Carnitinedeficiëntie
Open

Stand van zaken
09-06-1988
H. Przyrembel

INLEIDING

L-carnitine (3-hydroxy-4-N-trimethylammonium-butyraat) vervult belangrijke functies in de energiehuishouding van cellen van het lichaam door de essentiële rol bij het metabolisme van vetzuren, en wel door

– transport van vetzuren over de binnenmembraan van het mitochondrion voor de mitochondriale bèta-oxidatie;

– transport van produkten van de peroxisomale oxidatie van zeer lange-ketenvetzuren naar het mitochondrion;

– regulering van het quotiënt van vrijveresterend coënzym A (CoA) in het mitochondrion.

Carnitine wordt in het menselijk lichaam zelf gesynthetiseerd. De uitgangsstoffen zijn lysine en methionine en in de synthese spelen ijzer, vitamine C, vitamine B6, foliumzuur en nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD) een rol. De laatste synthetische stap, de hydroxylering van deoxycarnitine tot carnitine, vindt hoofdzakelijk in de lever plaats, maar ook in de nieren en de hersenen. Deze activiteit is laag bij pasgeborenen en neemt met de leeftijd toe.1 Spiercellen kunnen deoxycarnitine synthetiseren, geven dit aan het bloed af en nemen carnitine op.2 De normale bron voor carnitine in het lichaam is echter de voeding. Het hoogste carnitinegehalte heeft vlees. De minimale carnitinebehoefte voor een pasgeborene is 11 µmolkgdag en voor een volwassene met een defecte synthese en normale excretie 1,4 µmol kgdag.3 Tabel 1 geeft enkele gegevens over carnitinegehalten in plasma en weefsels bij de mens.

Berekend op het carnitinegehalte van het lichaam is bij volwassenen meer dan 95 ervan in de spier te vinden. Ongeveer drie kwart van het carnitine in het bloed bevindt zich in de rode bloedcellen.4 De diagnose carnitinedeficiëntie mag niet alleen op basis van het gehalte in het plasma gesteld resp. verworpen worden; vaak zal weefselbiopsie (bij voorkeur uit een spier) noodzakelijk zijn.

Men onderscheidt vrij en gebonden carnitine (het totale carnitinegehalte is de som van vrij en gebonden carnitine). In plasma van de mens is ongeveer 75 van het carnitine vrij en de rest is veresterd met acetyl acylgroepen. In de urine is het percentage veresterd (voornamelijk acetyl)carnitine ongeveer 60, omdat de tubulaire reabsorptie in de nier van vrij carnitine efficiënter is dan die van veresterd.6 Het transport van carnitine over celmembranen is weefselspecifiek en energie-afhankelijk en is in competitie met deoxycarnitine, D-carnitine en acylcarnitine.3 (Zie ook figuur 3 in het artikel van Scholte in dit tijdschriftnummer.)

Pathogenese

Er zijn zeldzame primaire vormen van carnitinedeficiëntie (‘systemische’ en myopathische carnitinedeficiëntie)78 die autosomaal recessief overerven; de meeste zijn secundair. Bij het onderzoek van een patiënt is het zinvol de pathogenetische mogelijkheden die tot carnitinedeficiëntie leiden, voor ogen te hebben, waarbij er vaak combinaties van oorzaken kunnen zijn.

Synthesedefecten

Primaire (systemische) carnitinedeficiëntie is in de regel niet veroorzaakt door een enzymdefect in de synthese.9 Wel is bij pasgeborenen en jonge kinderen de deoxycarnitine-hydroxylase-activiteit laag. Prematuur geboren kinderen hebben geringere carnitinevoorraden in weefsels opgebouwd en bij hen kan een tekort ontstaan bij onvoldoende carnitinetoevoer met de voeding. Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie kan carnitinedeficiëntie ontstaan,10 zeker als de voeding onvoldoende voorlopers voor de synthese bevat.

Carnitineverlies

Dit is zelden de primaire oorzaak: er is één patiënt beschreven met een carnitinetransportdefect in de nier als oorzaak van zijn primaire algemene carnitinedeficiëntie.11 Wel komt het verloren gaan van carnitine veelvuldig voor als gevolg van andere stofwisselingsziekten, spierziekten en metabole dysfuncties.

Alle metabole defecten die tot een ophoping van organische zuren en vetafbraakprodukten leiden, kunnen secundair carnitinedeficiëntie veroorzaken. De niet-metaboliseerbare acyl-CoA-esters in de mitochondriën worden door een intramitochondriale carnitine-acetyl-transferase omgezet in de corresponderende acylcarnitines, die in tegenstelling tot CoA-esters wel de mitochondriën kunnen verlaten. Ze verschijnen als acylcarnitines in de urine. Het gevolg is allereerst een verschuiving in de verhouding vrijveresterd carnitine in plasma, urine en weefsels, ten gunste van gebonden carnitine en – bij onvoldoende opname van carnitine met de voeding of onvoldoende eigen synthese – een depletie van lichaamscarnitine.12 Vier patiënten bij wie de diagnose aanvankelijk was gesteld op een algemene carnitinedeficiëntie,6 bleken bij nader onderzoek een midketen-acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie te hebben.13 Een vergelijkbaar mechanisme veroorzaakt verlaging van het carnitinegehalte bij patiënten die valproïnezuur gebruiken14 en is mogelijk mede een oorzaak van toxische hepato-encefalopathie bij gebruik van dit middel.

Hoewel geïsoleerde transportdefecten van de niertubuli geen effect op het carnitinegehalte in plasma en carnitinetransport van de nier hebben, is dit wel het geval bij gegeneraliseerde tubulaire dysfunctie (renaal Fanconi-syndroom).13 Langdurige intermitterende hemodialyse geeft bij sommige patiënten aanleiding tot carnitinedeficiëntie. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of dit alleen het gevolg is van ‘uitwassen’ van carnitine of dat andere factoren medebepalend zijn (malnutritie).15

Bij spierdystrofie van het type Duchenne, of het type Becker en poly- en dermatomyositis zijn er lage concentraties van carnitine in spier,16 veroorzaakt door verlies resp. verminderde opname in ziekelijk veranderde spier. Dit ziet men ook bij brandwonden en multipele traumata.5 Patiënten met myopathie op basis van defecten in de mitochondriale ademhalingsketen hebben eveneens verlaagde carnitineconcentraties in spier en plasma.17 Aan het einde van de zwangerschap is de carnitinespiegel in het plasma van de moeders verlaagd.3

Verminderde opname

Speciale voedingspreparaten, gebaseerd op sojaboneneiwit, eiwithydrolysaten, peptiden en aminozurenmengsels bevatten geen of nauwelijks carnitine en kunnen leiden tot carnitinedeficiëntie. Ook vet- en aminozuren-oplossingen voor parenterale voeding bevatten geen carnitine en leiden na langdurig gebruik tot carnitinedeficiëntie.18 Suppletie is derhalve noodzakelijk. Een verminderde opname via de darm werd aangetoond bij een patiënt met algemene carnitinedeficiëntie.11 Bij een patiënt met primaire myopathische carnitinedeficiëntie werd een defect in het carnitinetransport naar de spier aangetoond.19

Veelal zal meer dan één pathogenetisch mechanisme een rol spelen. Voorbeelden zijn: prematuren die langdurig parenterale voeding ontvangen; organische acidurie bij eiwitarme voeding en suppletie met een aminozurenmengsel, vooral in de eerste levensjaren; koemelkeiwitallergie plus epilepsie behandeld met valproïnezuur (Depakine), etc.

PATHOFYSIOLOGIE

Gestapeld lichaamsvet is de belangrijkste energiereserve van het lichaam. Voor de mitochondriale bèta-oxidatie van lange-ketenvetzuren is carnitine onmisbaar. CoA-esters van deze vetzuren kunnen de binnenmembraan van de mitochondriën niet passeren, carnitine-esters kunnen dit wel. Acyl-CoA-esters worden met behulp van carnitinepalmitoyltransferase I omgezet in acylcarnitines die door de carnitinecarrier in de binnenmembraan, onder uitwisseling tegen carnitine, de binnenkant van deze membraan bereiken en daar door carnitinepalmi-toyltransferase II omgezet worden in acyl-CoA-esters. Deze ondergaan achtereenvolgende ketenverkorting door de bèta-oxidatie. Het vrijkomende acetyl-CoA wordt in de citroenzuurcyclus verbrand, of wordt in de lever gebruik bij de produktie van ketonlichamen. Eveneens kan het, na omzetting met behulp van mitochondriale carnitine-acetyl- of acyltransferase in acetylcarnitine, het mitochondrion verlaten en in het cytosol gebruikt worden, voornamelijk voor synthetische stappen zoals vetzuursynthese in lipogene weefsels. Het uitgangsprodukt voor de vetzuursynthese-malonyl-CoA remt de carnitinepalmitoyltransferase I, zodat vetzuurverbranding en vetzuursynthese functioneel gescheiden verlopen.

Bij carnitinedeficiëntie zal vet onvolledig verbrand kunnen worden en zal er triglyceridestapeling in weefsels optreden. Tegelijk staat een belangrijke bron voor energieproduktie niet ter beschikking. In de spieren, die in rust meer dan 80 van de energie verkrijgen uit vetzuurverbranding en 5 uit oxidatie van ketonlichamen, zal dit leiden tot verminderde produktie van ATP en creatinefosfaat, en klinisch tot uiting komen in spierzwakte en inspanningsintolerantie. Door desintegratie van de celmembraan kan myoglobinurie optreden. Cardiomyopathie kan het ziektebeeld beheersen.

De niet-oxideerbare vetzuren kunnen microsomale omega- en omega-minus-een-oxidatie ondergaan waardoor meer dicarbonzuren en omega-minus-een-hydroxyzuren ontstaan, die voor een gedeelte door peroxisomale bèta-oxidatie verkort en met de urine uitgescheiden worden (dicarbonacidurie). De produktie van ketonlichamen waarvoor het acetyl-CoA hoofdzakelijk uit de vetzuuroxidatie komt, zal verminderd zijn. Carnitinedeficiëntie gaat met inadequate ketonemie tijdens vasten gepaard. Dit heeft niet alleen gevolgen voor het spiermetabolisme, maar vooral voor het metabolisme van de hersenen, die naast glucose ook ketonlichamen als energiebron kunnen gebruiken.

De combinatie van energiegebrek door verminderde vetzuurverbranding en onvoldoende ketonlichaamproduktie kan bij vasten of verhoogde energiebehoefte door infectieskoorts tot hypoglykemie leiden, omdat na verbruik van de glycogeenreserves van de weefsels niet het gebruikelijke ‘glucosesparingseffect’ gekoppeld aan verhoogde vetzuurutilisatie en ketogenese kan optreden. De hepatische gluconeogenese is onvoldoende om dit te compenseren. Mogelijk is de gluconeogenese ook geremd door gebrek aan acetyl-CoA ter stimulatie van het gluconeogenetische enzym pyruvaatcarboxylase. Het resultaat is typisch een hypoketotische hypoglykemie, een bijzonder ongunstige situatie voor de hersenen, hetgeen resulteert in een encefalopathie met bewustzijnsdaling tot coma toe, waarbij convulsies optreden.

Voor de beoordeling van de ketonlichaamproduktie is gelijktijdige bepaling in het bloed van glucosegehalte en ketonlichamen noodzakelijk. Alleen zo kan de inadequate ketogenese door vergelijking met normale waarden bevestigd worden.20

Hepatopathie met verhoging van transaminasenactiviteit in het serum, met hepatomegalie en vetstapeling, en met matige hyperammoniëmie is eveneens het resultaat van het veranderde metabolisme. Andere gevolgen van carnitinedeficiëntie zijn ‘failure to thrive’ en verhoogde infectiekans. Patiënten kunnen plotseling overlijden.21 De afwijkingen bij laboratoriumonderzoek bij patiënten met carnitinedeficiëntie kunnen zijn:

– hypoketotische hypoglykemie;

– dicarbonacidurie;

– (verhoogd) CPK-gehalte (episodisch);

– myoglobinurie (episodisch);

– verhoogde gehalten van transminasen;

– hyperammoniëmie;

– verhoogde gehalten van vrije vetzuren en triglyceriden in serum;

– metabole acidose (normaal ‘anion gap’).

KLINISCHE VORMEN

Primaire carnitinedeficiëntie

Myopathische carnitrinedeficiëntie.

Sinds 1972 zijn 20 gevallen bekend.822 Verschijnselen treden meestal op na het 5e levensjaar. Een proximale myopathie begint in het 2e of 3e decennium. Er is stapeling van lipiden in spier, soms ook in Schwann-cellen en leukocyten in het perifere bloed. Het carnitinegehalte in spier is duidelijk verlaagd bij laag-normale carnitinegehalten in plasma. Het spiercarnitinegehalte van een patiënt bedroeg maar 58 van het totale lichaamscarnitinegehalte (controlepersonen 92-97), samenhangend met een verminderd carnitinetransport naar de spier als functie van het plasmacarnitinegehalte (51 van de controlewaarden).19

Klinisch staan spierzwakte, inspanningsintolerantie en spierpijn, en cardiomyopathie op de voorgrond (tabel 2). Twee patiënten zijn overleden, van wie een na 23 maanden aan een cardiomyopathie.23 De ziekte varieert in ernst en verloopt progressief of episodisch. De gehalten van creatine-kinase en andere spierenzymen in serum zijn verhoogd. Ouders van patiënten hebben verlaagde spiercarnitinegehalten. Behandeling met L-carnitine (2-8 gd) was bij 6 patiënten succesvol en had geen effect bij 3 patiënten. De combinatie van een midketen-triglyceridedieet plus carnitine was gunstig in 2 bijzonder ernstige gevallen. Prednison had een goed klinisch effect bij de eerst beschreven patiënte en bij een patiënt met cardiomyopathie.

Algemene (systemische) carnitinedeficiëntie.

In totaal zijn 26 patiënten beschreven (zie tabel 2). De eerste patiënt had twee acute ziekteperioden met encefalopathie, hepatomegalie, hypoglykemie en convulsies.7 Op het 11e jaar had hij progressieve spierzwakte en anorexia. Perfusie van de onderarm met (14C)-oliezuur en linolzuur toonde bij deze patiënt verminderde vetzuuroxidatie aan. De activiteit van deoxycarnitine-hydroxylase in de lever was normaal. Typerend (zie tabel 2) zijn progressieve spierzwakte, episoden van hepato-encefalopathie, vetstapeling in spier, lever, myocard, nieren en verlaagde concentraties van carnitine in spier, lever en plasma. Cardiomyopathie kan op de voorgrond van het klinische beeld staan en was in 3 gevallen reversibel door carnitine-behandeling.

Algemene carnitinedeficiëntie geeft eerder verschijnselen dan de myopathische. Dertien patiënten zijn overleden, o.a. ten gevolge van progressieve spierzwakte en respiratoire insufficiëntie (in 2 gevallen geprovoceerd door zwangerschap), een acute ontregeling, decompensatie bij cardiomyopathie of acute hartstilstand tijdens een ‘vastentest’.

Laboratoriumonderzoek gedurende acute ontregeling of provocatieve vastentests toont afwijkingen aan zoals genoemd in de paragraaf Pathofysiologie en een quotiënt vrije vetzuren3-hydroxyboterzuur veel hoger dan 1. Diagnostische vastentests zijn echter gevaarlijk voor deze patiënten. In de urine worden dicarbonzuren (6-10 C-atomen), onverzadigde dicarbonzuren, 5-hydroxy-hexaanzuur en 3-hydroxydicarbonzuren gevonden. In het spierbiopt kunnen behalve stapeling van lipiden abnormale mitochondriën worden gezien.

Naast behandeling met L-carnitine kan een vet-arm dieet, verrijkt in midketen-triglyceriden, met vermijden van lange nachtpauzen gunstig werken.

De differentiële diagnostiek van de primaire carnitine-deficiëntie omvat andere mogelijke oorzaken van hypoketotische hypoglykemie (tabel 3).

Secundaire carnitinedeficiëntie

Naar pathogenese kunnen deze als volgt worden ingedeeld:

1. als het gevolg van een erfelijke stofwisselingsziekte;

2. als het gevolg van verworven ziekten resp. van bepaalde behandelingsvormen.

Ad 1. Een carnitinedeficiëntie met verlaging van carnitine in weefsels als gevolg van organische acidurieën en bèta-oxidatiedefecten. Er is onvoldoende carnitine om ophopende toxische acyl-CoA-esters te bufferen.12 Niet-metaboliseerbare intermediaire produkten worden aan carnitine gekoppeld met de urine uitgescheiden en veroorzaken zo een depletie van het lichaamscarnitine. Bepaling van vrij carnitine en verschillende fracties van veresterd carnitine zal tot de juiste diagnose bijdragen. De klinische symptomen zijn veelal dezelfde als die van primaire carnitinedeficiëntie (zie tabel 2). Een aantal voorbeelden zijn:

Lange-keten-acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie: Vroeg begin met verschijnselen zoals in tabel 2, lipidenstapeling in weefsels, herhaald optredende myoglobinurie, dicarbonacidurie (> 10 C-atomen) en palmitylcarnitine-uitscheiding.

Midketen-acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie: episodische, soms letale hepato-encefalopathie met hypoketotische hypoglykemie, dicarbonacidurie en uitscheiding van glycine- en carnitine-acylconjugaten.

Korte-keten-acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie: spierzwakte, retardatie, lipiden-myopathie, lactaatacidosis, vasten-ketose en uitscheiding van ethylmalonzuur, methylbarnsteenzuur en butyrylglycine.

Multipele acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntie: hypoglykemie, acidose, cardiomyopathie, acuut begin of chronisch beloop met exacerbaties, uitscheiding van glutaarzuur, vertakte organische zuren, korte- en midketen-vetzuren plus conjugaten met glycine en carnitine, ethylmalonzuur, mid- en lange-keten-dicarbonzuren.

Organische acidurieën zoals propionacidemie, isovaleriaanacidemie, methylmalonacidurie en andere leiden via hetzelfde mechanisme tot carnitinedeficiëntie. Carnitinetoediening als test kan de uitscheiding van voor het metabole defect kenmerkende metabolieten als carnitine-esters verhogen en tot de diagnose bijdragen.

Therapeutische toediening van carinitine bij deze ziekten vermindert de klinische symptomen en verbetert de energetische situatie van de cel door CoA uit acylbindingen vrij te maken voor andere enzymatische ‘pathways’.

Ad 2. Carnitidinedeficiëntie als gevolg van verworven ziekten resp. van behandelingsregimes werd bij de pathogenese besproken. De volgende symptomen vormen een indicatie voor een carnitinebepaling:21 cardiomyopathie, encefalopathie, niet-ketotische hypoglykemie, progressieve spierzwakte, failure to thrive en (of) recidiverende infecties. Ook bestaat een indicatie bij patiënten met predisponerende factoren, zoals ondervoeding, malabsorptie, carnitine-armevrije voeding en complexe nierfunctiestoornissen; tevens is er een indicatie bij patiënten die worden behandeld met valproïnezuur en met hemodialyse. Substitutiebehandeling met L-carnitine is geïndiceerd als predisponerende factoren samengaan met een of meer van de genoemde symptomen.

Literatuur

  1. Rebouche CJ, Engel AG. Tissue distribution of carnitinebiosynthetic enzymes in man. Biochim Biophys Acta 1980; 630: 22-9.

  2. Rebouche CJ. Comparative aspects of carnitine biosynthesisin micro-organisms and mammals with attention to carnitine biosynthesis inman. In: Fraenkel RA, McGarry JD, eds. Carnitine biosynthesis metabolism andfunctions. New York: Academic Press, 1980: 56-67.

  3. Scholte HR, Jonge PC de. Metabolism, function andtransport of carnitine in health and disease. In: Gitzelmann R, Baerlocher K,Steinmann B, eds. Carnitin in der Medizin. Stuttgart: Schattauer, 1987:21-36.

  4. Shenai JP, Borum PR, Mohan B, Donlevy SC. Carnitine statusat birth of newborn infants of varying gestation. Pediatr Res 1983; 17:579-82.

  5. Cederblad G, Schildt J, Larsson S, Liljedahl 0. Urinaryexcretion of carnitine in multiply injured patients on different regimes oftotal parenteral nutrition. Metabolism 1983; 32: 383-89.

  6. Engel AG, Rebouche CJ, Wilson DN, Glasgow AM, Romske CA,Cruse RP. Primary systemic carnitine deficiency. II. Renal handling ofcarnitine. Neurology 1981; 31: 819-25.

  7. Karpati G, Carpenter S, Engel AG, et al. The syndrome ofsystemic carnitine deficiency. Clinical, morphologic, biochemical andpathophysiologic features. Neurology 1975: 25: 16-24.

  8. Engel AG, Angelini C. Carnitine deficiency of human musclewith associated lipid storage myopathy: a new syndrome. Science 1973; 173:899-902.

  9. DiDonato S. Carnitine deficiencies in man. In: GitzelmannR, Baerlocher K, Steinmann B, eds. Carnitin in der Medizin. Stuttgart:Schattauer, 1987: 91-100.

  10. Rudman D, Sewell CW, Ansley JD. Deficiency of carnitinein cachectic cirrhotic patients. J Clin Invest 1972; 60: 716-23.

  11. Waber LJ, Valle D, Neill C, Mauro S di, Shug A. Carnitinedeficiency presenting as familial cardiomyopathy: a treatable defect incarnitine transport. J Pediatr 1982; 101: 700-5.

  12. Chalmers RA, Roe CR, Stacey TE, Hoppel CL. Urinaryexcretion of L-carnitine and acylcarnitines by patients with disorders oforganic acid metabolism: evidence for secondary insufficiency of L-carnitine.Pediatr Res 1984; 18: 1325-8.

  13. Steinmann B, Bachmann C, Gitzelmann R. The renal handlingof carnitine in patients with selective tubulopathy and with Fanconisyndrome. In: Gitzelmann R, Baerlocher K, Steinmann B, eds. Carnitin in derMedizin. Stuttgart: Schattauer, 1987: 125-8.

  14. Ohtani Y, Endo F, Matsuda J. Carnitine deficiency andhyperammonemia associated with valproic acid therapy. J Pediatr 1982; 101:782-5.

  15. Scharer K. Carnitinverlust durch Haemodialyse. In:Gitzelmann R, Baerlocher K, Steinmann B, eds. Carnitin in der Medizin.Stuttgart: Schattauer, 1987: 114-24.

  16. Borum PR, Broquist HP, Roelofs RI. Muscl carnitine levelsin neuromuscular disease. J Neurol Sci 1977; 34: 279-86.

  17. Scholte HR, Busch HFM, Barth PG, et al. Carnitinedeficiency and mitochondrial respiratory chain blockade. In: Scarlato G,Cerri C, eds. Mitochondrial pathology in muscle diseases. Padua: PiccinMedical Books, 1983: 215-28.

  18. Borum PR, York CM, Broquist HP. Carnitine content ofliquid formulas and special diets. Am J Clin Nutr 1979; 32: 2272-6.

  19. Rebouche CJ, Engel AG. Kinetic compartmental analysis ofcarnitine metabolism in the human carnitine deficiency syndrome. J ClinInvest 1984; 73: 857-67.

  20. Teijema HL, Gelderen HH van, Giesberts MAH. Hypoketosisas a cause of symptoms in childhood hypoglycemia. Eur J Pediatr 1980; 134:51-5.

  21. Winter SC, Szabo-Aczel S, Curry R, Hutchinson HT, Houe R,Shug A. Plasma carnitine deficiency. Am J Dis Child 1987; 141:660-5.

  22. Angelini C, Trevisan C, Isaya G, Pegolo G, Vergani L.Clinical varieties of carnitine and carnitine palmitoyltransferasedeficiency. Clin Biochem 1987; 20: 1-7.

  23. Hart ZH, Chang CH, Mauro S di, Farooki Q, Ayyar R. Musclecarnitine deficiency and fatal cardiomyopathy. Neurology 1978; 28:147-51.