Beschermt BCG-vaccinatie tegen covid-19?

‘Trained immunity’ inzetten tegen virale infecties
Zorg
07-10-2020
Reinout van Crevel, Jos W.M. van der Meer en Mihai G. Netea

Op dit moment lopen er wereldwijd een aantal klinische trials om te zien of BCG, het aloude vaccin tegen tuberculose, kan beschermen tegen covid-19. In dit artikel schetsen wij kort de achtergrond, de immunologische mechanismen (met name inductie van ‘innate immune memory’ of ‘trained immunity’), en de verdere perspectieven voor het gebruik van BCG tegen virale en andere infecties.

Traditiegetrouw kunnen we in onze immunologische afweer een aangeboren en een adaptieve component onderscheiden, waarbij het immunologisch geheugen wordt toegeschreven aan T- en B-lymfocyten van het adaptieve systeem. Activatie van lymfocyten die één specifiek antigeen herkennen, bijvoorbeeld een eiwit van een micro-organisme, leidt tot de vorming van geheugencellen die bij een volgende ‘ontmoeting’ met dit antigeen een krachtige en specifieke respons genereren, bijvoorbeeld door neutraliserende antistoffen te vormen.

De klassieke vaccinatie is gebaseerd op de inductie van adaptieve immuniteit. Die inductie verloopt weliswaar langzaam – in de loop van weken – maar de vaccinatie met een verzwakt micro-organisme of onderdelen van een micro-organisme leidt uiteindelijk tot een gecontroleerde activatie van het immuunsysteem en het ontstaan van een immunologisch geheugen dat beschermt tegen secundaire infectie met het betreffende micro-organisme. Herhaald aanbieden van het vaccin leidt bovendien tot een sterkere reactie, de zogenoemde boosterreactie.

Immunologisch geheugen van de aangeboren component

Cellen van de aangeboren component van de afweer, zoals monocyten, macrofagen, dendritische cellen, neutrofiele granulocyten en ‘natural killer’(NK)-cellen, werd tot voor kort geen immunologisch geheugen toegedicht. Deze cellen herkennen tal van verschillende micro-organismen met een beperkt aantal patroonherkennende oppervlaktereceptoren (‘pattern-recognition receptors’), wat leidt tot een snelle activatie van het immuunsysteem.1 Lange tijd ging men er vanuit dat deze cellen geen ‘lerend vermogen’ hebben, en dat zij bij een volgende blootstelling aan een micro-organisme op precies dezelfde ‘non-specifieke’ manier te werk gaan.

Dit klopt echter niet. Planten en ongewervelde dieren missen een adaptief immuunsysteem, maar beschikken wel over immunologisch geheugen. Het afgelopen decennium is onomstotelijk aangetoond dat de aangeboren afweer ook bij de mens bijdraagt aan het immunologisch geheugen, een mechanisme dat wij ‘trained immunity’ hebben genoemd.2 Wij stuitten hier vrij toevallig op toen we de afweer onderzochten bij studenten die voorafgaand aan een coschap in de tropen gevaccineerd werden met BCG, het bijna 100 jaar oude vaccin tegen tuberculose. Opvallend genoeg bleken immuuncellen van deze studenten na de BCG-vaccinatie niet alleen – zoals verwacht – veel sterker te reageren op antigenen van de tuberkelbacil, maar ook op die van allerlei niet-verwante micro-organismen.3 De cellen produceerden veel meer pro-inflammatoire cytokines. Maanden na de vaccinatie bleken circulerende monocyten van de studenten nog steeds in een verhoogde staat van paraatheid te verkeren, met vlottere gentranscriptie dankzij epigenetische veranderingen van de genen die coderen voor diezelfde pro-inflammatoire cytokines.3

Het mechanisme achter ‘trained immunity’

Het precieze onderliggende mechanisme van ‘trained immunity’ door BCG werd in de afgelopen jaren ontrafeld. Zo bleek de epigenetische reprogrammering van de voorlopers van myeloïde cellen in het beenmerg door BCG een heel belangrijk mechanisme. Die reprogrammering zorgt er via chemische veranderingen in de histonen van het chromatine voor dat de transcriptie van cytokinegenen veel makkelijker plaatsvindt.4 Dit effect is niet afhankelijk van de aard van de stimulus (figuur).

Figuur

Het mechanisme achter ‘trained immunity’ van het aangeboren immmuunsysteem

In een rustende myeloïde cel van het aangeboren immuunsysteem is het chromatine moeilijk af te lezen voor transcriptiefactoren die de gentranscriptie moeten opstarten. Dat verandert bijvoorbeeld tijdens een infectie, door methylering en acetylering van de histonen. Na bepaalde infecties of vaccinaties, zoals BCG, blijft de methylering van histonen aanwezig tot lang na de eliminatie van het micro-organisme. Bij een nieuwe infectie kunnen de genen waarvan de histonen nog steeds gemethyleerd zijn, veel sneller en sterker reageren met transcriptie en productie van eiwitten die belangrijk zijn voor de afweer, bijvoorbeeld cytokines. Op die manier wordt de afweer versterkt.

Deze epigenetische reprogrammering is nauw verweven met metabole veranderingen. Ook andere cellen van het aangeboren immuunsysteem, zoals NK-cellen en neutrofiele cellen, bleken in staat tot zulke veranderingen.5 ‘Getrainde’ cellen bleken niet alleen meer cytokines te produceren, maar bijvoorbeeld ook meer zuurstofradicalen.6 We weten nu dat trained immunity niet alleen door BCG geïnduceerd kan worden, maar ook door andere vaccins, zoals het orale poliovaccin en het bof-mazelen-rodehondvaccin (BMR). Microbiële moleculen, zoals bèta-glucanen van schimmels, en ook niet-microbiële moleculen als geoxideerd LDL en urinezuurkristallen kunnen trained immunity opwekken.

Klinische consequenties

Het concept van trained immunity betekent niet alleen een paradigmaverschuiving in de immunologie, het heeft ook belangrijke klinische consequenties. Epidemiologische gegevens suggereren dat trained immunity verantwoordelijk is voor onverwachte niet-specifieke effecten van BCG-vaccinatie.7 Zo daalde bij de introductie van BCG voor pasgeboren kinderen in Zweden – nu bijna 100 jaar geleden – de neonatale sterfte veel sterker dan kon worden verklaard door een daling van tuberculose, een effect dat in recente klinische trials in Afrika werd bevestigd.

Direct bewijs voor een antiviraal effect van BCG vonden we in een gecontroleerde studie bij gezonde volwassenen. Daarin leidde BCG-vaccinatie één maand voor vaccinatie met het levende gelekoortsvaccin tot een statistisch significante daling van de hoeveelheid circulerend vaccinvirus.8 Een verdere bevestiging vonden wij met Griekse collega’s in een klinische trial. In die trial kregen 200 mensen boven de 60 jaar op de dag van ontslag na een ziekenhuisopname een BCG-vaccinatie of een placebo; zij werden gedurende 1 jaar gevolgd. BCG-vaccinatie leidde tot een sterke daling van het aantal infecties, met het sterkste effect op luchtweginfecties van vermoedelijk virale origine (hazardratio: 0,21; p = 0,01). Deze effecten hingen samen met de voor trained immunity kenmerkende epigenetische en immunologische veranderingen.9

Deze belangrijke studie, onlangs gepubliceerd in Cell, vond plaats vóór de covid-pandemie, maar steunt de gedachte dat BCG-vaccinatie ook bescherming zou kunnen bieden tegen infectie met SARS-CoV-2, of de ernst en de sterfte ten gevolge van covid-19 vermindert. Inmiddels loopt er wereldwijd een aantal klinische trials om de vraag te beantwoorden of die gedachte inderdaad klopt. In Nederland zijn in maart en april van dit jaar 1500 gezondheidswerkers en 2000 relatief gezonde ouderen gerandomiseerd voor BCG of placebo.10 En begin september is in opdracht van het ministerie van VWS een grote klinische trial met BCG van start gegaan bij kwetsbare ouderen in 22 ziekenhuizen, onder leiding van Marc Bonten en collega’s van UMC Utrecht.

Een blik vooruit

De uitkomsten van deze klinische trials worden met spanning afgewacht, en er zijn nog veel vragen onbeantwoord. Hoe lang houdt de bescherming aan? Bieden andere vaccins, zoals BMR, wellicht ook bescherming? Kan het effect van BCG op basis van wat we van het mechanisme van trained immunity weten, nog versterkt worden? Dragen verschillen in vaccinatieschema’s bij aan uiteenlopende incidentie of ernst van covid-19 in de wereld?

Lopend onderzoek moet op deze en andere vragen antwoorden bieden, maar als BCG via het mechanisme van trained immunity inderdaad – enige – bescherming biedt tegen covid-19, kan dit een belangrijke interventie zijn zolang er geen specifiek vaccin tegen SARS-CoV-2 is. Belangrijk daarbij is te vermelden dat BCG al 100 jaar wordt gebruikt bij pasgeboren kinderen, en dat het ook relatief veilig is gebleken bij patiënten met blaaskanker, die herhaaldelijk doseringen krijgen toegediend die ongeveer 4000 keer hoger liggen dan bij standaardvaccinatie. Bovendien is BCG uiterst goedkoop en nu reeds beschikbaar, al mag het gebruik van BCG tegen tuberculose bij pasgeborenen in risicolanden of in risicogroepen niet in gevaar komen.

Tot slot

Het concept ‘trained immunity’ heeft bredere implicaties dan mogelijke bescherming tegen infecties, bijvoorbeeld toepassing bij de behandeling van bepaalde maligne of inflammatoire aandoeningen. De respons van patiënten met blaaskanker op blaasspoelingen met BCG lijkt af te hangen van de mate van trained immunity; inductie van trained immunity – al dan niet door BCG – zou ook bij andere maligniteiten een gunstig effect kunnen hebben.

Gerichte remming van trained immunity kan wellicht worden ingezet bij inflammatoire ziekten en misschien zelfs auto-immuunziekten, bijvoorbeeld inflammatoire darmziekten, jicht, lupus erythematodes, sarcoïdose, cardiovasculaire aandoeningen, neurodegeneratieve ziekten of afstoting na orgaantransplantatie. Het huidige en toekomstige wetenschappelijk onderzoek zal de bredere betekenis en therapeutische mogelijkheden van trained immunity helpen bepalen.

 

Literatuur

  1. Medzhitov R, Janeway C Jr. Innate immune recognition: mechanisms and pathways. Immunol Rev. 2000;173:89-97. doi:10.1034/j.1600-065X.2000.917309.x. Medline

  2. Netea MG, Quintin J, van der Meer JWM. Trained immunity: a memory for innate host defense. Cell Host Microbe. 2011;9:355-61. doi:10.1016/j.chom.2011.04.006. Medline

  3. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, et al. Bacille Calmette-Guerin induces NOD2-dependent nonspecific protection from reinfection via epigenetic reprogramming of monocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:17537-42. doi:10.1073/pnas.1202870109. Medline

  4. Cirovic B, de Bree LCJ, Groh L, et al. BCG vaccination in humans elicits trained immunity via the hematopoietic progenitor compartment. Cell Host Microbe. 2020;28:322-34.e5. doi:10.1016/j.chom.2020.05.014. Medline

  5. Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive immune features of natural killer cells. Nature. 2009;457:557-61. doi:10.1038/nature07665. Medline

  6. Joosten SA, van Meijgaarden KE, Arend SM, et al. Mycobacterial growth inhibition is associated with trained innate immunity. J Clin Invest. 2018;128:1837-51. doi:10.1172/JCI97508. Medline

  7. Benn CS, Netea MG, Selin LK, Aaby P. A small jab - a big effect: nonspecific immunomodulation by vaccines. Trends Immunol. 2013;34:431-9. doi:10.1016/j.it.2013.04.004. Medline

  8. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, et al. BCG vaccination protects against experimental viral infection in humans through the induction of cytokines associated with trained immunity. Cell Host Microbe. 2018;23:89-100.e5. doi:10.1016/j.chom.2017.12.010. Medline

  9. Giamarellos-Bourboulis EJ, Tsilika M, Moorlag S, et al. Activate: randomized clinical trial of BCG vaccination against infection in the elderly. Cell. 1 september 2020 (online publ.). doi:10.1016/j.cell.2020.08.051Medline

  10. Ten Doesschate T, Moorlag SJCFM, van der Vaart TW, et al; BCG-CORONA study team. Two randomized controlled trials of Bacillus Calmette-Guérin vaccination to reduce absenteeism among health care workers and hospital admission by elderly persons during the COVID-19 pandemic: A structured summary of the study protocols for two randomised controlled trials. Trials. 2020;21:481. doi:10.1186/s13063-020-04389-w. Medline