Beloop van chronische idiopathische polyneuropathie op middelbare of oudere leeftijd: 2 jaar follow-up-onderzoek
Open

Onderzoek
24-06-1994
N.C. Notermans, J.H.J. Wokke, H. Franssen, M. Vermeulen, H.F.M. Busch en F.G.I. Jennekens

Doel.

Het bestuderen van de klinische verschijnselen en het ziektebeloop bij patiënten met een polyneuropathie waarvoor bij aanvullend onderzoek geen oorzaak is gevonden.

Opzet.

Prospectief cohortonderzoek en descriptief onderzoek.

Plaats.

Academisch Ziekenhuis Utrecht.

Methode. Bij 75 patiënten (46 mannen, 29 vrouwen) met een gemiddelde leeftijd van 56,5 jaar bij het begin van de polyneuropathie werd gedurende 2 jaar klinisch onderzoek verricht.

Resultaten.

Op klinische gronden hadden 44 patiënten een sensorimotorische, 29 een sensorische en 2 een motorische polyneuropathie. Bij klinisch neuro-elektrofysiologisch en histologisch onderzoek bleek het om een axonale polyneuropathie te gaan. Het beloop was langzaam progressief. De patiënten waren in lichte mate gehandicapt. Eén patiënt bleek na 1 jaar toch een erfelijk bepaalde polyneuropathie te hebben. Bij de andere 74 patiënten kon ook na 2 jaar geen verklaring voor de polyneuropathie worden gevonden.

Conclusie.

Chronische idiopathische polyneuropathie is vooralsnog klinisch een heterogene aandoening. De mate van handicap voor patiënten is gering. De polyneuropathie berust op axonale degeneratie.

Inleiding

Het stellen van de diagnose ‘polyneuropathie’ is in het algemeen niet moeilijk, maar het opsporen van een oorzaak is doorgaans niet zo eenvoudig. Er zijn immers talrijke oorzaken voor het ontstaan van polyneuropathie, die ieder afzonderlijk vrij zeldzaam zijn.1 De meest voorkomende oorzaak van polyneuropathie bij een patiënt van middelbare of hogere leeftijd is een metabole aandoening, zoals diabetes mellitus.2 Soms is een vitaminedeficiëntie of het gebruik van geneesmiddelen de oorzaak. Door het zorgvuldig afnemen van de anamnese en het verrichten van laboratoriumonderzoek kan veelal de oorzaak van de polyneuropathie worden achterhaald.1

Bij een aantal patiënten met een polyneuropathie wordt geen oorzaak gevonden.3-11 In de jaren vijftig was dit bij 50-70 van de patiënten het geval.34 Door het onderzoeken en onderkennen van bepaalde aandoeningen, zoals chronische ontstekingachtige demyeliniserende polyneuropathie,1213 neuropathie bij paraproteïnemie,14 neuropathie door vasculitis,15 en door verbeterde diagnostiek en classificatie van genetisch bepaalde neuropathieën,16-18 is het percentage polyneuropathieën waarvoor geen oorzaak wordt gevonden gedaald naar 10-15.5

Wij hebben de klinische kenmerken van de patiënten met deze zogenaamde idiopathische polyneuropathie bestudeerd om te onderzoeken of het om een eenvormig ziektebeeld gaat, om inzicht te verkrijgen in het beloop van de aandoening en om te achterhalen of na verloop van tijd toch een oorzaak bekend wordt. Kennis hieromtrent is van belang voor een goede begeleiding van de patiënten. In dit artikel worden de onderzoeksresultaten van een interimanalyse na een follow-up-periode van 2 jaar gepresenteerd.

PATIËNTEN EN METHODEN

In de periode 1987-1991 werden 75 patiënten met een polyneuropathie in een prospectief onderzoek opgenomen, met als doel het ziektebeloop over een reeks van jaren te onderzoeken. Het betrof een geselecteerde populatie van patiënten die naar ons werd verwezen voor diagnostiek of vanwege het huidige onderzoek. Bij alle patiënten kon na uitvoerig onderzoek geen oorzaak voor de polyneuropathie worden gevonden. Het follow-up-onderzoek bij de patiënten werd steeds door dezelfde neuroloog (N.C.N.) gedaan.

Inclusiecriteria.

De volgende inclusiecriteria werden gehanteerd:

– de diagnose ‘polyneuropathie’ kon bij klinisch-neurologisch onderzoek worden gesteld. Polyneuropathie werd gedefinieerd als een symmetrische aandoening van motorische en (of) sensibele zenuwen van de armen en (of) de benen met distale klachten en verschijnselen;

– de polyneuropathie ontstond geleidelijk, over een periode van langer dan 3 maanden;

– de eerste klachten ontstonden tussen het 45e en 70e levensjaar. De grens van 45 jaar werd gekozen om de erfelijke neuropathieën, die meestal op jongere leeftijd beginnen, zoveel mogelijk uit te sluiten.16-18 De grens van 70 jaar werd gekozen, omdat niet goed bekend is welke gevolgen veroudering kan hebben op het functioneren van perifere zenuwen.1920 Alleen een afwezige achillespeesreflex of een verminderde vibratiezin aan de hallux werd bij mensen boven de 60 jaar al niet meer als afwijkend beschouwd;

– de diagnose ‘polyneuropathie’ werd met neurofysiologisch onderzoek bevestigd:

– bij gestandaardiseerd aanvullend laboratoriumonderzoek (zie verderop) werd geen verklaring gevonden voor de polyneuropathie.

Exclusiecriteria.

Exclusiecriteria waren:

– een verklaring voor de polyneuropathie na klinisch onderzoek of laboratoriumonderzoek;

– een verhoging van de eiwitconcentratrie in de liquor cerebrospinalis van meer dan 1 gl (dit om een ontstekingachtige polyneuropathie uit te sluiten);

– een andere aandoening die in verband gebracht kon worden met de neuropathie, zoals een maligniteit of een auto-immuunziekte.

Anamnese.

Wanneer een patiënt in het onderzoek kon worden opgenomen, werd op een gestandaardiseerde wijze nogmaals de anamnese opgenomen en een neurologisch onderzoek verricht. De anamnese richtte zich op het ontstaan en de verdeling over het lichaam van de ziekteverschijnselen, de progressie van de ziekte, de mate van handicap van de patiënt, op eventuele alcoholabusus of andere intoxicaties. Uitgebreid aandacht werd besteed aan het verkrijgen van familiegegevens.

Neurologisch onderzoek.

Met de Medical Research Council (MRC)-schaal werd de kracht van de M. deltoideus, M. biceps brachii, M. triceps brachii, vingerextensoren, vingerflexoren, Mm. interossei, M. iliopsoas, M. quadriceps femoris, hamstrings, M. tibialis anterior, M. gastrocnemius en M. peroneus longus gemeten. Voor het sensibiliteitsonderzoek werden de arm en het been van distaal naar proximaal in zones ingedeeld (figuur). Aan elke zone werd een score toegekend; bij een ongestoorde sensibiliteit werd het maximumaantal punten toegekend, behalve voor de meest proximale zone (die kreeg geen punten). Aanrakingszin, pijnzin, vibratiezin en positiezin werden onderzocht. De coördinatie werd gemeten door middel van de vingertop-neusproef, de kniehakproef en de proef van Romberg. De reflexen werden steeds in liggende houding opgewekt, waarbij de patiënt mentaal werd afgeleid. De spierrekkingsreflexen werden gescoord als: ‘normaal’, ‘verlaagd’ of ‘afwezig’. Ook werden de hersenzenuwen onderzocht. Bij alle patiënten werd met de gemodificeerde Rankin-schaal de validiteit gemeten (tabel).21

Laboratoriumonderzoek.

Door bloedonderzoek werden bepaald: hemoglobineconcentratie, hematocriet, aantal leukocyten en differentiatiepatroon, aantal trombocyten, bezinkingssnelheid, glucoseconcentratie, nierfunctie, elektrolytenconcentraties, leverenzymactiviteiten, calcium- en fosforconcentraties, hoeveelheid totaal eiwit, eiwitspectrum, concentraties van vitamine B1, B12 en foliumzuur, schildklierfuncties, agargel- en immuno-elektroforesepatroon, aanwezigheid van antinucleaire antistoffen, cryoglobulinen en reumafactor.1 Ter uitsluiting van een maligniteit werden een thoraxröntgenfoto en een technetium-scan gemaakt. De liquor cerebrospinalis werd onderzocht; een fascikelbiopt van de N. suralis werd genomen als een licht verhoogde eiwitconcentratie (> 0,45 gl) in de liquor werd gevonden; dit was bij 5 patiënten het geval. Ook werd een zenuwbiopt genomen, als een vermoeden bestond van ontstekingachtige polyneuropathie (dan waren er bij neurofysiologisch onderzoek aanwijzingen voor demyelinisatie), vasculitis (heftige pijnklachten) of amyloidosis.1 In het serum werd de aanwezigheid onderzocht van antilichamen tegen met myeline samenhangend glycoproteïne (MAG; bepaald met behulp van dunne-laagchromatografie), tegen sulfatide en tegen GM1-ganglioside (bepaald met ELISA).2223

Jaarlijks werden opnieuw laboratoriumonderzoeken gedaan naar: bezinkingssnelheid, glucoseconcentratie, nierfunctie, elektrolytenconcentraties, agargel- en immuno-elektroforesepatroon. Na 2 jaar werd opnieuw een thoraxfoto gemaakt.

Klinisch-neurofysiologisch onderzoek.

Het klinisch-neurofysiologisch onderzoek werd gestandaardiseerd verricht en bestond uit: elektromyografisch onderzoek van de M. interosseus dorsalis I (arm) en de M. tibialis anterior (been), en bepaling van de motorische en sensibele geleiding van de N. ulnaris, de motorische geleiding van de N. tibialis en de sensibele geleiding van de N. suralis.

RESULTATEN

In totaal werden 75 patiënten in het onderzoek opgenomen. De man-vrouwratio was 1,6. Volgens de anamnese bedroeg de gemiddelde leeftijd waarop de klachten ontstonden 56 jaar (SD: 6). De gemiddelde tijd tussen het begin van de klachten en het moment van deelname aan het onderzoek was 6 jaar. Op grond van het klinisch-neurologisch onderzoek hadden 44 patiënten (21 mannen; 23 vrouwen) een sensorimotorische polyneuropathie. Bij 29 patiënten (23;6) was de polyneuropathie zuiver sensorisch en bij 2 mannen zuiver motorisch.

Anamnese.

Bij 74 patiënten waren er eerst beenklachten, 1 patiënt kreeg het eerst last van prikkelingen in de vingertoppen. De sensorimotorische neuropathie manifesteerde zich met tintelingen, een doof en zwaar gevoel in de voeten of met lichte krachtvermindering van de voetheffers. De sensorische neuropathie kwam aan het licht met prikkelingen of een doof gevoel aan de voeten. Ook heftige brandende pijn van de voetzolen was een veel voorkomende vroege klacht. De zuiver motorische polyneuropathie begon met een klapvoet.

Tussen het moment dat de patiënt zijn eerste klachten bemerkte en het moment van het begin van het onderzoek leek volgens de anamnestische gegevens de polyneuropathie zich langs 2 verschillende lijnen te ontwikkelen. Bij 40 patiënten (32 met sensorimotorische en 8 met sensorische polyneuropathie) was het beloop gedurende enige jaren langzaam progressief. Bij 33 patiënten (respectievelijk 12 en 21) ontstond na een fase van achteruitgang een plateaufase. Bij de 2 mannen met de motorische polyneuropathie was het beloop progressief.

Bij 35 van de 75 patiënten breidden de symptomen zich binnen 5 jaar naar de handen uit. De klachten tijdens het onderzoek waren meer divers. Bij de sensorimotorische polyneuropathie klaagden de patiënten (27 44) over krampen in de kuiten, vooral na inspanning; de meeste patiënten (3644) hadden moeite met lopen, hetgeen bleek te berusten op een parese van de voetextensoren. Patiënten met zuiver sensorische polyneuropathie klaagden over een doof gevoel in de vingertoppen, met als gevolg problemen met het open- en dichtmaken van knoopjes, moeite met handwerken en het oppakken van kleine voorwerpen; ook hadden zij last van een doof gevoel in de benen of kregen zij het gevoel dat hun benen niet meer van henzelf waren. Zij hadden meer ruimte nodig om te lopen en moesten steeds naar de grond kijken om niet te vallen. Als zeer hinderlijk werden pijnlijke elektrische gevoelens in de benen ervaren, met als gevolg een onweerstaanbare drang tot lopen of schudden met de benen, zonder dat de pijn hierdoor duidelijk afnam. Enkele patiënten werden wel 2-3 keer in de nacht wakker met deze klachten.

Neurologisch onderzoek.

De meeste patiënten (4044) met een sensorimotorische polyneuropathie toonden, volgens een sokvormige verdeling, een verminderde pijnzin en fijne tastzin. Bij alle patiënten was de vibratiezin verminderd aan de benen en meestal afwezig aan de grote teen. De positiezin was in het algemeen ongestoord. De achillespeesreflex was bij alle patiënten afwezig en bij 11 waren alle peesreflexen afwezig, ook die van de armen. Er was atrofie van de M. interosseus dorsalis 1 van de handen bij 9 patiënten.

Aan de benen werd atrofie van de Mm. extensores digitorum breves, M. tibialis anterior en M. peroneus longus vastgesteld. Aan de proximale spieren van arm of been was geen atrofie of zwakte. Zwakte (MRC-graad 3-4) was het meest uitgesproken in de M. peroneus (32 patiënten) en de M. tibialis anterior (27 patiënten). Er waren geen fasciculaties.

Bij alle patiënten met een sensorische polyneuropathie werd er een handschoen- en sokvormige verdeling gevonden van de verminderde pijnzin en fijne tastzin. De uitbreiding van het gebied dat aangetast was, was echter veel groter dan die bij de sensorimotorische polyneuropathie (vanaf de pols en halverwege het onderbeen). Bij alle patiënten was de vibratiezin verminderd of afwezig, vaak reeds vanaf de knie. De positiezin was bij 10 patiënten aan de grote teen en bij 3 patiënten ook aan de middelvinger gestoord. De proef van Romberg was gestoord bij 13 patiënten. De achillespeesreflex bij deze patiënten was afwezig.

Bij de 2 patiënten met een zuiver motorische polyneuropathie was er atrofie en krachtsvermindering van de M. interosseus (MRC-graad 4) en van de voetheffers (MRC-graad 2-3). Sensibele afwijkingen ontbraken.

Handicap.

Bij hun dagelijkse bezigheden hadden 53 patiënten geen hulpmiddelen nodig; 8 patiënten gebruikten een wandelstok en 13 hadden een enkelvoetorthese. Slechts 1 patiënt was afhankelijk van een rolstoel, mede door een ernstige gonarthrosis beiderzijds. De Rankin-score (zie de tabel) was 1 bij 39 patiënten, 2 bij 35 patiënten en 3 bij 1 patiënt.

Klinisch-neurofysiologisch onderzoek.

Op grond van klinisch-neurofysiologische criteria hadden 71 patiënten een axonale polyneuropathie. Slechts bij 2 patiënten met klinisch een sensorimotorische polyneuropathie waren er behalve aanwijzingen voor een axonale neuropathie tevens geleidingssnelheidsvertragingen die meer passen bij demyelinisatie (geleidingssnelheid in de N. tibialis respectievelijk 25 en 28 ms). Bij 2 patiënten kon de polyneuropathie niet nader geclassificeerd worden.

Laboratoriumonderzoek.

Bij 73 patiënten werd de eiwitconcentratie in de liquor onderzocht. De concentratie van het totale eiwit was gemiddeld 0,43 gl (SD: 0,16). Een fascikelbiopsie van de N. suralis werd verricht bij 31 patiënten. Alle biopten toonden bij histopathologisch onderzoek axonale degeneratie. Serum van 70 patiënten werd onderzocht op antilichamen tegen MAG, GM1-ganglioside en sulfatide. Bij alle patiënten waren deze bepalingen negatief.

Follow-up-periode van 2 jaar.

Gedurende de follow-up viel 1 patiënt met een sensorische polyneuropathie af in gewicht en was toenemend moe. Op de thoraxfoto werd een tumor gezien, die bij aanvang van het onderzoek niet aanwezig was. Hij werd hiervoor curatief geopereerd. Het bleek om een plaveiselcelcarcinoom van de long te gaan. De ernst van de polyneuropathie veranderde bij deze patiënt gedurende de 2 jaar niet.

Een andere patiënt, een man van 63 jaar, bleek tijdens de follow-up een jongere broer te hebben die op de leeftijd van 51 jaar dezelfde klachten kreeg. Ook deze broer had bij neurologisch onderzoek een sensorimotorische polyneuropathie. Beide patiënten hadden geen tintelingen in de voeten. De diagnose ‘polyneuropathie zonder oorzaak’ werd veranderd in ‘hereditaire motorische sensorische polyneuropathie van het neuronale type‘ (HMSN-type 2).

Tijdens de follow-up leverde herhaling van het aanvullende laboratoriumonderzoek bij geen van de andere patiënten alsnog een verklaring voor de polyneuropathie.

BESCHOUWING

Er zijn slechts enkele onderzoeken verschenen over polyneuropathieën zonder bekende oorzaak.3-10 De meeste onderzoeken melden slechts voor welk percentage de oorzaak van de polyneuropathie onbekend is gebleven. Onze resultaten betreffen een interimanalyse na 2 jaar prospectief onderzoek van 75 patiënten met chronische idiopathische polyneuropathie.

Bij al onze patiënten op 2 na werden klinisch-neurofysiologische tekenen van een axonale polyneuropathie gevonden. De 2 patiënten met tekenen van geleidingssnelheidsvertraging die meer passen bij een demyeliniserende neuropathie, hadden een normale liquoreiwitconcentratie. De gevoelsstoornissen stonden meer op de voorgrond dan de zwakte van de voetheffers bij deze twee, waardoor, ook vanwege de normale liquorconcentratie, een chronisch inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie als diagnose zeer onwaarschijnlijk leek.1213 Bij patiënten met een chronisch inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie staat spierzwakte meer op de voorgrond dan gevoelsstoornissen en zijn ook proximale spieren aangetast. Slechts uiterst zelden zijn uitsluitend de distale spieren van de benen aangetast.

Op klinische gronden lijkt er een onderscheid gemaakt te kunnen worden in 2 typen polyneuropathie: de sensorimotorische en de sensorische. De sensorimotorische polyneuropathie heeft een langzaam progressief beloop, terwijl de sensorische polyneuropathie stabiliseert na een aanvankelijk progressief beloop. Ook verschillen de 2 vormen van polyneuropathie in geslachtsverdeling. Bij de sensorimotorische polyneuropathie is er geen verschil in geslachtsverdeling, terwijl de sensorische polyneuropathie duidelijk vaker bij mannen voorkomt. Wat beide polyneuropathieën gemeen hebben, is het relatief goedaardige beloop met een lichte handicap voor de patiënt.

Differentiaal-diagnostisch moet bij patiënten met een langzaam progressieve, overwegend motorische polyneuropathie, met begin op oudere leeftijd, altijd aan een erfelijke polyneuropathie gedacht worden en wel aan de neuronale vorm van HMSN-type 2.7 Bij 1 patiënt werd deze diagnose na 2 jaar alsnog gesteld. Bij de andere patiënten leverde een bij herhaling zeer gedetailleerde familie-anamnese en een neurologisch onderzoek van ‘verdachte’ familieleden echter geen aanwijzingen voor een HMSN-type 2 op. Een 2e reden om aan te nemen dat het bij deze patiënten niet om een HMSN-type 2 ging, was dat patiënten met een idiopathische polyneuropathie in het begin vaak tintelingen hebben, hetgeen bij HMSN-type 2 ongebruikelijk is.17

Een andere mogelijke oorzaak voor polyneuropathie is intoxicatie door alcohol of medicamenten.15 Ook omgevingsfactoren kunnen een oorzaak zijn van het ontstaan van een neuropathie. In dit onderzoek werden hier geen aanwijzingen voor gevonden, ook niet gedurende de follow-up-periode van 2 jaar.

Kwaadaardige aandoeningen lijken een onwaarschijnlijke verklaring voor idiopathische polyneuropathie.2425 Bijna alle patiënten hadden de polyneuropathie al enige jaren (gemiddeld 5 jaar) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Slechts 1 patiënt kreeg gedurende de follow-up-periode een maligniteit, een plaveiselcelcarcinoom van de long. Gezien de incidentie van maligniteiten bij personen in dezelfde leeftijdscategorie was dit niet verrassend.

De mogelijkheid van een immunologische oorzaak voor de polyneuropathie blijft bestaan.26 Antistoffen tegen MAG, sulfatide en GM1-ganglioside werden bij onze patiënten niet gevonden. En ook herhaling van het onderzoek naar paraproteïnen in het serum,27 leverde niets op. Aanwijzingen voor de ziekte van Sjögren werden evenmin gevonden. Hoewel polyneuropathie aan de ziekte van Sjögren vooraf kan gaan, is een relatie gezien het lange tijdsverloop tussen het moment van onderzoek en het ontstaan van de polyneuropathie zeer onwaarschijnlijk.28

Een andere intrigerende vraag is of veroudering van het zenuwstelsel een rol zou kunnen spelen bij het ontstaan van de chronisch idiopathische polyneuropathie. In dat geval zouden wij met het stijgen van de leeftijd een toename mogen verwachten van het aantal patiënten. Wij hebben dit in onze onderzoeksgroep niet terug kunnen vinden. Ook in de literatuur is de middelbare leeftijd de gemiddelde leeftijd waarop deze polyneuropathie zich voordoet.6-9 Om deze vraag echter goed te kunnen beantwoorden zouden wij het verwijsgedrag van de Nederlandse huisartsen moeten kennen. Misschien worden polyneuropathiepatiënten op oudere leeftijd pas later of helemaal niet naar de neuroloog verwezen.

CONCLUSIE

Er bestaat een groep patiënten, van middelbare of oudere leeftijd, met een polyneuropathie waarvoor ondanks uitvoerig aanvullend en in de tijd voortgezet onderzoek geen oorzaak kan worden gevonden. Klinisch lijkt het om een heterogene aandoening te gaan. Het belang van het onderkennen van deze axonale neuropathie is, dat bij deze groep patiënten het klinische beloop mild is. De individuele patiënt is vaak licht gehandicapt en aanpassingen in of rond huis zijn niet noodzakelijk. Men blijft op de been en kan zich ook buitenshuis handhaven. Het jaarlijks routinematig herhalen van het aanvullend onderzoek en het maken van een thoraxfoto, om alsnog achter een oorzaak voor de polyneuropathie te komen, lijkt niet zinvol. De toegevoegde waarde van het nemen van een zenuwbiopt bij deze patiënten voor het stellen van een diagnose lijkt gering, gezien het feit dat bij geen van hen hierdoor de oorzaak voor de neuropathie alsnog gevonden kon worden. De noodzaak van een bezoek aan de neuroloog om eenmalig een behandelbare oorzaak uit te sluiten blijft natuurlijk bestaan.

Wij danken mw.dr.Y.van der Graaf, arts-epidemioloog, voor haar hulp op epidemiologisch gebied, dr.P.A.van Doorn, dr.G.Hageman, dr.E.M.G.Joosten†, dr.W.H.J.P.Linssen, prof.dr.F.G.A.van der Meché, dr.E.A.C.M.Sanders, dr.J.A.L. Vanneste en prof.dr.M.de Visser, neurologen, voor het aanmelden van patiënten bij het onderzoek, en dr.P.R.Bär, biochemicus, L.H.van den Berg, assistent-geneeskundige, en prof.dr.N.Latov, neuroloog aan de Columbia University te New York, voor het verrichten van de bepalingen van antilichamen tegen de glycoconjugaten GM1-ganglioside, sulfatide en MAG.

Een deel van dit artikel is in gewijzigde vorm verschenen in Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry (1993; 56: 1066-71) met als titel 'Chronic idiopathic polyneuropathy presenting in middle or old age; a clinical and neurophysiological study o

Literatuur

  1. Notermans NC, Wokke JHJ, Jennekens FGI. Clinical work-upof the patient with a polyneuropathy. In: Vinken PJ, Bruyn GW, Klawans HL,eds. Handbook of clinical neurology. Hereditary neuropathies andspinocerebellar atrophies. Amsterdam: Elseviers Sciece Publishers, 1991; 16(60): 32-70.

  2. Melton LJ, Dyck PJ. Clinical features of the diabeticneuropathies. Epidemiology. In: Dyck PJ, ed. Diabetic neuropathy.Philadelphia: Saunders, 1987: 27-36.

  3. Matthews WB. Cryptogenic polyneuritis. Proc R Soc Med1952; 45: 667-9.

  4. Rose FC. Discussion on neuropathies. Proc R Soc Med 1960;53: 51-3.

  5. McLeod JG. Tuck RR, Pollard JD, Camneron J, Walsh JC.Chronic polyneuropathy of undetermined cause. J Neurol Neurosurg Psychiatry1984; 47: 530-5.

  6. Prineas JW. Polyneuropathies of undetermined cause. ActaNeurol Scand 1970; 44 (Suppl): 1-72.

  7. Dyck PJ, Oviatt KF, Lambert EH. Intensive evaluation ofreverred unclassified neuropathies yields improved diagnosis. Ann Neurol1981; 10: 222-6.

  8. Corvisier N, Vallat JM, Hugon J, Lubeau M, Dumas M. Lesneuropathies de cause indéterminée. Etude de 48 cas. Rev Neurol(Paris) 1987; 143: 279-3·

  9. Fagius J. Chronic cryptogenic polyneuropathy. Acta NeurolScand 1983; 67: 173-80.

  10. König F, Neundörfer B, Kömpf D.Polyneuropathien im höheren Lebensalter. Dtsch Med Wochenschr 1984; 109:735-7.

  11. Notermans NC, Wokke JHJ, Franssen H, et al. Chronicidiopathic polyneuropathy presenting in middle or old age. A clinical andneurophysiological study of 75 patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993;56: 1066-71.

  12. Dyck PJ, Lais AC, Ohta M, Bastron JA, Okazaki H, GrooverRV. Chronic inflammatory polyradiculoneuropathy. Mayo Clin Proc 1975; 50:621-37.

  13. McCombe PA, Pollard JD, McLeod JG. Chronic inflammatorydemyelinating polyradiculoneuropathy. A clinical and electrophysiologicalstudy of 92 cases. Brain 1987; 110: 1617-30.

  14. Gosselin GS, Kyle RA, Dyck PJ. Neuropathy associated withmonoclonal gammopathies of undetermined significance. Ann Neurol 1991; 30:54-61.

  15. Dyck PJ, Benstead TJ, Conn DL. Stevens JC, Windebank AJ,Low PA. Nonsystemic vasculitic neuropathy. Brain 1987; 110: 843-53.

  16. Joosten EMG. Hereditaire motorische en sensorischepolyneuropathieën. Ned TijdschrGeneeskd 1988; 132: 1073-6.

  17. Harding A, Thomas PK. The clinical features of hereditarymotor and sensory neuropathy types 1 and 2. Brain 1980; 103:259-80.

  18. Hoogendijk JE, Baas F, Visser M de, Bolhuis PA.Duplicatie van DNA in hereditaire motorische en sensibele neuropathie type 1(ziekte van Charcot-Marie-Tooth). NedTijdschr Geneeskd 1991; 135: 2412-4.

  19. Jacobs JM, Love S. Qualitative and quantitativemorphology of human sural nerve at different ages. Brain 1985; 108:897-924.

  20. Bouche P, Cattelin F, Saint-Jean O, et al. Clinical andelectro-physiological study of the peripheral nervous system in the elderly.J Neurol 1993; 240: 263-8.

  21. Swieten JC van, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ,Gijn J van. Interobserver agreement for the assessment of handicap in strokepatients. Stroke 1988; 19: 604-7.

  22. Latov N, Hays AP, Sherman WH. Peripheral neuropathy andanti-MAG antibodies. Crit Rev Neurobiol 1988; 3: 301-32.

  23. Berg LH van den, Marrink J, Jager AEJ de, et al. Anti-GM1antibodies in patients with Guillain-Barré syndrome. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1992; 55: 8-11.

  24. Hawley RJ, Cohen MH, Saini N, Armbrustmacher VW. Thecarcinomatous neuromyopathy of oat cell lung cancer. Ann Neurol 1980; 7:65-72.

  25. Horwich MS, Cho L, Porro RS, Posner JB. Subacute sensoryneuropathy: a remote effect of carcinoma. Ann Neurol 1977; 2: 7-19.

  26. Pestronk A, Li F, Griffin J, et al. Polyneuropathysyndromes associated with serumantibodies to suifatide and myelin associatedglycoprotein. Neurology 1991; 41: 357-62.

  27. Dalakas MC. Chronic idiopathic ataxic neuropathy. AnnNeurol 1986; 19: 545-54.

  28. Mellgren SI, Conn DL, Stevens JC, Dyck PJ. Peripheralneuropathy in primary Sjögren's syndrome. Neurology 1989; 39:390-4.