Bijwerkingen van sildenafil: resultaten van twee jaar praktijkervaring
Open

Farmacotherapie
18-03-2001
A.C. van Grootheest, S.M.J.M. Straus en M. Heeringa

- Sildenafil is in 1998 geregistreerd voor de behandeling van erectiestoornissen.

- In de eerste periode na registratie kwam er wereldwijd een groot aantal meldingen van acute hartdood bij het gebruik van sildenafil. Dit heeft geleid tot aanpassing van de bijsluitertekst.

- Het gelijktijdig gebruik van nitraten en sildenafil is gecontraïndiceerd wegens mogelijke ernstige bloeddrukdaling.

- Ook is erop gewezen dat het gebruik van sildenafil kan leiden tot een te belastende fysieke inspanning bij cardiaal gecompromitteerde patiënten en is beoordeling van de fysieke belastbaarheid gewenst.

- In een periode van 2 jaar werden in Nederland 38 bijwerkingen gemeld bij in totaal 25 patiënten.

- De Nederlandse meldingen van overlijden (3 patiënten met cardiovasculaire oorzaak) laten het dilemma rond de beoordeling van de veiligheid van sildenafil zien: is het het geneesmiddel of de onderliggende ziekte die heeft geleid tot het overlijden van de bij de Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (LAREB) gemelde patiënten?

- Verder onderzoek naar de bijwerkingen is gewenst en het blijft derhalve van belang vermoede bijwerkingen van sildenafil te melden bij de Stichting LAREB.

In maart en september 1998 is sildenafil (Viagra) in respectievelijk de Verenigde Staten en Nederland geregistreerd voor de behandeling van erectiestoornissen. Uit de resultaten van klinische onderzoeken, waaraan in totaal meer dan 3000 patiënten deelnamen, bleek sildenafil (25 mg, 50 mg en 100 mg) significant betere resultaten te geven dan een placebo; het middel leidde tot verbetering van de erecties bij 70 tot 80 van de patiënten met lichte tot ernstige erectiestoornis.1

De werking van sildenafil berust op vaatverwijdende eigenschappen. Het middel werd oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van angina pectoris. In de klinische onderzoeken meldden de deelnemende patiënten echter het optreden van erecties als bijwerking. Dit leidde tot onderzoek naar het gebruik van sildenafil bij de behandeling van erectiestoornis. Het werkingsmechanisme berust op remming van het enzym fosfodiësterase, waardoor de afbraak van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) geremd wordt en dus de hoeveelheid cGMP in het corpus cavernosum toeneemt. Normale erecties zijn het resultaat van het plaatselijk vrijkomen van stikstofmonoxide, dat de afgifte van cGMP stimuleert en daardoor uiteindelijk verantwoordelijk is voor de relaxatie van het gladde spierweefsel. Doordat NO- en daarmee de cGMP-afgifte optreden bij seksuele opwinding, is sildenafil alleen onder deze omstandigheden effectief.2

De prevalentie van erectiestoornis is hoog, in het bijzonder bij oudere mannen. Erectiestoornis (ook wel erectiele disfunctie) is hierbij gedefinieerd als het blijvend onvermogen een erectie te krijgen of te behouden, voldoende voor een bevredigende coïtus.1 Geschat wordt dat er alleen al in de Verenigde Staten 20 tot 30 miljoen mannen lijden aan erectiestoornissen.3 Onderzoek in de VS laat zien dat 6 van de mannen tussen 18 en 55 jaar wel eens een erectiestoornis ervaart, terwijl dat bij mannen boven de 65 jaar oploopt tot 60-70.4 In Nederland ervaart 8,7 van alle mannen een seksueel probleem, waaronder erectiestoornissen.5

In dit artikel geven wij een overzicht van de bijwerkingen van sildenafil. Hierbij hebben wij gebruikgemaakt van de meldingen die werden ontvangen door de Stichting Landelijke Registratie Evaluatie Bijwerkingen (LAREB) en van literatuurgegevens. De Stichting LAREB verzamelt en analyseert in Nederland in opdracht van de overheid meldingen van vermoede bijwerkingen bij geregistreerde geneesmiddelen. Het gaat hierbij om meldingen van artsen en apothekers.

Meldingen van bijwerkingen in Nederland.

In de periode tussen het moment van introductie (september 1998) en 1 juli 2000 zijn bij LAREB 38 vermoede bijwerkingen bij het gebruik van sildenafil gemeld. Het betrof in totaal 25 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar (uitersten: 41-74). Drie meldingen betroffen het overlijden van een gebruiker van sildenafil, waarbij door de meldende arts een relatie met het geneesmiddel werd vermoed. Overige bijwerkingen die bij de Stichting LAREB werden gemeld, zijn: hoofdpijn (5 maal), blozen (‘flushing’) (3 maal), collaps (2 maal) en huiduitslag (2 maal). Opmerkelijk is dat een aantal bloedingen werd gemeld: een neusbloeding, een conjunctivale bloeding, een bloeding in de voorste oogkamer en een hematurie.

cardiovasculaire bijwerkingen

Ervaringen in de Verenigde Staten.

Sinds de introductie in maart 1998 op de Amerikaanse markt is sildenafil nauwlettend gevolgd door de Food and Drug Administration (FDA). Het patroon van bijwerkingen van sildenafil kwam grotendeels overeen met het patroon dat in de klinische onderzoeken was waargenomen. Veel aandacht is uitgegaan naar meldingen van acute hartdood in samenhang met het gebruik van sildenafil.6 Het bleek dat het in al deze gevallen ging om cardiovasculaire gebeurtenissen tijdens of kort na seksuele activiteit bij oudere mannen of om het gebruik van sildenafil in combinatie met nitraten. Om die reden heeft de fabrikant Pfizer in mei 1998 een zogenaamde ‘dear doctor letter’ gestuurd om erop te wijzen dat het gelijktijdig gebruik van nitraten en sildenafil wegens mogelijke ernstige bloeddrukdaling is gecontraïndiceerd.

In de periode maart-juni 1998 werden 2,7 miljoen recepten uitgeschreven voor sildenafil. In juli 1998 maakte de FDA bekend dat er 77 gevallen met een fatale afloop tijdens het gebruik van sildenafil gemeld waren.7 Zes meldingen van overlijden kwamen van buiten de VS. Bij 32 meldingen was de informatie zo gering, dat een relatie met het gebruik van sildenafil niet bevestigd kon worden. Op grond van de beschikbare gegevens zouden er 39 patiënten uit de VS zijn overleden na het gebruik van sildenafil. Van deze groep waren 24 patiënten volgens de meldingen overleden als gevolg van cardiale problemen, 2 patiënten ten gevolge van een beroerte, terwijl van 13 patiënten de doodsoorzaak niet bekend was.

Op een recente bijeenkomst van het American College of Cardiology werd een overzicht van de spontane meldingen in de Verenigde Staten gegeven (American College of Cardiologists. New study appears to suggest that use of Viagra may have adverse cardiovascular effects; http://www.acc.org/media/session5Finfo/briefs/19.htm). Er zijn inmiddels 522 sterfgevallen gemeld in relatie met sildenafil, waarvan 70 met een cardiovasculaire oorzaak. Tweederde van de betrokkenen overleed binnen 5 uur na inname van sildenafil. Het formele standpunt van het American College of Cardiology en de American Heart Association is weergegeven in een ‘expert consensus document’, dat een groot aantal waarschuwingen en aanbevelingen bevat en aangeeft dat veel vragen rond sildenafil nog niet zijn opgelost.8

Ervaringen in Europa.

Aangezien de registratie in Europa later viel dan in de VS hadden de registratieautoriteiten in Europa een informatievoorsprong, waarvan bij het opstellen van de bijsluitertekst gebruik is gemaakt. Mede op grond van de gegevens uit de Verenigde Staten, ging de goedkeuring in Europa vergezeld van de verplichting voor de fabrikant om de Europese registratieautoriteit (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)) frequente overzichten ter beschikking te stellen van gemelde bijwerkingen.

De Franse registratieautoriteit heeft eind 1999 een persbericht uitgegeven, waarin werd gemeld dat in de periode van 15 oktober 1998 tot 30 september 1999 33 meldingen van fatale afloop bij gebruik van sildenafil waren ontvangen.9 Zij merkt daarbij op dat er geen bewijs is voor een directe causale samenhang tussen deze sterfgevallen en het gebruik van sildenafil. In het merendeel van de gerapporteerde gevallen waren cardiovasculaire risicofactoren aanwezig. In dezelfde periode heeft de Britse overheid 31 meldingen van gevallen met fatale afloop ontvangen.10 Hier waren er bij 25 gevallen duidelijke cardiovasculaire problemen.

Ervaringen in Nederland.

In Nederland werden 3 meldingen ontvangen van patiënten met fatale cardiovasculaire gebeurtenissen.

Patiënt A was een 65-jarige man, bekend met diabetes mellitus type 2. Hij gebruikte verapamil en acetylsalicylzuur vanwege repolarisatiestoornissen. Hij overleed 12 uur na het nemen van sildenafil met het beeld van een myocardinfarct en ritmestoornissen.

Patiënt B was een 68-jarige man, die bekend was wegens een geringe goed geregelde hypertensie en die verder gezond was. Hij gebruikte een combinatiepreparaat van losartan en hydrochloorthiazide. Er was geen andere cardiale voorgeschiedenis en patiënt rookte niet. Zijn cholesterolspiegel was niet afwijkend. Twee uur na inname van de eerste tablet sildenafil kreeg hij pijn op de borst en werd naar het ziekenhuis vervoerd. Daar overleed hij onder het beeld van groot onderwandinfarct met ritmestoornissen.

Patiënt C was een 50-jarige man, bekend wegens diabetes mellitus en claudicatioklachten. Hij overleed 3 dagen na het gebruik van sildenafil. Er was een belaste familieanamnese op cardiaal gebied en patiënt rookte veel.

seksuele stoornissen: priapisme

In de klinische onderzoeken uitgevoerd ten behoeve van de registratie werd het optreden van priapisme niet beschreven.6 Na registratie werden enkele meldingen van aanhoudende en/of pijnlijke erecties ontvangen. Priapisme, een langer dan 4 tot 6 uur aanhoudende erectie, is inmiddels als mogelijke bijwerking in de bijsluitertekst opgenomen.

visusstoornissen

Sildenafil werkt met name op fosfodiësterase 5 in het corpus cavernosum. Het is 10 maal sterker werkzaam op dat enzym dan op fosfodiësterase 6, een enzym dat een belangrijke rol speelt bij het kleuren-zien. In klinische onderzoeken meldde ongeveer 2 van de gebruikers geringe en voorbijgaande visusstoornissen als bijwerking. In een onderzoek naar de effecten van sildenafil 100 mg bij gezonde vrijwilligers traden significante wijzigingen op in het elektroretinogram.11 De onderzoekers constateerden tevens dat er compleet herstel optrad. Het is echter onduidelijk of dit herstel ook optreedt bij oudere patiënten of bij patiënten met al bestaande afwijkingen en aandoeningen van de retina, bijvoorbeeld patiënten met mutaties van het fosfodiësterase, die leiden tot receptordegeneratie. Bovendien blijft de vraag of herhaalde langdurige toediening van sildenafil retinadisfunctie zou kunnen veroorzaken. Een aantal auteurs heeft gewezen op de relatie tussen fysieke inspanning, waaronder seksuele activiteit, en het optreden van netvliesloslatingen.12-14

beschouwing

Sildenafil is in twee jaar tijd een geneesmiddel geworden dat niet meer weg te denken is. Het heeft een plaats gevonden voor de behandeling van erectiestoornis, met name bij patiënten met chronische aandoeningen zoals diabetes mellitus. Mede omdat de indicatie als regel samenhangt met cardiovasculaire risicofactoren is het lastig om tot een afgewogen oordeel over het risico van cardiovasculaire reacties te komen. Het feit dat een deel van de distributie van sildenafil buiten de gebruikelijke kanalen - bijvoorbeeld via internet - plaatsvindt, is daarbij een extra complicatie.15

Sinds de registratie van sildenafil zijn er wereldwijd veel meldingen van vermoede bijwerkingen ontvangen. Dit heeft onder meer geleid tot het aanpassen van de bijsluitertekst, waarbij het gebruik van nitraten als contra-indicatie is opgenomen.

Seksuele activiteit betekent een fysieke inspanning en kan een hartinfarct uitlokken, hoewel tijdens coïtus overlijden ten gevolge van een hartafwijking zeldzaam is.16 In een onderzoek bij 1774 mensen bleek het relatieve risico op een hartinfarct in de 2 uur volgend op seksuele activiteit 2,5 (95-betrouwbaarheidsinterval (95-BI): 1,7-3,7) voor iedereen en 2,9 (95-BI: 1,3-6,5) bij patiënten met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis.17

In een onderzoek naar het optreden van stille ischemie tijdens seksuele activiteit bij patiënten met coronairlijden bleek dat eenderde van de patiënten tijdens seksuele activiteit ischemie vertoont, meestal zonder klachten. Alle patiënten met ischemie tijdens seksuele activiteit hadden die ook tijdens de inspanningstest en patiënten zonder ischemie tijdens de inspanningstest hadden die ook niet tijdens seksuele activiteit. De zuurstofbehoefte is gedurende seksuele activiteit slechts matig verhoogd.16

Het ‘expert consensus document’ adviseert artsen om te beoordelen of de mogelijke toename van lichamelijke activiteit ten gevolge van seksuele activiteit wellicht een te grote cardiale belasting is voor de patiënt.8 Een inspanningstest kan zo nodig de belastbaarheid objectiveren. Onlangs werd in een onderzoek bij 14 mannen met ernstige coronairstenose geen verhoogd risico op cardiale problematiek gevonden.18 Hoewel er internationaal veel meldingen van sterfgevallen bij het gebruik van sildenafil zijn, is niet aangetoond dat er tussen sildenafil en acute hartdood een direct causaal verband is. De farmacodynamische effecten van sildenafil, namelijk een geringe vaatverwijding, waarvoor het middel aanvankelijk is ontwikkeld, steunen een rechtstreeks causaal verband niet. Onlangs werd Urquhart geciteerd die wees op de wenselijkheid sildenafil te vergelijken met lokaal toegediende alprostadil, dat tot de komst van sildenafil wereldwijd veel gebruikt werd.19 Een dergelijke vergelijking zou laten zien dat het aantal sterfgevallen bij het gebruik van sildenafil veel hoger is dan bij het gebruik van lokale middelen ter behandeling van erectiestoornis.19

Priapisme als bijwerking van sildenafil wordt inmiddels in de bijsluitertekst vermeld. De visusstoornissen zijn verklaarbaar en de mogelijke schade op lange termijn is nog niet te beoordelen. De overige meldingen zijn veelal van minder ernstige aard. Het vaatverwijdende effect van sildenafil is een verklaring voor klachten van flushing, hoofdpijn en collaps. De bloedingen hangen mogelijk samen met de fysieke activiteit.

De drie bij LAREB gemelde sterfgevallen illustreren de dilemma's rond de beoordeling van de veiligheid van sildenafil: ‘Overlijden sommige mannen die sildenafil gebruiken vanwege een onderliggende ziekte of vanwege het geneesmiddel?’19

De FDA en de Europese autoriteiten zijn van mening dat sildenafil bij juist gebruik veilig is en dat de sterfte onder de gebruikers niet afwijkt van de te verwachten sterfte in een vergelijkbare populatie. Er is evenwel reden voor een verdere kritische evaluatie van de risico's, op basis van zowel meldingen en gepubliceerde casuïstische mededelingen, als overig farmaco-epidemiologisch en -dynamisch onderzoek. Indien een arts of een apotheker een bijwerking van sildenafil vermoedt, is melding hiervan bij de Stichting LAREB van belang om het bijwerkingenprofiel beter te documenteren.

W.L.Diemont, internist, gaf commentaar op het manuscript.

Literatuur

  1. Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD,Wicker PA. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction.Sildenafil Study Group. N Engl J Med 1998;338:1397-404.

  2. Meuleman EJH, Berkel JThH van, Rabsztyn P, Damen L.Sildenafil (Viagra) voor de behandeling van erectiestoornissen.Ned Tijdschr Geneeskd1998;142:2337-41.

  3. Rosen RC. Sildenafil: medical advance or media event?Lancet 1998;351:1599-600.

  4. Feldman HA, Goldstein I, Hatzichristou DG, Krane RJ,McKinlay JB. Impotence and its medical and psychosocial correlates: resultsof the Massachusetts Male Aging Study. J Urol 1994;151:54-61.

  5. Diemont WL, Vruggink PA, Doesburg W, Meuleman EJH.Prevalence of sexual problems in the Dutch population. Int J Impot Res1996;8:201.

  6. Zusman RM, Morales A, Glasser DB, Osterloh IH. Overallcardiovascular profile of sildenafil citrate. Am J Cardiol1999;83:35C-44C.

  7. FDA cites more deaths in Viagra users. Scrip 2355(Jul24),1998.

  8. Cheitlin MD, Hutter jr AM, Brindis RG, Ganz P, Kaul S,Russell jr RO, et al. Use of sildenafil (Viagra) in patients withcardiovascular disease. Technology and Practice Executive Committee.Circulation 1999;99:168-77.

  9. More French Viagra linked death. Scrip 2480(Oct13),1999.

  10. 31 death associated with Viagra in UK. Scrip 2471(Sept10),1999.

  11. Vobig MA, Klotz T, Staak M, Bartz-Schmidt KU, EngelmannU, Walter P. Retinal side-effects of sildenafil letter. Lancet1999; 353:375.

  12. Friberg TR, Braunstein RA, Bressler NM. Sudden visualloss associated with sexual activity. Arch Ophthalmol1995;113:738-42.

  13. Pitta CG, Steinert RF, Gragoudas ES, Regan CDJ. Smallunilateral foveal hemorrhages in young adults. Am J Ophthalmol1980;89:96-102.

  14. Oosterhuis JA. Spontaneous retinal haemorrhages. DocOphthalmol 1988;68:213-24.

  15. Armstrong K, Schwartz JS, Asch DA. Direct sale ofsildenafil (Viagra) to consumers over the Internet. N Engl J Med1999;341:1389-92.

  16. Drory Y, Shapira I, Fisman EZ, Pines A. Myocardialischemia during sexual activity in patients with coronary artery disease. AmJ Cardiol 1995;75:835-7.

  17. Muller JE, Mittleman MA, Maclure M, Sherwood JB, ToflerGH. Triggering myocardial infarction by sexual activity. Low absolute riskand prevention by regular physical exertion. Determinants of MyocardialInfarction Onset Study Investigators. JAMA 1996;275:1405-9.

  18. Herrmann HC, Chang G, Klugherz BD, Mahoney PD.Hemodynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery disease.N Engl J Med 2000;342:1622-6.

  19. Mitka M. Some men who take Viagra die - why? JAMA2000;283:590, 593.