Bijwerkingen van minocycline in de behandeling van acne vulgaris

J.J. Hoefnagel
R.L. van Leeuwen
H. Mattie
M.T. Bastiaens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:1424-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

– In de behandeling van ernstige inflammatoire acne vulgaris is minocycline het meest voorgeschreven antibioticum voor systemische toediening. Het wordt doorgaans gedurende weken tot maanden voorgeschreven.

– Het laatste jaar is er naar aanleiding van beschrijvingen van ernstige bijwerkingen een discussie ontstaan in zowel binnen-als buitenlandse literatuur omtrent de veiligheid van minocycline.

– De klinische effectiviteit van minocycline is groter dan die van tetracycline en even groot als die van doxycycline.

– De beschreven ernstige bijwerkingen die zich tijdens behandeling van acne met minocycline kunnen voordoen, zijn hyperpigmentatie van verschillende weefsels, auto-immuunstoornissen (lupus erythematosus disseminatus en auto-immuunhepatitis) en ernstige overgevoeligheidsreacties (hypersensitiviteitssyndroomreactie, pneumonitis en eosinofilie, en serumziekte-achtig syndroom).

– Het aantal beschreven ernstige bijwerkingen van minocycline is erg klein in verhouding tot het grote aantal voorschrijvingen. Het is echter belangrijk dat artsen zich bewust zijn van de mogelijkheid van het ontstaan van deze bijwerkingen en dat zij alert zijn op de kenmerkende symptomen.

De belandeling van ernstige inflammatoire acne vulgaris kan bestaan uit systemische toediening van antibacteriële middelen. Tetracyclinen van de eerste generatie (waaronder tetracycline en oxytetracycline) zijn hier decennialang voor gebruikt, maar ze worden steeds vaker vervangen door twee tetracyclinen van de tweede generatie: doxycycline en minocycline, die een aantal voordelen bieden. De bacteriostatische werking van minocycline tegen Propionibacterium acnes en stafylokokken is zowel in vitro als in vivo groter dan die van tetracycline en doxycycline.1 Daarnaast is de meerderheid van de tetracycline- en doxycyclineresistente propionibacteriën en stafylokokken nog wel relatief gevoelig voor minocycline. De grotere antibacteriële activiteit van minocycline heeft tot gevolg dat ook de klinische effectiviteit van dit geneesmiddel groter is dan die van tetracycline; de klinische effectiviteit van minocycline is echter gelijk aan die van doxycycline.23

Bovendien zorgt de aanzienlijk grotere oplosbaarheid in vet van doxycycline en vooral van minocycline voor een gemakkelijke passage van het intestinale epitheel, met als gevolg een snelle, bijna volledige resorptie en aanzienlijk minder gastro-intestinale bijwerkingen dan de tetracyclinen van de eerste generatie.4 Tevens zorgt de grotere oplosbaarheid in vet voor een groot verdelingsvolume, een sterke binding aan plasma-eiwitten en een hoge graad van terugresorptie in de niertubuli, resulterend in een lange halfwaardetijd. Hierdoor is het mogelijk doxycycline en minocycline slechts 1 tot 2 maal daags toe te dienen, met als gevolg bevordering van de therapietrouw. Tetracyclinen van de eerste generatie moeten 3 tot 4 maal daags worden toegediend.

Tegenwoordig is minocycline het meest voorgeschreven systemische antibioticum voor langdurige behandeling van ernstige vormen van acne. In de dermatologie wordt minocycline tevens veelvuldig voorgeschreven bij de behandeling van rosacea, waarbij de behandelingsduur ook meerdere weken telt. Buiten de dermatologie wordt minocycline eveneens gebruikt, maar de behandelingsduur is dan doorgaans kort. In Nederland is minocycline in het laatste kwartaal van 1995 en in de eerste 3 kwartalen van 1996 82.000 maal voorgeschreven; daarbij ging het in 77 van de gevallen om de behandeling van acne en rosacea (gegevens van Lederle, AHP PharmaBV, Hoofddorp). In Groot-Brittannië is het aantal voorschrijvingen in 1993 berekend op meer dan 800.000.5

Het laatste jaar is er zowel in de binnenlandse als in de buitenlandse literatuur veel aandacht besteed aan de veiligheid van minocycline.5-10 Er zijn meerdere casussen beschreven waarin zeer ernstige bijwerkingen zijn waargenomen, waaronder auto-immuunstoornissen (met geneesmiddelengebruik samenhangende lupus erythematosus disseminatus (LED) en auto-immuunhepatitis) en ernstige overgevoeligheidsreacties (hypersensitiviteitssyndroomreactie (HSR), pneumonitis en eosinofilie, en serumziekteachtig syndroom (‘serum-sickness-like syndrome’, SSLS)). In Nederland zijn vanaf 1986 56 maal bijwerkingen van minocycline gemeld bij het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen (dr.B.H.Ch.Stricker, schriftelijke mededeling, 1997), waaronder 4 maal een pneumonie. Van de betrokken patiënten hadden 2 tevens eosinofilie. De overige 52 meldingen betroffen 32 verschillende, over het algemeen weinig ernstige bijwerkingen. De andere in de literatuur genoemde ernstige bijwerkingen zijn niet gemeld. Naast deze verontrustende bijwerkingen staan bevindingen van onderzoekers bij 700 patiënten die langdurig behandeld werden met minocycline.6 Zij vonden geen ernstige bijwerkingen, maar stelden wel een relatief hoge frequentie vast van minder ernstige bijwerkingen: 13,6. In dit artikel willen wij nader ingaan op de beschreven bijwerkingen van minocycline in de behandeling van acne vulgaris.

Bijwerkingen

Bijwerkingen die tijdens therapie met minocycline kunnen worden waargenomen zijn in twee categorieën te verdelen. De eerste categorie omvat de bijwerkingen die algemeen zijn voor de tetracyclinen. Deze bijwerkingen zijn over het algemeen reversibel, ze zijn van relatief minder ernstige aard en treden meestal kort na het begin van de therapie op. Het ontstaan en de ernst van deze bijwerkingen zijn niet afhankelijk van de dosis minocycline. Er is geen samenhang tussen de serumconcentratie minocycline en de toxiciteit.11 De belangrijkste niet-specifieke bijwerkingen van minocycline zijn gastro-intestinale klachten, overgevoeligheidsreacties van de huid (erythemen, ‘fixed drug eruptions’ (erupties die steeds op dezelfde plaats recidiveren als reactie op het gebruik van een bepaald geneesmiddel), urticaria en erythema multiforme), vestibulaire stoornissen, en hoofdpijn, stuwingspapillen en soms visusstoornissen als uiting van benigne intracraniale hypertensie. Overgevoeligheid voor ultraviolet licht kan ontstaan bij het gebruik van tetracycline, maar komt zelden voor bij minocyclinegebruik.

De tweede categorie bestaat uit bijwerkingen die specifiek zijn voor minocycline en die als uitzondering gezien worden wanneer ze optreden bij gebruik van een ander tetracycline. Deze bijwerkingen zijn zeldzaam, maar ernstiger van aard. Over de pathogenese van deze bijwerkingen, in het bijzonder over de specifieke samenhang met minocycline als het enige tetracycline, bestaat in vrijwel alle gevallen nog veel onduidelijkheid. De metabolieten van minocycline (vooral 9-hydroxyminocycline) lijken echter een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan van HSR en er bestaan tevens aanwijzingen dat de anti-inflammatoire eigenschappen van minocycline auto-immuunstoornissen kunnen induceren.59 Wij zullen deze specifieke bijwerkingen afzonderlijk nader bespreken.

Specifieke bijwerkingen

Hyperpigmentatie

In de literatuur vonden wij meer dan 50 referenties over het ontstaan van hyperpigmentatie tijdens langdurige behandeling met minocycline. De kans op hyperpigmentatie neemt, in tegenstelling tot de eerdergenoemde bijwerkingen, wel toe bij een hogere (cumulatieve) dosis. In recent onderzoek werd een gemiddelde frequentie gevonden van 2,4.6 Deze patiënten met hyperpigmentatie hadden allen een totale cumulatieve dosis minocycline van boven de 70 g gebruikt.

De lokalisatie is in de meerderheid van de gevallen de huid, maar er zijn ook vele andere lokalisaties beschreven, zoals de orale mucosa, de nagels, het bot, de tanden, de schildklier, de sclerae en de hartkleppen; zelfs zwarte galactorrhoea is gemeld.1213 Er is 1 maal hyperpigmentatie van het blijvende gebit tijdens therapie met tetracycline beschreven.14 Een samenhang tussen doxycycline en hyperpigmentatie is niet bekend. De ontstane hyperpigmentatie kan enige tijd nadat de therapie is stopgezet vervagen, maar dat is helaas niet altijd het geval.

Overgevoeligheidsreacties

Hypersensitiviteitssyndroomreactie

Overgevoeligheidsreacties van de huid op minocycline komen relatief vaak voor, zoals reeds eerder besproken is. In zeldzame gevallen kan een overgevoeligheidsreactie van de huid deel uitmaken van de veel ernstiger en soms levensbedreigende HSR. Minocycline is het enige tetracycline dat met HSR in verband is gebracht. Er zijn reeds 17 casussen bekend waarin het gebruik van minocycline een HSR veroorzaakte.9

HSR ontstaat 2-4 weken na aanvang van de therapie en begint meestal met koorts, gevolgd door een huidmanifestatie (erytheem, exfoliatieve dermatitis, exantheem of pustuleuze dermatitis). Vervolgens treedt interne orgaanschade op; in de meeste gevallen wordt de lever hierdoor getroffen, maar ook de nieren, de longen of het hart kunnen worden beschadigd.915-17 De ernst van deze aandoening blijkt uit het overlijden van 3 patiënten, van wie 2 aan de gevolgen van hepatitis en 1 aan myocarditis. De overige patiënten genazen volledig na onttrekking van de minocycline en behandeling met corticosteroïden.

Pneumonitis en eosinofilie

Er zijn tot op heden 32 casussen beschreven waarin pneumonitis en eosinofilie ontstonden tijdens therapie met minocycline.18-20 Slechts 1 maal zijn deze verschijnselen gemeld bij tetracyclinegebruik en nooit is er verband gevonden met doxycycline. Deze ernstige overgevoeligheidsreactie ontstaat na een relatief korte behandelingsduur, variërend van 1 dag tot 6 weken met een gemiddelde van 2 weken. Geen van de beschreven patiënten had longaandoeningen in de voorgeschiedenis.

Het klinisch beeld ontstaat acuut en bestaat uit dyspnoe, koorts, droge hoest, pijn op de borst en malaise. Alle patiënten hebben pulmonale infiltraten, meestal bilateraal. Eosinofilie werd in het bloed van 22 van de 30 hierop onderzochte patiënten aangetoond. Bij alle patiënten werd een duidelijk tijdsverband vastgesteld tussen het ontstaan van de symptomen of het recidiveren hiervan en de behandeling met minocycline. Ondanks de ernst van de symptomen werd na stoppen met de minocyclinetoediening en soms behandeling met corticosteroïden in alle gevallen volledig herstel bereikt.

Serumziekteachtig syndroom

Vanaf de eerste casus in 1990 tot heden is SSLS 7 maal waargenomen tijdens therapie met minocycline.3 Er is geen samenhang bekend met andere tetracyclinen. SSLS wordt, evenals klassieke serumziekte, gekarakteriseerd door urticaria, koorts, lymfadenopathie en artralgie, die 1 tot 3 weken na inname van het geneesmiddel optreden. SSLS onderscheidt zich van klassieke serumziekte door de afwezigheid van circulerende immuuncomplexen in het bloed. Bij de meerderheid van de patiënten met SSLS is het verloop mild en treedt spontaan genezing op binnen 1 week na onttrekking van het geneesmiddel. Alle 7 patiënten genazen binnen 1 week na beëindiging van de minocyclinetherapie, maar bij 6 van hen was het noodzakelijk een korte behandeling met corticosteroïden en antihistaminica in te stellen.

Auto-immuunstoornissen

Met geneesmiddelengebruik samenhangende lupus erythematosus disseminatus

Er zijn heden reeds 25 casussen bekend waarin minocycline LED induceerde tijdens langdurige behandeling van acne.3462122 LED is 1 maal in verband gebracht met tetracyclinegebruik en er is geen verband bekend met doxycycline. Over het algemeen ontstaan de symptomen na een lange behandelingsduur, gemiddeld na 2 jaar. De belangrijkste symptomen van LED die door minocycline geïnduceerd is, zijn (poly)artritis, (poly)artralgie, ochtendstijfheid, koorts en algemene malaise. Hiernaast ontstonden bij 6 patiënten leverafwijkingen (chronisch actieve hepatitis, acute hepatitis met confluerende necrose). Nierafwijkingen, neurologische symptomen, huidmanifestaties of vasculitis zoals bij idiopathische LED voorkomen, zijn – net als bij de overige vormen van LED die met geneesmiddelengebruik samenhangen – niet geconstateerd.

De belangrijkste serologische afwijking bij de met geneesmiddelengebruik samenhangende LED, een positieve titer van antinucleaire antilichamen, kon aangetoond worden bij alle 25 patiënten. Gemiddeld 3 maanden na stopzetten van het minocyclinegebruik verbeterde de klinische toestand spontaan bij de meerderheid van de patiënten, terwijl bij 8 patiënten na herhaalde blootstelling aan het geneesmiddel een recidief van de symptomen ontstond. Beide tijdsverbanden wijzen duidelijk op minocycline als oorzaak.

Auto-immuunhepatitis

Naast de patiënten met LED waren er ook 15 patiënten bij wie auto-immuunhepatitis geconstateerd werd tijdens langdurige behandeling van acne met minocycline.4 Deze aandoening is nooit waargenomen tijdens therapie met tetracycline of doxycycline. Het gaat hier niet om een direct hepatotoxisch effect (een niet-specifieke bijwerking van minocycline) en ook niet om een overgevoeligheidshepatitis zoals bij HSR kan worden waargenomen. Na biopsie werd bij alle patiënten de diagnose ‘chronisch actieve hepatitis’ gesteld. Naast hepatitis hadden alle patiënten ook gewrichtsklachten en er waren bij hen antinucleaire antilichamen aantoonbaar.

Bij 11 van de 15 patiënten trad enige tijd na beëindiging van het minocyclinegebruik volledig herstel op; ook de uitslagen van de leverfunctietests werden snel normaal. Er overleed echter 1 patiënt. In 5 casussen trad een recidief op van de symptomen na herhaalde blootstelling aan minocycline.

Conclusie

Minocycline is een probaat middel tegen ernstige vormen van acne en het heeft een aantal voordelen boven de andere tetracyclinen. Gezien de nadelen van tetracycline, waarvan de belangrijkste de slechte tolerantie door de patiënt is, moet dit middel onzes inziens niet de eerste keus zijn in de behandeling van ernstige acne.8 Deze plaats zou beter ingenomen kunnen worden door doxycycline of minocycline.

Tegenover de grote hoeveelheid voorschrijvingen van minocycline staat een relatief klein aantal bijwerkingen, doch deze zijn ernstig van aard. Zowel de vaker beschreven hyperpigmentaties als de veel ernstiger en veel minder vaak beschreven auto-immuunstoornissen hangen duidelijk samen met langdurige blootstelling aan minocycline, die doorgaans plaatsvindt bij de behandeling van ernstige acne. Het is echter belangrijk om te onderkennen dat de kans op een van de ernstige bijwerkingen zeer gering is. Desondanks moet de voorschrijvende arts zich ervan bewust zijn dat zulke bijwerkingen van minocycline zich kunnen voordoen.

Vroege herkenning van het klinisch beeld en koppeling hiervan aan het gebruik van minocycline is in alle gevallen noodzakelijk. In de eerste plaats is het dan mogelijk erger te voorkomen door de behandeling met minocycline stop te zetten; in de tweede plaats kan men de patiënt ingrijpende behandelingen (met corticosteroïden of immunosuppressiva) en invasieve ingrepen (leverbiopsie) besparen. Vooral het optreden van koorts, huidaandoeningen of gewrichtsklachten tijdens de behandeling moet de arts alarmeren. Auto-immuunstoornissen zou men vroeg kunnen herkennen door middel van het controleren van de spiegels van de levertransaminasen en het onderzoeken van het bloed op de aanwezigheid van antinucleaire antistoffen voor en tijdens langdurige behandeling van acne met minocycline. Dergelijke controles maken de behandeling met minocycline echter aanzienlijk duurder en onaantrekkelijker.

Een zorgvuldige anamnese die op de genoemde symptomen gericht is, is eenvoudiger en goedkoper.

Wij danken dr.J.N.Bouwes Bavinck, dermatoloog, voor het kritisch doornemen van het manuscript.

Literatuur
  1. Eady EA, Jones CE, Gardner KJ, Taylor JP, Cove JH,Cunliffe WJ. Tetracycline-resistant propionibacteria from acne patients arecross-resistant to doxycycline, but sensitive to minocycline. Br J Dermatol1993;128:556-60.

  2. Leyden JJ, McGinley KJ, Kligman AM. Tetracycline andminocycline treatment. Effects on skin-surface lipids and Propionibacteriumacnes. Arch Dermatol 1982;118:19-22.

  3. Harrison PV. A comparison of doxycycline and minocyclinein the treatment of acne vulgaris. Clin Exp Dermatol 1988;13:242-4.

  4. Saivin S, Houin G. Clinical pharmacokinetics ofdoxycycline and minocycline. Clin Pharmacokinet 1988;15:355-66.

  5. Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E.Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupuserythematosus-like syndrome. BMJ 1996;312:169-72.

  6. Goulden V, Glass D, Cunliffe WJ. Safety of long-termhigh-dose minocycline in the treatment of acne. Br J Dermatol1996;134:693-5.

  7. Gottlieb A. Safety of minocycline for acne. Lancet1997;349:374.

  8. Minocycline (Minocin, Minotab) en immunologische reacties.Geneesmiddelenbulletin mei 1996;30:60.

  9. Knowles SR, Shapiro L, Shear NH. Serious adverse reactionsinduced by minocycline. Report of 13 patients and review of the literature.Arch Dermatol 1996;132:934-9.

  10. Jagusch W. Minocyclin bei Akne –autoimmunerkrankungsartiges Syndrom als Nebenwirkung. Hautarzt1996;47:936.

  11. Kloppenburg M, Mattie H, Douwes N, Dijkmans BAC,Breedveld FC. Minocycline in the treatment of rheumatoid arthritis:relationship of serum concentrations to efficacy. J Rheumatol1995;22:611-6.

  12. Pepine M, Flowers FP, Ramos-Caro FA. Extensive cutaneoushyperpigmentation caused by minocycline. J Am Acad Dermatol 1993;28(2 Pt2):292-5.

  13. Eisen D. Minocycline-induced oral hyperpigmentationletter. Lancet 1997;349:400.

  14. Hofman H. Tetracyclinbedingte Pigmentierung der Zahne beiErwachsenen. Hautarzt 1994;45:803.

  15. Davies MG, Kersey PJW. Acute hepatitis and exfoliativedermatitis associated with minocycline. BMJ 1989;298:1523-4.

  16. Parneix-Spake A, Bastuji-Garin S, Lobut JB, Erner J,Guyet-Rousset P, Revuz J, et al. Minocycline as possible cause of severe andprotracted hypersensitivity drug reaction letter. Arch Dermatol1995;131:490-1.

  17. Kaufman D, Pichler W, Beer J. Severe episode of highfever with rash, lymphadenopathy, neutropenia and eosinophilia afterminocycline therapy for acne. Arch Intern Med 1994;154:1983-4.

  18. Sitbon O, Bidel N, Dussopt C, Azarian R, Braud ML,Lebargy F, et al. Minocycline pneumonitis and eosinophilia. A report on eightpatients. Arch Intern Med 1994;154:1633-40.

  19. Dykhuizen RS, Zaidi AM, Godden DJ, Jegarajah S, Legge JS.Minocycline and pulmonary eosinophilia. BMJ 1995;310:1520-1.

  20. Kloppenburg M, Dijkmans BAC, Breedveld FC.Hypersensitivity pneumonitis during minocycline treatment. Neth J Med1994;44:210-3.

  21. Gordon PM, White MI, Herriot R, Martin JC, Reid DM.Minocycline-associated lupus erythematosus. Br J Dermatol 1995;132:120-1.

  22. Gendi NST, Bowman SJ, Mowat AG. Lupus-like syndrome inpatients treated for acne letter. Br J Rheumatol1995;34:584-5.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Afd. Dermatologie: mw.J.J.Hoefnagel, medisch student; dr.R.L.van Leeuwen, assistent-geneeskundige; M.T.Bastiaens, dermatoloog.

Afd. Infectieziekten: dr.H.Mattie, internist-infectioloog.

Contact M.T.Bastiaens

Gerelateerde artikelen

Reacties

J.
van der Laan

Utrecht, juli 1997,

De bijwerkingen van minocycline zijn gelukkig zeldzaam, maar kunnen een ernstig karakter hebben. Hoefnagel et al. geven een overzicht van deze bijwerkingen, maar stellen dat minocycline desondanks de voorkeur heeft boven tetracycline en doxycycline in de behandeling van ernstige inflammatoire acne vulgaris (1997:1424-7).

In de NHG-standaard ‘Acne vulgaris’ wordt tetracycline echter als eerste keus geadviseerd en wordt het gebruik van minocycline afgeraden.1 De redenen hiervoor zijn ten eerste dat de effectiviteit van minocycline niet veel beter is dan die van tetracycline.2-4 Ten tweede is tetracycline een relatief veilig middel. Van minocycline waren ten tijde van de publicatie van de NHG-standaard al meer en ernstiger bijwerkingen beschreven dan van tetracycline. Behandeling met tetracycline wordt door de meeste patiënten goed verdragen. De eenmaaldaagse toediening van minocycline is een relatief voordeel dat niet opweegt tegen deze kans op bijwerkingen. Daarbij komt nog dat tetracycline goedkoop is.

Hoe verstandig dit wat behoudende advies nog steeds is, blijkt weer uit het overzicht van Hoefnagel et al. Het brengt ons inziens onnodige risico's met zich om voor de behandeling van een vervelende, maar goedaardige en vrijwel altijd tijdelijke aandoening zoals acne vulgaris gebruik te maken van een middel met, weliswaar zeldzame, maar potentieel ernstige bijwerkingen. Tetracycline blijft daarom eerste keus bij de behandeling van acne.5

Als dan al bij onacceptabele bijwerkingen van tetracycline een ander middel nodig zou zijn, moet de voorkeur uiteraard uitgaan naar doxycycline. Dit middel heeft niet de bijwerkingen van minocycline, is even effectief en heeft ook het voordeel van een eenmaaldaagse dosering. Bovendien is het goedkoper.

J. van der Laan
Literatuur
  1. Blom JJ, Brouwer A, Bruinsma M, Dewachter J, Klaassen EJ, Mesker PJR. NHG-standaard Acne vulgaris. In: Rutten GEHM, Thomas S, redacteuren. NHG-standaarden voor de huisarts. Utrecht: Bunge, 1993.

  2. Hubbell CG, Hobbs ER, Rist T, White jr JW. Efficacy of minocycline compared with tetracycline in treatment of acne vulgaris. Arch Dermatol 1982;118;989-92.

  3. Ebling FJG, Cunliffe WJ. Disorders of the sebaceous glands. In: Champion RH, Burton JL, Ebling FJG, editors. Textbook of Dermatology. Oxford: Blackwell, 1994.

  4. Sykes jr NL, Webster GF. Acne. A review of optimum treatment. Drugs 1994;48:59-70.

  5. Ferner RE, Moss C. Minocycline for acne. BMJ 1996;312:138.

J.J.
Hoefnagel

Leiden, augustus 1997,

In ons artikel hebben wij de ernstige bijwerkingen die gemeld zijn bij het gebruik van minocycline beschreven om de lezers hierop attent te maken en zo een vroege diagnostiek mogelijk te maken. Verder hebben wij geprobeerd de enorme aandacht die deze bijwerkingen hebben gekregen in de literatuur enigszins te relativeren door aan te geven dat deze bijwerkingen gelukkig zeldzaam zijn. Tot slot hebben wij het gebruik van tetracyclinen van de eerste generatie als eerste keus bij ernstige acne vulgaris ter discussie gesteld en hebben wij een voorkeur uitgesproken voor tetracyclinen van de tweede generatie, overigens zonder een keuze te maken tussen minocycline en doxycycline. Tetracyclinen van de tweede generatie zijn effectiever, ze worden beter verdragen en ze geven dan ook een betere therapietrouw. Het nadeel van doxycycline is de fotosensitiviteit, het nadeel van minocycline de gemelde bijwerkingen. Men zou als eerste keus doxycycline kunnen nemen, maar onder bepaalde omstandigheden, zoals in de zomer, minocycline. Het enige voordeel van tetracycline is de lage prijs. Als men dit het belangrijkste vindt, kan men voor dit middel kiezen.

J.J. Hoefnagel
M.T. Bastiaens
H. Mattie
R.G.A.
van Wayjen

Amsterdam, augustus 1997,

Het artikel van Hoefnagel et al. (1997:1424-7) roept bij ons vragen op. De auteurs beschrijven de volgende bijwerkingen van de toediening van minocycline:

– Bij 2,4% van de behandelde patiënten trad dosisafhankelijke hyperpigmentatie op van de huid, de slijmvliezen, de botten en de schildklier; deze hyperpigmentatie was soms blijvend.

– Er kwamen overgevoeligheidsreacties voor die niet alleen de huid, maar ook de lever, de nieren, de longen en het hart beschadigden; 3 patiënten met dit syndroom overleden: 2 aan hepatitis en 1 aan myocarditis.

– Pneumonitis met eosinofilie ontstond bij 32 patiënten.

– Er kwamen serumziekteachtige syndromen voor; in 6 van de 7 gevallen was toediening van corticosteroïden en antihistaminica noodzakelijk.

– Lupus erythematosus disseminatus met serologische afwijkingen trad op bij 25 patiënten.

– Ook kwam auto-immuunhepatitis voor, 1 maal met letale afloop.

De auteurs twijfelen niet aan de samenhang tussen de behandeling met minocycline en de genoemde bijwerkingen. Desondanks rekenen zij het voorschrijven van dit geneesmiddel tot de eerste keus bij de behandeling van ernstige acne met ontstekingsverschijnselen. Hoe kan de behandelend arts dit aan zijn patiënten uitleggen?

Dit klemt te meer omdat sinds 30 jaar een causale behandeling van seborroe en acne met of zonder ontsteking voorhanden is, die bij 90% van de patiënten een goed tot zeer goed resultaat geeft en weinig bijwerkingen heeft. De pathogenese van deze huidaandoening bestaat uit toegenomen secretie van talg, uitgezette talgklieren en – secundair – ontsteking van de talgklieren en van de omringende huid. Sinds 1968 is het anti-androgene steroïd cyproteron (als acetaat) in vele landen geregistreerd; in Nederland gebeurde dat in 1973.1-4 Bij vrouwelijke patiënten in de fertiele leeftijdsgroep wordt cyproteron meestal gecombineerd met de oestrogene stof ethinylestradiol (0,035 mg) tot het preparaat Diane-35, dat cyclisch wordt voorgeschreven in de vorm van de door Hammerstein et al. uitgedachte ‘omgekeerde-sequentiecontraceptie’.5 Mannelijke patiënten krijgen alleen cyproteron (100, 50 of 25 mg per dag).

Ondergetekende (R.G.A.v.W.) heeft met de genoemde preparaten van 1968 tot 1993 honderden vrouwelijke en enkele tientallen mannelijke patiënten behandeld.6 Dezen leden aan hirsutisme, acne of seborroe met of zonder suppuratie. Bij 80 tot 90% van deze patiënten verdwenen de huidafwijkingen binnen enkele weken tot maanden. De ontsteking genas even snel. Toediening van antibiotica was overbodig en werd nimmer overwogen. Het percentage bijwerkingen van deze behandeling was gering.6 Poliklinische controle om de 3 maanden met bepaling van het lichaamsgewicht, meting van de bloeddruk en zo nodig aanvragen van laboratoriumonderzoek vond steeds plaats door dezelfde persoon (R.G.A.v.W.). Aldus was het mogelijk de dosis cyproteron geleidelijk te verminderen, in het bijzonder als de huid op den duur te droog werd. Bij de meeste (vooral jonge) patiënten kon de behandeling echter worden gestaakt zonder dat een recidief van de acne optrad.

R.G.A. van Wayjen
A. van den Ende
Literatuur
  1. Wayjen RGA van, Ende A van den. Clinical-pharmacological investigation of cyproterone acetate. Gynecol Invest 1971;2:282-9.

  2. Wayjen RGA van, Ende A van den. Clinical-pharmacological investigation of the antiandrogenic steroid cyproterone acetate. Acta Endocrinol (Copenh) 1973;88 Suppl:177, 227.

  3. Wayjen RGA van, Ende A van den. Effect of cyproterone acetate on pituitary-adrenocortical function in man. Acta Endocrinol (Copenh) 1981;96:112-22.

  4. Wayjen RGA van, Ende A van den. Het anti-androgene steroïd cyproteron-acetaat. Klinische farmacologie en toepassing bij hirsutisme en acne. [LITREF JAARGANG="1976" PAGINA="189-95"]Ned Tijdschr Geneeskd 1976;120:189-95.[/LITREF]

  5. Hammerstein J, Meckies J, Leo-Rossberg I, Moltz L, Zielske F. Use of cyproterone acetate (CPA) in the treatment of acne, hirsutism and virilism. J Steroid Biochem 1975;6:827-36.

  6. Wayjen RGA van, Ende A van den. Experience in the long-term treatment of patients with hirsutism and/or acne with cyproterone acetate-containing preparations: efficacy, metabolic and endocrine effects. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1995;103:241-51.

J.J.
Hoefnagel

Leiden, september 1997,

Met Van Wayjen en Van den Ende zijn wij het eens dat er een indicatiegebied bestaat voor cyproteron (als acetaat) bij de behandeling van acne. Het was echter niet onze bedoeling om de behandeling van acne uitvoerig te bespreken. Ons uitgangspunt was de communis opinio in de dermatologische wereld dat bij bepaalde vormen van acne antibiotica aangewezen zijn. Wij hebben erop willen wijzen dat minocycline, hoewel het voor velen de eerste keuze onder de antibiotica is, ernstige bijwerkingen kan hebben. Deze bijwerkingen kunnen waarschijnlijk vermeden worden door de keuze van een ander tetracycline, in het bijzonder doxycycline, zonder dat dit aan het therapeutische resultaat afbreuk hoeft te doen.

J.J. Hoefnagel
M.T. Bastiaens
H. Mattie