten met een chronische nierziekte is atherosclerose de voornaamste oorzaak van een teloorgang van deze vervoersfunctie. De atherosclerotische veranderingen treden vooral op in de intimalaag en kunnen na lumenreductie door plaqueformatie en trombotische occlusie uiteindelijk tot ischemie leiden. Naast de bekende en reeds genoemde traditionele risicofactoren worden bij chronische nierziekte tal van niet-traditionele risicofactoren in verband gebracht met atherosclerose. Als bijkomende factoren gelden onder andere renale anemie, het vóórkomen van uremische toxinen door een afname van de renale klaring,17 hyperhomocysteïnemie ten gevolge van een verminderd homocysteïnemetabolisme,18 sympathicusoveractivatie die verband houdt met het slaapapneusyndroom,19 oxidatieve stress en dyslipidemie met de vorming van vasculotoxisch, geoxideerd ldl-cholesterol.20 Chronische nierinsufficiëntie gaat gepaard met een verminderde klaring en een grotere productie van pro-inflammatoire cytokinen, zoals C-reactieve proteïne, interleukine-6 en tumornecrosefactor-?, die een bijdrage leveren aan een atherogeen milieu.21

Gelijkmatigheid van de bloedstroom.

De tweede functie van arteriën is het omvormen van de bloedstroom van een pulsatiele naar een continue. Deze functie is afhankelijk van de elasticiteit van de vaatwand. In geval van nierfunctieverlies treedt verstijving van de vaatwand op, gekenmerkt door een hogere polsdruk en polsgolfsnelheid. Dit leidt door een hogere systolische druk tot meer ischemische herseninfarcten en tot een grotere cardiale belasting, met als gevolg het ontstaan van linkerventrikelhypertrofie. De lagere diastolische druk leidt tot een verminderde coronaire perfusie, wat leidt tot een grotere cardiovasculaire sterfte.22

Toename van arteriële stijfheid is een verouderingsproces. In geval van chronische nierziekte kunnen bijkomende hemodynamische en atherogene factoren de vaatwandstijfheid ongunstig beïnvloeden. De verhouding tussen de eiwitten collageen en elastine speelt hierin een grote rol. Deze eiwitten dragen in belangrijke mate bij aan de vaatwandstijfheid. Hypertensie, volumeoverbelasting en activatie van het systemische en lokale renine-angiotensine-aldosteronsysteem leiden tot een toename van het collageenaandeel in de extracellulaire matrix en een proliferatie van gladde spieren in de vaatwand, waardoor de vaatwandstijfheid wordt vergroot.23 24 De elasticiteit neemt eveneens af als gevolg van een stapeling van geglyceerde eindproducten.25

Tenslotte treedt bij chronische nierziekte vanaf stadium 3-4 een verstoord calcium-fosfaatmetabolisme op, dat samengaat met mediasclerose, dit is verharding van de tunica media van de wand van de grote arteriën, en met een toename van arteriële stijfheid en cardiovasculaire sterfte.26

Overigens komen de hierboven beschreven athero- en arteriosclerotische veranderingen meestal niet geïsoleerd voor, maar treden ze tegelijk op.

gfr en albuminurie: onafhankelijke risicofactoren?

Een lagere GFR en grotere albuminurie gaan beide samen met een groter cardiovasculair risico. Deze verbanden zijn grotendeels onafhankelijk van elkaar, dat wil zeggen dat ook na correctie voor albuminurie een lagere GFR verband houdt met een hogere cardiovasculaire sterfte en dat dat verband er ook is voor albuminurie na correctie voor de GFR.10

therapeutische aspecten

Overeenkomstig de richtlijn ‘Cardiovasculair risicomanagement’ is een schatting van de nierfunctie aanbevolen bij het bestaan van hypertensie en diabetes mellitus.27 Informatie over de nierfunctie maakt een op maat gesneden therapie mogelijk. In het algemeen is een adequate tensieregulatie de hoeksteen van de behandeling, die tot doel heeft het cardiovasculaire risico te verlagen. In geval van nierfunctiestoornissen gaat de voorkeur uit naar een angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmer of een angiotensine II-antagonist. Afname van de microalbuminurie door blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem leidt tot een verlaging van de cardiovasculaire morbiditeit en tot renale protectie.28-30 Of personen met microalbuminurie zonder diabetes of hypertensie met deze middelen moeten worden behandeld, is niet bekend. Zoutbeperking moet, gezien de toename van zoutgevoelige hypertensie bij nierfunctieverlies en de relatie met arteriële remodellering, niet worden vergeten.31 32

Een individuele benadering is verder zinvol, omdat ieder stadium van nierinsufficiëntie specifieke risicofactoren met zich meebrengt. Zo zal renale anemie pas optreden bij een GFR < 50 ml/min/1,73 m2 terwijl een verlaagde concentratie 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) en secundaire hyperparathyreoïdie al kunnen worden gezien bij een GFR < 80 ml/min/1,73 m2.33 34 Hoewel correctie van de renale anemie resulteert in een afname van linkerventrikelhypertrofie, leidt volledige correctie niet tot een betere cardiovasculaire prognose.35 Ook een hogere fosfaatwaarde is gerelateerd aan een grotere mortaliteit.36 Vooralsnog ontbreken bewijzen dat verlaging van de fosfaatwaarde de mortaliteit verlaagt, maar er zijn voldoende rationele argumenten om fosfaat door dieetmaatregelen of fosfaatbinders onder de streefwaarde van 1,5 mmol/l te houden.37

Gegevens over het gebruik van acetylsalicylzuur als preventieve maatregel bij patiënten met een lichte tot matige chronische nierziekte ontbreken. Bij dialysepatiënten leidde het gebruik van trombocytenaggregatieremmers tot een reductie van cardiovasculaire complicaties van 41.38 Dit gebruik valt ook te overwegen bij patiënten met een niet van dialyse afhankelijke chronische nierziekte, gezien hun hoge cardiovasculaire risico.

Over het gebruik van statinen bij patiënten met chronische nierziekten zijn meer gegevens bekend. Dit gebruik resulteerde in diverse studies bij patiënten met chronische nierziekte in stadium 2 en 3 tot een absolute risicoreductie van 3 tot ruim 6 voor cardiovasculaire complicaties.39 Als streefwaarde moet de in de richtlijn ‘Cardiovasculair risicomanagement’ aangegeven waarde voor ldl-cholesterol < 2,5 mmol/l worden aangehouden.27

conclusie

Nierfunctieverlies is een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire ziekte. Veranderingen van vaatwandeigenschappen, al dan niet in samenhang met endotheeldisfunctie, lijken hierbij een belangrijke rol te spelen (zie de figuur). Schatting van de nierfunctie met behulp van een meting van de GFR en de beoordeling van albuminurie maken individuele behandeling mogelijk, die afhangt van het specifieke stadium van de chronische nierziekte.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2005;67:2089-100.

  2. Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system. Circulation. 2007;116:85-97.

  3. Verhave JC, Wetzels JFM, Bakker SJL, Gansevoort RT. Schatting van de nierfunctie met behulp van formules. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1002-4.

  4. Jong PE de, Gansevoort RT, Wetzels JFM. Screenen van de bevolking op eiwitverlies in de urine: een zinnige actie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1055-8.

  5. Lindner A, Charra B, Sherrard DJ, Scribner BH. Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis. N Engl J Med. 1974;290:697-701.

  6. Ritz E, McClellan WM. Overview: increased cardiovascular risk in patients with minor renal dysfunction: an emerging issue with far-reaching consequences. J Am Soc Nephrol. 2004;15:513-6.

  7. Henry RM, Kostense PJ, Bos G, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, et al. Mild renal insufficiency is associated with increased cardiovascular mortality: the Hoorn Study. Kidney Int. 2002;62:1402-7.

  8. Hillege HL, Fidler V, Diercks GF, Gilst WH van, Zeeuw D de, Veldhuisen DJ van, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002;106:1777-82.

  9. Vanholder R, Massy Z, Argiles A, Spasovski G, Verbeke F, Lameire N. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. European Uremic Toxin Work Group. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:1048-56.

  10. Stam F, Guldener C van, Becker A, Dekker JM, Heine RJ, Bouter LM, et al. Endothelial dysfunction contributes to renal function-associated cardiovascular mortality in a population with mild renal insufficiency: the Hoorn study. J Am Soc Nephrol. 2006;17:537-45.

  11. Endemann DH, Schiffrin EL. Endothelial dysfunction. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1983-92.

  12. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnsen K, Jensen T, Kofoed-Enevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage. The Steno hypothesis. Diabetologia. 1989;32:219-26.

  13. Nieuwdorp M, Meuwese MC, Vink H, Hoekstra JB, Kastelein JJ, Stroes ES. The endothelial glycocalyx: a potential barrier between health and vascular disease. Curr Opin Lipidol. 2005;16:507-11.

  14. Kielstein JT, Böger RH, Bode-Böger SM, Frölich JC, Haller H, Ritz E, et al. Marked increase of asymmetric dimethylarginine in patients with incipient primary chronic renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13:170-6.

  15. Ravani P, Tripepi G, Malberti F, Testa S, Mallamaci F, Zoccali C. Asymmetrical dimethylarginine predicts progression to dialysis and death in patients with chronic kidney disease: a competing risks modeling approach. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2449-55.

  16. Wever R, Boer P, Hijmering M, Stroes E, Verhaar M, Kastelein J, et al. Nitric oxide production is reduced in patients with chronic renal failure. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:1168-72.

  17. Bouré T, Vanholder R. Biochemical and clinical evidence for uremic toxicity. Artif Organs. 2004;28:248-53.

  18. Guldener C van. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected from homocysteine-lowering? Nephrol Dial Transplant. 2006;21:1161-6.

  19. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Nocturnal hypoxemia: a neglected cardiovascular risk factor in end-stage renal disease? Blood Purif. 2002;20:120-3.

  20. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL, et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation. 2003;108:2154-69.

  21. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, et al. IL-10, IL-6, and TNF-alpha: central factors in the altered cytokine network of uremia – the good, the bad, and the ugly. Kidney Int. 2005;67:1216-33.

  22. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:932-43.

  23. Xu C, Zarins CK, Pannaraj PS, Bassiouny HS, Glagov S. Hypercholesterolemia superimposed by experimental hypertension induces differential distribution of collagen and elastin. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:2566-72.

  24. Vuurmans JL, Boer WH, Bos WJ, Blankestijn PJ, Koomans HA. Contribution of volume overload and angiotensin II to the increased pulse wave velocity of hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2002;13:177-83.

  25. Makita Z, Bucala R, Rayfield EJ, Friedman EA, Kaufman AM, Korbet SM, et al. Reactive glycosylation endproducts in diabetic uraemia and treatment of renal failure. Lancet. 1994;343:1519-22.

  26. Blacher J, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, London GM. Arterial calcifications, arterial stiffness, and cardiovascular risk in end-stage renal disease. Hypertension. 2001;38:938-42.

  27. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement 2006. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2006.

  28. Ibsen H, Wachtell K, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study. Kidney Int Suppl. 2004;(92):S56-8.

  29. Asselbergs FW, Diercks GF, Hillege HL, Boven AJ van, Janssen WM, Voors AA, et al. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria. Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Circulation. 2004;110:2809-16.

  30. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med. 2001;345:870-8.

  31. Johnson RJ, Herrera-Acosta J, Schreiner GF, Rodriguez-Iturbe B. Subtle acquired renal injury as a mechanism of salt-sensitive hypertension. N Engl J Med. 2002;346:913-23.

  32. Safar ME, Thuilliez C, Richard V, Benetos A. Pressure-independent contribution of sodium to large artery structure and function in hypertension. Cardiovasc Res. 2000;46:269-76.

  33. Zoccali C. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: an epidemiologic perspective. Kidney Int. 2006;70:26-33.

  34. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA, et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int. 2007;71:31-8.

  35. Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. CREATE Investigators. N Engl J Med. 2006;355:2071-84.

  36. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, Patterson DJ, Seliger SL, Young B, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16:520-8.

  37. National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.

  38. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71-86.

  39. Baber U, Toto RD, de Lemos JA. Statins and cardiovascular risk reduction in patients with chronic kidney disease and end-stage renal failure. Am Heart J. 2007;153:471-7.