Cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer: voorlopige aanbevelingen voor de praktijk

Nijmegen, september 1998,

Met instemming hebben wij de aanbevelingen van Verhey et al. over het gebruik van cholinesteraseremmers bij de ziekte van Alzheimer gelezen (1998:2091-6). Met name het pleidooi voor toepassing van deze middelen in het kader van wetenschappelijk onderzoek en (of) - onder goed gecontroleerde omstandigheden - ten behoeve van diagnostiek en therapie vanuit gespecialiseerde centra voor multidisciplinaire dementiediagnostiek, kunnen wij van harte ondersteunen.

Over de potentiële nadelen is echter meer te melden dan Verhey et al. doen. Anderen hebben immers inmiddels casuïstische mededelingen gepubliceerd over een nadelig effect dat kan optreden juist bij die patiënten bij wie het middel effectief is.12 Patiënten met de ziekte van Alzheimer, die door het voortschrijden van de ziekte het ziektebesef en -inzicht hadden verloren, kunnen dit door behandeling met acetylcholinesteraseremmers geheel of gedeeltelijk herkrijgen. Soms leidde dit ziektebesef in een eerdere fase van de dementie tot angst, verzet, onmacht, verdriet, ontkenning of andere onaangename gevoelens; in dat geval kan het heroptreden van deze gevoelens en het hierdoor veroorzaakte gedrag voor de patiënt, zijn familie en verzorgenden nadelige effecten op de kwaliteit van leven hebben. De prevalentie van dit effect is onbekend.

Een dergelijk nadelig effect wordt niet noodzakelijkerwijs opgemerkt met de door Verhey et al. bepleite monitoring van cognitief, psychiatrisch en gedragsmatig functioneren en van de zorglast voor de omgeving. Het verdient onzes inziens dan ook aanbeveling expliciet met deze mogelijke paradoxale reactie op de behandeling rekening te houden. Geprotocolleerde controle van het netto-effect van het starten van cholinesteraseremmers met daartoe geschikte meetinstrumenten, inclusief een meetschaal voor de kwaliteit van leven, is aangewezen. Daarbij moet vanzelfsprekend rekening worden gehouden met gegevens over het effect van het natuurlijk beloop van de ziekte op klinimetrische scores. Op dit moment zijn er echter, voorzover ons bekend, alleen Engelse meetschalen voor de kwaliteit van leven bij patiënten met de ziekte van Alzheimer voorhanden.3-5 Vooralsnog moeten patiënt en familie over deze mogelijke reacties worden ingelicht en moet worden benadrukt dat het staken van het gebruik van de cholinesteraseremmers aangewezen is als dit gebruik de kwaliteit van leven van de patiënt niet ten goede komt.

Den Haag, oktober 1998,

Verhey et al. schenken aandacht aan rivastigmine, dat momenteel in Nederland beschikbaar is nadat een Europese handelsvergunning is afgegeven. Het is daarom jammer dat zij niet de eisen van de Europese registratieautoriteiten (Committee on Proprietary Medicinal Products (CPMP, het wetenschappelijk comité van de European Medicines Evaluation Agency (EMEA)) voor het vaststellen van de werkzaamheid vermelden. Verder betreuren zij het dat er ten tijde van het op de markt komen van een product zo weinig bekend is over werkzaamheid en (of) schadelijkheid. Men meldt echter niet wat door de registratieautoriteiten hiervoor wordt gedaan. Er is door de CPMP ruime aandacht gegeven aan het verstrekken van adequate informatie aan de beroepsgroepen door middel van de IB-tekst en het ‘European public assessment report’ (EPAR).

In Europa is de klinische relevantie van statistisch significante verschillen die gevonden zijn in het klinisch onderzoek een belangrijk punt bij de beoordeling van de werkzaamheid van een middel. De Food and Drug Administration (FDA) in de VS is over het algemeen tevreden met een statistisch significant effect, gevonden voor één of meerdere variabelen, maar de FDA bekommert zich nauwelijks over de grootte van dat effect.

In de Europese aanbeveling voor het verrichten van onderzoek naar de ziekte van Alzheimer, opgesteld door de CPMP, staat aangegeven dat er in een 6 maanden durend onderzoek een statistisch significant, tweeërlei verschil tussen teststof en placebo gevonden moet worden, te weten: enerzijds ten aanzien van cognitie, anderzijds ten aanzien van hetzij globale beoordeling, hetzij, bij voorkeur, een functioneel eindpunt. Indien dit verschil gevonden wordt, dient gekeken te worden naar de respons bij de individuele patiënt. Deze respons kan gedefinieerd worden als een relevante verbetering in cognitie (tenminste 4 punten op de ‘Alzheimer's disease assessment- scale’) en geen verslechtering in beide andere domeinen na 6 maanden. Andere definities van respons zijn mogelijk. Op deze manier hoopt de CPMP inzicht te krijgen in de klinische relevantie van de gevonden effecten. In de EPAR probeert de CPMP informatie aan de beroepsgroepen te geven over het product en over de achterliggende afweging van werkzaamheid en schadelijkheid. Zowel de aanbeveling als de EPAR is op Internet te vinden op de website van de EMEA (http:// www2.eudra.org/humandocs/humans/ewp.htm respectievelijk . . . humans/epar.htm.

In de onderzoeken werden patiënten geïncludeerd die voldeden aan de eisen van de Diagnostic and statistical manual of mental disorders(DSM)-IV voor het stellen van de diagnose ‘ziekte van Alzheimer’ en die verder gespecificeerd waren volgens de criteria van het National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease and Related Disorders Association. Onderzochte patiënten hadden een milde tot matig ernstige ziekte van Alzheimer met een score op de ‘Mini-mental state examination’ tussen de 10 en 26. De indicatie voor rivastigmine is dan ook symptomatische behandeling van patiënten met milde tot matige dementie van het Alzheimer-type.

Maastricht, oktober 1998,

Collegae Olde Rikkert en Jansen wijzen op een potentieel nadelig effect van de nieuwe generatie anticholinesteraseremmers. Hierover is in de literatuur, zij het casuïstisch bij 3 patiënten, onlangs melding gemaakt. Hoewel het onduidelijk is in welke mate dit probleem zich zal kunnen voordoen, zijn wij het met de strekking van hun reactie eens.

In ons artikel hebben wij erop gewezen dat het nog te vroeg is voor een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen van deze middelen. Uiteraard spelen hierbij ook ethische overwegingen een rol. In hoeverre het praktisch haalbaar is om de kwaliteit van leven bij iedere patiënt op geprotocolleerde wijze te onderzoeken is echter de vraag.

Olde Rikkert en Jansen wijzen er terecht op dat er op dit ogenblik geen goed instrument beschikbaar is. Bij gebrek aan een valide meetinstrument zal de afweging van voor- en nadelen berusten op een klinische inschatting. Een goede voorlichting van de patiënt en diens omgeving over wat van deze middelen mag worden verwacht, is ook in dezen van groot belang.

Van Zwieten-Boot en Lekkerkerker wijzen er terecht op dat de Europese registratieautoriteiten (te weten het CPMP) eisen hebben geformuleerd voor het vaststellen van de werkzaamheid van de nieuwe cholinesteraseremmers. Het CPMP heeft in dezen een belangrijke bijdrage geleverd aan de discussie over de klinische relevantie van deze middelen.

Doetinchem, november 1998,

Onlangs zijn in Nederland aanbevelingen geformuleerd betreffende het gebruik van farmaca bij de ziekte van Alzheimer (1998:2091-6). Hierbij wordt bepleit dat de evaluatie van het effect van deze middelen op cognitief, gedragsmatig en algemeen functioneren in de dagelijkse praktijk systematisch en gestandaardiseerd dient plaats te vinden. Wij ondersteunen de aanvulling van onze collega's Olde Rikkert en Jansen van harte (1998:2644). De effecten van farmacotherapie bij dementie van het Alzheimer-typeop de kwaliteit van leven van de individuele patiënt zijn onzes inziens van groot belang. Er zijn echter wel degelijk methoden beschikbaar voor met name meting van de individuele kwaliteit van leven voor deze patiëntenpopulatie. Eén van deze methoden is de ‘Schedule for the evaluation of the individual quality of life’ (SEIQOL), die met succes werd toegepast bij patiënten met milde dementie en hun verzorgers (D.Meier, schriftelijke mededeling, 1991).1 Onlangs voerden wij een validiteitsonderzoek uit voor een Nederlandstalige versie van de SEIQOL bij gezonde Nederlandse ouderen met een gemiddelde leeftijd van ruim 77 jaar.2 Onze Nederlandse vertaling van de SEIQOL is een bruikbare en valide methode om de individuele kwaliteit van leven van ouderen te meten. De methode is geschikt voor de evaluatie van interventies en biedt dus een unieke kans om het effect van cholinesteraseremmers op de individuele kwaliteit van leven van zowel de patiënt zelf als zijn of haar verzorger te volgen. Wij zullen de SEIQOL dan ook opnemen in ons evaluatiepakket bij de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Alzheimer.

Nijmegen, december 1998,

Met belangstelling namen wij kennis van de reactie van Schölzel-Dorenbos en Jellesma-Eggenkamp op onze opmerking dat er nog geen goede instrumenten voorhanden zijn om de kwaliteit van leven te meten bij patiënten met de ziekte van Alzheimer van milde of matige ernst. Wij zijn op de hoogte van hun huidige onderzoeksinspanningen inzake de validering van de SEIQOL bij gezonde ouderen. Er zijn echter nog geen gegevens gepubliceerd die het waarschijnlijk maken dat de SEIQOL een geschikt instrument is voor geriatrische patiënten met een milde of matige dementie. Bovendien merkten onderzoekers betrokken bij de ontwikkeling van de SEIQOL zelf reeds op dat - voor een niet-geriatrische, niet-demente populatie - ‘de SEIQOL een complexe maat is voor een complex proces en dat het routinematig gebruik in de praktijk waarschijnlijk moeilijk zal zijn’.1 Zij ontwikkelden een verkorte versie om de toepasbaarheid te vergroten. Patiënten moeten voor dit instrument de vijf belangrijkste domeinen van het persoonlijk leven aangeven en deze onderling wegen. Wij vrezen dat dit veel patiënten met een dementie echter niet zal lukken. Deze vrees wordt voorlopig bevestigd in het onderzoek van Guyatt et al. betreffende een geïndividualiseerde kwaliteit-van-levenvragenlijst speciaal voor geriatrische patiënten.2 Ondanks exclusie van patiënten met matige en ernstige cognitieve problemen slaagde 33% van de geriatrische patiënten er niet in de vragen te beantwoorden. Bovendien bleek het instrument niet gevoeliger voor klinisch relevante veranderingen in kwaliteit van leven dan de reeds bestaande algemene kwaliteit-van-leven- en zelfredzaamheidsschalen. De problematische uitvoerbaarheid van vragenlijsten verklaart juist waarom er nog geen goed kwaliteit-van-leveninstrument is voor dementietrials. Gezien deze achtergrond zijn wij minder optimistisch dan Schölzel-Dorenbos en Jellesma-Eggenkamp ten aanzien van de SEIQOL. Niettemin wachten wij met spanning publicaties over toepassing en validering van de Nederlandstalige SEIQOL bij geriatrische patiënten met een dementie af.