Beleid en behandeling bij zwangeren met hepatitis B
Open

Stand van zaken
15-12-2009
Greet J. Boland, Irene K. Veldhuijzen, Harry L.A. Janssen, Annemiek A. van der Eijk, Maurice G.A.J. Wouters en Hein J. Boot
  • Jaarlijks wordt bij de zwangerschapsscreening in Nederland bij circa 800 zwangeren een infectie met hepatitis B-virus vastgesteld. Bij een derde gaat het om nieuwe infecties.

  • In de laatste jaren zijn de behandelmogelijkheden van een chronische hepatitis B infectie met antivirale middelen flink toegenomen en ook de behandeling van zwangeren is nu mogelijk.

  • Wanneer er sprake is van een zwangere met geringe virushoeveelheid is behandeling niet direct nodig, want door passieve immunisatie en actieve vaccinatie van de pasgeborene is de kans op infectie door perinatale transmissie verwaarloosbaar. Daarom kan de behandeling van de vrouw worden uitgesteld tot na de bevalling.

  • Echter, bij zwangeren met een hoge virushoeveelheid (> 109 kopieën/ml serum) komt, ondanks vaccinatie van de pasgeborene, perinatale transmissie nog steeds voor. Bij deze vrouwen moet een behandeling met antivirale middelen in het laatste trimester overwogen worden.

  • Er is op dit moment alleen ervaring met lamivudine bij zwangeren met HBV-infectie. Het lijkt erop dat de hoeveelheid circulerend virus door de behandeling afneemt.

  • Behandeling dient onder begeleiding van een maag-darm-leverarts of infectioloog plaats te vinden.

  • De opsporing, verwijzing en behandeling van moeder en kind zijn opgenomen in de diverse richtlijnen die recentelijk zijn geactualiseerd en nu goed op elkaar afgestemd zijn. Het gaat met name om de NHG-standaard, het draaiboek van het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het RIVM en de richtlijn van de maag-darm-leverartsen.

Wereldwijd overlijden tussen 0,5-1,2 miljoen mensen aan de gevolgen van een chronische hepatitis B-infectie.1 Hepatitis B is de belangrijkste veroorzaker van leverkanker. De kans dat een acute infectie met hepatitis B-virus (HVB) chronisch wordt, is sterk leeftijdsafhankelijk. Bij pasgeborenen is deze kans groot (≥ 90%) en hij neemt af tot circa 5% bij volwassen.1 De meeste chronische infecties met hepatitis B zijn in de perinatale periode of op jonge kinderleeftijd verkregen. Preventie van chronische hepatitis B door het voorkómen van perinatale transmissie is dus van groot belang.

In Nederland is de prevalentie van chronische hepatitis B relatief laag, naar schatting 0,36-0,55%.2 In 2008 werden er meer dan 1700 nieuwe gevallen van HBV-infectie gemeld. Hierbij was in meer dan 1500 (85%) gevallen sprake van een chronische HBV-infectie die vaak al in het buitenland was opgelopen bij de geboorte of in de kindertijd. Hepatitis B is een meldingsplichtige ziekte (tabel 1).

Omdat er nog geen systematische opsporing plaatsvindt van chronisch geïnfecteerden, zijn de meldingscijfers sterk afhankelijk van toevalsbevindingen. Verder verlopen veel HBV-infecties asymptomatisch,1 en mogelijk worden ook niet alle symptomatische infecties herkend en gemeld.2 Bij ongeveer een derde van de gemelde gevallen is onduidelijk wat de waarschijnlijkste bron van infectie is. Door al deze factoren is het moeilijk om het werkelijke aantal HBV-infecties goed in te schatten.

In 2008-2009 zijn de richtlijnen met betrekking tot hepatitis B en zwangerschap geëvalueerd. Aanleiding hiervoor waren signalen dat het verwijsbeleid onduidelijk was en niet toegespitst op zwangeren. Bovendien zijn meerdere disciplines betrokken bij de zorg voor de zwangere en de zwangerschap en sloten de richtlijnen niet goed op elkaar aan. Ook zijn de behandelmogelijkheden in de laatste jaren toegenomen. De diverse richtlijnen zijn nu geactualiseerd en goed op elkaar afgestemd. Het gaat met name om de NHG-standaard, het draaiboek van het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het RIVM en de richtlijn van de maag-darm-leverartsen.

In dit artikel bespreken wij de actuele richtlijnen.

Hepatitis B en zwangerschap

Om verticale transmissie van hepatitis B te voorkomen, worden zwangere vrouwen sinds 1989 gescreend op hepatitis B rond 8-12 weken amenorroeduur. De HBsAg-prevalentie van zwangere vrouwen is in Nederland geschat op 0,4%.3-6 Jaarlijks worden er door de zwangerschapsscreening circa 800 vrouwen gevonden die positief zijn voor HBsAg.6 Ongeveer een derde tot de helft zijn nieuw-gevonden infecties en die vormen daarmee een aanzienlijk deel van het totaal aantal nieuw-gevonden chronische HBV-infecties.

Circa 90% van de infecties door perinatale transmissie wordt voorkomen door de zwangerschapsscreening en vaccinatie van pasgeborenen. In Nederland worden naar schatting jaarlijks 270 chronische HVB-infecties op deze manier voorkomen.

De screening vindt echter bij ongeveer 10% van de zwangeren niet plaats en de verwachting is dat juist onder de niet-participerende zwangeren (veelal migranten) de HBsAg-prevalentie verhoogd is.3-5

Chronische HBV-draagsters hebben doorgaans een ongestoorde zwangerschap, tenzij er sprake is van ernstige chronische hepatitis of secundaire cirrose met bijbehorende complicaties. De maternale chronische HBV-infectie heeft geen effect op de foetale uitkomst van de zwangerschap, afgezien van het risico op verticale transmissie. Er is geen relatie gevonden tussen een chronische HBV-infectie en congenitale afwijkingen, intra-uteriene groeiretardatie of intra-uteriene vruchtdood bij foetussen.7,8 De kans op latere levercomplicatie bij een chronische HBV-infectie is sterk afhankelijk van de virushoeveelheid is het bloed,9 en zwangeren met een hoge virushoeveelheid en actieve leverontsteking dienen dan ook tijdens of na de bevalling voor behandeling in aanmerking te komen. Tevens is de virushoeveelheid van belang bij de kans op verticale transmissie.Verticale transmissie kan op verschillende manieren plaatsvinden: in utero, perinataal of postnataal, bijvoorbeeld door borstvoeding.

Transmissie in utero

Intra-uteriene transmissie van HBV is een zeldzame vorm van transmissie. Deze is vooral beschreven in landen als China, Japan en Taiwan waar de prevalentie van hepatitis B hoog is en waar zwangere vrouwen vaker erg hoge HBV-DNA-niveaus in het bloed hebben.7,10,11 De HBV-genotypes B en C komen veel voor in Aziatische landen en bij deze genotypes is bekend dat de virushoeveelheid nog vaak hoog is bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.12 Bij een hoog HBV-DNA-niveau is er een risico op infectie van endotheelcellen in placentaire capillaire weefsels en tevens kunnen er HBV-antigenen aangetoond worden in maternale en foetale lagen in de placenta.11

Transmissie in utero kan ook het gevolg zijn van een acute maternale infectie tijdens de zwangerschap.10,13 De kans op verticale HBV-transmissie bij een acute hepatitis B in het derde trimester is circa 60-90%, waarvan een klein deel waarschijnlijk transplacentair verloopt. 10,11,13 Een acute infectie tijdens de zwangerschap komt in Nederland zelden voor.

Het risico op transmissie van het HBV bij een vruchtwaterpunctie is erg laag, namelijk bij 0/21 vrouwen na een vruchtwaterpunctie (95%-BI: 0-16,8).14

Perinatale transmissie

De meerderheid van de verticale besmettingen gebeurt tijdens perinatale fase. Deze transmissie speelt vaak een grote rol in gebieden waar de prevalentie van chronische hepatitis B hoog is.10,13 Het mechanisme van infectie is nog altijd niet bekend is, maar men neemt aan dat het een resultaat is van de blootstelling aan maternaal bloed of van een maternale-foetale transfusie.15 Als een neonaat geïnfecteerd raakt met het hepatitis B-virus is de kans op een chronisch dragerschap hoog, zo’n 80-90%.

De kans op perinatale transmissie is sterk afhankelijk van de virushoeveelheid bij de moeder (tabel 2).7 Bij een HBV-DNA-hoeveelheid lager dan 105 kopieën/ml bloed wordt geen transmissie waargenomen, terwijl bij een HBV-DNA-hoeveelheid hoger dan 1010 kopieën/ml in het bloed meer dan de helft van de kinderen geïnfecteerd raakt.

Omdat virale replicatie gekoppeld is aan de productie van het e-antigeen van HBV, wordt de aanwezigheid van HBeAg van oudsher als een surrogaatmarker voor een hoge virushoeveelheid gebruikt. Op basis van historische gegevens wordt aangenomen dat de kans op perinatale transmissie bij zwangeren die geen HBeAg hebben beperkt is als er geen interventie plaatsvindt (< 25%) en dat die groot is (circa 75%) bij zwangeren bij wie naast het HBsAg ook het HBeAg in het serum aantoonbaar is.9,16,17 De virushoeveelheid is altijd hoog als HBeAg aantoonbaar is. Het kan echter ook zo zijn dat HBeAg niet aantoonbaar is terwijl de virushoeveelheid wel hoog is. Er is dan sprake een zogenaamde ‘core promotor’- of ‘pre-core’-mutant. Vooral in het Middellandse Zeegebied komen deze varianten voor. In de afgelopen 5 jaar was in Nederland bij 1 van de 12 kinderen die ondanks volledige passieve en actieve immunisatie geïnfecteerd raakten met HBV inderdaad sprake van zo’n pre-coremutant (bron: RIVM).

Postnatale transmissie

De derde route van verticale transmissie is postnataal. HBsAg komt in alle lichaamsvloeistoffen voor en kan daarin ook aangetoond worden. De overdracht is bewezen via bloed, sperma en transplantatieweefsel. In speeksel, tranen, urine, moedermelk, zweet en feces zijn eveneens virusdeeltjes aanwezig maar de hoeveelheid daarvan is aanzienlijk lager en daarmee is de transmissie via deze vloeistoffen minder waarschijnlijk.18

Transmissie post partum kan optreden via besmetting tijdens borstvoeding, vooral als er tepelkloven aanwezig zijn. Tevens kan transmissie gebeuren in familiaire kring, van een besmet familielid naar de pasgeborene.19 Het is daarom goed om ook de gezinsleden van de hepatitis B-positieve zwangere te screenen op chronisch dragerschap en zo nodig te vaccineren.

Zodra de HBV-geïnfecteerde zwangere is bevallen, kan de pasgeborene gewoon borstvoeding krijgen op voorwaarde dat deze na de geboorte de voorgeschreven immunoprofylaxe krijgt toegediend.1 Deze bestaat uit toediening van immunoglobulines (passieve immunisatie) en HB-vaccin (actieve immunisatie) direct na de geboorte.

Verwijzing

In de NHG-standaard ‘Virushepatitis en andere leveraandoeningen’ was geen speciale aandacht voor hepatitis B tijdens de zwangerschap. Het verwijsbeleid voor zwangeren met hepatitis B was hierdoor onduidelijk. Bovendien bleek dat richtlijnen voor de verschillende disciplines betrokken bij de zwangerschap niet goed op elkaar aansloten. Dit gaf aanleiding tot een herevaluatie van de diverse richtlijnen.

Dit heeft tot het volgende geleid: een niet-zwangere patiënt bij wie een chronische hepatitis B is vastgesteld wordt naar een maag-darm-leverspecialist doorverwezen op basis van HBeAg-positiviteit en/of verhoogde waarde van alanineaminotransferase (ALAT) (zie NHG-standaard ‘Virushepatitis en andere leveraandoeningen’).20

Er wordt geadviseerd om een zwangere alleen op basis van een positieve HBeAg-uitslag tijdig te verwijzen naar een specialist. Deze keuze is gemaakt op basis van een aantal argumenten. Ten eerste blijkt uit een Rotterdamse studie dat het aantonen van HBeAg een hoge voorspellende waarde (88%) heeft voor een HBV-DNA-hoeveelheid > 105 kopieën/ml.17 Een deel van de patiënten met een dergelijk relatief hoog HBV-DNA-niveau werd tot nu toe gemist. Deze moeders bleken echter geen van allen een zeer hoog HBV-DNA-niveau te hebben en zouden daarom niet tijdens de zwangerschap behandeld worden, maar eventueel daarna.

Ten tweede moet een eventuele behandeling met antivirale middelen tijdens het 3e trimester van de zwangerschap gegeven kunnen worden en een snelle verwijzing is daarom nodig. Het is relatief eenvoudig aanvullend aan de HBsAg, het HBeAg en eventuele andere serologische markers te bepalen. Het bepalen van de HBeAg-status is opgenomen in de richtlijn voor vervolgonderzoek bij HBsAg-positiviteit tijdens zwangerschap (zie het draaiboek van het CIb ‘Hepatitis B-vaccinatie bij zuigelingen van hepatitis B-draagsters’).21 Een zwangere met een positieve HBeAg-uitslag wordt door de verloskundige hulpverlener en in overleg met de huisarts doorverwezen naar een specialist. Verdere evaluatie wordt verricht door de specialist volgens de richtlijn van de vereniging van maag-, darm- en leverartsen (MDL-richtlijn).22

Behandeling

De laatste jaren is er veel vooruitgang geboekt in de behandeling van de HBV-infectie. Momenteel zijn de volgende antivirale middelen geregistreerd als groep van nucleoside- en nucleotideanalogen: lamivudine, adefovir, entecavir, telbivudine en tenofovir. Deze medicijnen hebben relatief weinig bijwerkingen vergeleken met interferon of peginterferon. Al deze antivirale middelen remmen de virusreplicatie.1,22,23

Er is veel ervaring met behandeling met lamivudine in de zwangerschap om perinatale overdracht van humaan immunodeficientievirus (hiv) te voorkomen. Er is beperkt onderzoek gedaan naar effect van lamivudine op perinatale transmissie van HBV bij kinderen die direct na de geboorte ook passieve en actieve immunisatie kregen.24-26 Hoewel nog niet statistisch significant is vastgesteld dat lamivudine de overdrachtskans verlaagt, laten deze onderzoeken wel allemaal zien dat een daling in transmissiekans waarschijnlijk is. Het is bekend dat de kans op perinatale transmissie correleert met de virushoeveelheid (zie tabel 2).7

Lang niet elke zwangere komt in aanmerking voor een behandeling.17,22 Zoals reeds eerder genoemd, geeft een chronische HBV-infectie geen direct gevaar voor de zwangerschap. De behandeling met lamivudine wordt alleen overwogen als de kans op transmissie van moeder naar kind, ondanks de vaccinatie toch aanwezig is, of wanneer de chronische hepatitis B de gezondheid van de zwangere ernstig kan schaden. In de MDL-richtlijn heeft men hier de grens van 109 kopieën/ml (komt overeen met 2,0 x 108 IU/ml) voor vastgelegd.7,22

Tijdens de behandeling worden regelmatig leverenzymen en elektrolyten gecontroleerd. Lamivudine staat niet geregistreerd voor gebruik bij zwangeren (in de Zweedse classificatie van risico van geneesmiddelgebruik in de zwangerschap valt het in categorie B). Met het oog op vermindering van de leverafwijkingen en verlaging van de ALAT-activiteit kan echter het gebruik van lamivudine tijdens de zwangerschap gerechtvaardigd zijn. Lamivudine geeft in veel gevallen geen bijwerkingen. Enkele gemelde bijwerkingen zijn: een grieperig gevoel, hoofdpijn, slapeloosheid, luchtweginfecties en maag-darmklachten. Er is een verhoogde kans op een opflikkering van de ALAT-uitslag binnen 6 maanden na de partus als de therapie wordt gestopt: zonder antivirale therapie treedt een opflikkering van de ALAT-uitslag op bij circa 45% van de vrouwen na de partus, na lamivudine-behandeling is dat bij circa 62%.27

Het gebruik van antivirale medicijnen tijdens de borstvoeding wordt ontraden. Dit geldt ook voor het gebruik van lamivudine (dat staat in de IB tekst van Zeffix).

Conclusie

Het is belangrijk dat hepatitis B geïnfecteerde zwangeren die ook HBeAg-positief zijn al in het tweede trimester van hun zwangerschap gezien worden door een maag-darm-leverspecialist of een infectioloog. Bij vrouwen die chronisch geïnfecteerd zijn met HBV en die een hoge virushoeveelheid in hun bloed hebben dient namelijk behandeling met antivirale middelen in het derde trimester van de zwangerschap overwogen te worden. Bij behandeling met lamivudine neemt de kans op een perinatale transmissie zeer waarschijnlijk af. Na de bevalling is er kans op een opflikkering, zowel als er lamivudine is gegeven tijdens de zwangerschap, maar ook als er geen behandeling is gegeven.

De zorg voor de pasgeborene is goed vastgelegd in protocollen. Met de huidige aanpassingen van de NHG-standaard, het CIb-draaiboek en de MDL-richtlijn is nu ook helder aangegeven wanneer verwijzing van de zwangere naar de maag-darm-leverarts of infectioloog dient plaats te vinden hetgeen bijdraagt aan een verbetering van de behandeling van de zwangere en preventie van transmissie naar de pasgeborene.

Uitleg

Zweedse classificatie

Classificatie van geneesmiddelen op grond van hun mogelijke schade bij gebruik tijdens zwangerschap en lactatie (www.fk.cvz.nl/default.asp?soort=tekst&naam=inl%20informatiewijzer).

Leerpunten

  • Jaarlijks wordt bij circa 800 zwangeren een chronische hepatitis B gevonden.

  • Perinatale transmissie van hepatitis B wordt effectief voorkomen door vaccinatie van de pasgeborene.

  • Bij een grote hoeveelheid circulerend virus bij de zwangere is preventieve vaccinatie van de pasgeborene niet altijd effectief.

  • Chronische hepatitis B kan steeds beter behandeld worden.

  • Ook behandeling tijdens zwangerschap ligt binnen de mogelijkheden.

  • Behandeling van zwangeren met middelen die de virusreplicatie remmen, is alleen aangewezen bij een grote hoeveelheid circulerend virus; het kan perinatale transmissie van hepatitis B nog meer beperken.

Literatuur

  1. Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology. 2007;45: 507-39.

  2. Koedijk FDH, Op de Coul ELM, Boot HJ, Laar MJW van de. Surveillance van hepatitis B in Nederland, 2002-2005: acute infectie vooral via seksueel contact, chronische via verticale transmissie door moeders uit endemische gebieden Ned Tijdschr Geneeskd. 2007; 151: 2389-94.

  3. Marschall T, Kretzschmar M, Mangen MJ and Schalm S. High impact of migration on the prevalence of chronic hepatitis B in the Netherlands. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20: 1214-25.

  4. Kramer MA, Greeff SC de, Hahné SJM, Melker HE de. Morbiditeit en mortaliteit van ziekten uit het Rijksvaccinatieprogramma, 1997-2006. Infectieziekten Bulletin. 2008;19:161-3.

  5. Ploeg CPB van der, Kateman H, Vermeer-de Bondt PE, Verkerk PH. Verhoogd risico op hepatitis B door onvolledige of ontijdige immunisatie bij een kwart van de zuigelingen van hepatitis-B-virusdraagsters. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:1820-4.

  6. Wit GA de, et al. Kosteneffectiviteit van algemene vaccinatie tegen hepatitis B (interim-rapportage). Rapport 403505004. Bilthoven: RIVM; 2000.

  7. Yuan J, Lin J, Xu A, Li H, Hu B, Chen J, et al. Antepartum immunoprophylaxis of three doses of hepatitis B immunoglobulin is not effective; a single-centre randomized study. Journal Viral Hepatitis. 2006;:597-04.

  8. Ornoy A, Tenenbaum A. Pregnancy outcome following infections by coxackie, echo, measles, mumps, hepatitis, polio and encephalitis viruses. Reproductive toxicology. 2006;21:446-57.

  9. Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006;295:65-73.

  10. Sookoian S. Hepatitis B virus and pregnancy. Hep B Annual. 2007;4:12-23.

  11. Ranger-Rogez S, Denis F. Hepatitis B mother-to-child transmission. Expert Review of Anti-Infective Therapy. 2004;2:133-45.

  12. Krarup H, Madsen P, Bentzen-Petersen A, et al. Higher Levels of HBV-DNA in genotypes B and C compared to genotypes A and D. 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2008). October 31-November 4. Abstract 870. San Francisco, CA, USA: AASLD; 2008.

  13. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in pregnancy. Clinical Liver Disease 2007; 11: 945-63.

  14. Alexander JM, Ramus R, Jackson G, Sercely B, Wendel GD. Risk of hepatitis B transmission after amniocentesis in chronic hepatitis B carriers. Infectious Disease Obst Gynaecol. 1999;7:283-6.

  15. Xu DZ, Yan YP, Choi BC, Xu JQ, Men K, Zhang JX, et al. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a case control study. J Med Virol. 2002;67:20-6.

  16. Lee C, Gong Y, Brok J, Boxall EH, Gluud C. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2006;332:328-336.

  17. Veldhuijzen IK, Mostert MC, Niesters HGM, Richardus JH, Man RA de. Chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie: bruikbaarheid van de combinatie van HBeAg- en ALAT-bepaling als voorspeller van een hoog HBV-DNA-niveau en voor verwijzing naar de 2e lijn voor eventuele antivirale behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1426-30.

  18. Eijk AA van der, Niesters HGM, Götz HM, Janssen HLA, Schalm SW, Osterhaus ADME, et al. Paired measurements of quantitative Hepatitis B virus DNA in saliva and serum of chronic hepatitis B patients: implications for saliva as infectious agent. J Clin Virology. 2004;29:92-4.

  19. Tajiri H, Tanaka Y, Kagimoto S, Murakami J, Tokuhara D, and Mizokami M. Molecular evidence of father-to-child transmission of hepatitis B virus. J Med Virol. 2007;79:922-6.

  20. Van Geldrop WJ, Numans ME, Berg HF, Van Putten AM, Scheele ME, Bouma M. NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen (tweede herziening). Huisarts Wet. 2007:50:666-81. http://nhg.artsennet.nl/kenniscentrum/k_richtlijnen/k_nhgstandaarden/Samenvattingskaartje-NHGStandaard/M22_svk.htm

  21. Geraedts JLE. Draaiboek hepatitis B-vaccinatie bij zuigelingen van hepatitis B-draagsters. Rapport 215031003. Bilthoven: RIVM; 2008. http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/215031003.pdf

  22. Buster EH, Erpecum KJ van, Schalm SW, Zaaijer HL, Brouwer JT, Gelderblom HC, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection - Dutch national guidelines. Netherlands Journal of Medicine. 2008;66:292-306.

  23. Buster EHCJ, Janssen HLA. Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection; immune modulation or viral suppression? Netherlands Journal of Medicine. 2006;64:175-85.

  24. Su G.G, Pan KH, Zhao NF, Fang SH, Yang DH and Zhou Y. Efficacy and safety of lamivudine treatment for chronic hepatitis B in pregnancy. World J Gastroenterol. 2004;10:910-2.

  25. Xu WM, Cui YT, Wang L, Yang H, Liang Z-Q, Li X-M, Zhang, et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J of Viral Hepatitis. 2009;16:94-103.

  26. Zonneveld M van, Nunen AB van, Niesters HGM, Man RA de, Schalm SW, Janssen HLA. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J of Viral Hepatitis. 2003;10 294-7.

  27. Borg MJ ter, Leemans WF, Man RA de, Janssen HL. Exacerbation of chronic hepatitis B infection after delivery. J Viral Hepatitis. 2008;15:37-41.