Behandelingsmogelijkheden bij de patiënt met diabetische neuropathie
Open

Stand van zaken
19-05-1992
F.W. Bertelsmann

Neuropathie is een complicatie van diabetes mellitus die veel klachten bij de patiënt kan veroorzaken. Men schat dat neuropathie voorkomt bij 11 van de diabetici.1 De prevalentie neemt toe met de duur van de diabetes mellitus en met een slechte regulatie ervan. Neuropathie komt voor zowel bij diabetes mellitus type 1 als bij type 2.2

KLINISCHE SYMPTOMEN

De diabetische neuropathieën kunnen worden ingedeeld op basis van de lokalisatie in:2 distale symmetrische polyneuropathie, proximale motorische neuropathie, en focale en multifocale neuropathie.

De distale symmetrische polyneuropathie is de meest voorkomende vorm van neuropathie bij diabetes mellitus. Vaak is er sprake van gemengde sensibele, motorische en autonome neuropathie. De gevoelsstoornissen zijn hierbij het opvallendst en leiden tot gevoelloosheid, tintelingen en pijn, die het eerst aan tenen en voeten, en vervolgens ook aan onderbenen, vingers en handen optreden. Motorische neuropathie kan atrofie en parese van kleine voetspieren veroorzaken. Hierdoor ontstaan klauwtenen en veranderen de drukverhoudingen van de voetzool, waardoor drukulcera kunnen ontstaan. Autonome functiestoornissen kunnen leiden tot maag- en blaasledigingsstoornissen, diarree, orthostatische hypotensie, impotentie, enkeloedeem en zweetsecretiestoornissen.23

Bij de proximale motorische neuropathie overheersen krachtsvermindering en spieratrofie, meestal aan de bovenbenen. De gevoelsstoornissen zijn hierbij niet uitgesproken, maar de patiënt klaagt wel over pijn.23

Onder de focale en multifocale neuropathieën vallen mononeuropathieën waarbij motorische en sensibele uitvalsverschijnselen ontstaan van één of meer perifere zenuwen, alsook neuropathie van de hersenzenuwen, die meestal de N. oculomotorius of de N. abducens betreft.2

PATHOGENESE

Hoewel er nog veel onzekerheid bestaat over de pathogenese van distale symmetrische polyneuropathie, is er wel inzicht gekomen in de factoren die kunnen bijdragen tot het ontstaan ervan. Centraal hierbij staat de hyperglykemie. Hyperglykemie kan bijdragen tot vergroting van de endoneurale vaatweerstand, tot endoneurale hypoxie en tot vermindering van het axonale transport. Daarnaast kan hyperglykemie leiden tot ophoping van sorbitol en fructose in de zenuw. Dit gaat gepaard met een verlaagde concentratie van myoinositol, een stof die belangrijk is voor het functioneren van axonale membranen. Ook langs deze weg kan er een vermindering ontstaan van het axonale transport, wat ten slotte resulteert in een zenuwfunctiestoornis.23

De oorzaak van proximale motorische neuropathie is onduidelijk. Zowel vasculaire als metabole veranderingen in de zenuw lijken hierbij een rol te spelen.2

Men neemt aan dat focale en multifocale neuropathie veroorzaakt wordt door veranderingen van de vasa nervorum, waardoor ischemie van de zenuw ontstaat.2

THERAPIE

De behandeling van diabetische polyneuropathie was vaak teleurstellend. De nieuwe inzichten in de pathogenese hebben echter geleid tot nieuwe vormen van behandeling. Voorts kunnen met verschillende geneesmiddelen de symptomen van de neuropathie adequaat onderdrukt worden. Bij de behandeling van een patiënt met diabetische polyneuropathie kunnen drie onderdelen onderscheiden worden: patiëntenvoorlichting, behandeling op basis van pathogenese en symptomatische behandeling.

Patiëntenvoorlichting.

Voor de patiënt is het van belang te weten wat de gevolgen van polyneuropathie kunnen zijn. Zo kunnen ten gevolge van gevoelsstoornissen scherpe voorwerpen onopgemerkt in de huid van de voet doordringen en vervolgens een ulcus veroorzaken. De patiënt moet dan ook geïnstrueerd worden niet op blote voeten te lopen, zijn voeten regelmatig te inspecteren en goed te verzorgen. Schoeisel moet van soepel leer gemaakt zijn en aan de binnenzijde mogen geen harde richels voorkomen.

De ideale situatie is dat een multidisciplinair team van medici en paramedici verantwoordelijk is voor de voetzorg van diabetici. De podotherapeut kan hierbij een zeer belangrijk rol spelen, niet alleen bij de voorlichting, maar ook bij de behandeling van abnormale eeltvorming aan de voet en door het maken van speciale inlegzolen in de schoen. Al deze maatregelen dienen ter preventie van de zo gevreesde ‘diabetische voet’.4

Voor wat betreft proximale motorische en focale neuropathie is het voor de patiënt van belang te weten dat de prognose van deze aandoeningen goed is en ze binnen een termijn van een half tot één jaar zullen herstellen.

Behandeling op basis van pathogenese.

Bij de behandeling van de polyneuropathie ligt het gezien de ontstaanswijze voor de hand over te gaan tot stringente behandeling van de hyperglykemie. Hiervoor bestaan thans vele mogelijkheden, zoals multipele insuline-injecties per dag, de insulinepen of continue subcutane insuline-infusie (CSII).

Tal van onderzoeken hebben aangetoond dat langdurige normoglykemie tot verbetering van de zenuwfuncties leidt. Zo kregen in de ‘Oslo-study’ diabetici gerandomiseerd toegewezen: behandeling met CSII, met multipele insuline-injecties (5-6 injecties per dag), of met conventionele insulinebehandeling (2 injecties per dag).5 Normoglykemie werd alleen bereikt bij de patiënten die met CSII of multipele injecties per dag behandeld werden. Bij de patiënten die met CSII behandeld werden, trad er na 2 jaar een significante toename op van de motorische geleidingssnelheden. Daarentegen trad er in de groep patiënten die conventioneel behandeld werden een vermindering op van de motorische zenuwgeleidingssnelheden.

Ook van de behandeling van hyperglykemie met behulp van pancreastransplantatie zijn verbeteringen van zenuwfuncties gemeld.6 Uit een ander onderzoek bleek dat bij patiënten die gedurende twee jaar klachten hadden van polyneuropathie, deze klachten verminderden na een jaar behandeling met CSII. Voorts verbeterde bij deze patiënten de temperatuurszin van de voet.7

Een te snel normaal worden van de bloedglucosespiegels leidt soms tot een toename van klachten. De prognose van deze ‘insuline-neuritis’ is goed indien wordt overgegaan op een behandeling waarbij de normoglykemie geleidelijk bereikt wordt.8

Een andere mogelijkheid om distale symmetrische polyneuropathie te behandelen is toediening van een aldosereductaseremmer, waardoor de omzetting van glucose in sorbitol geremd wordt. De resultaten van deze therapievorm zijn wisselend.9 In enkele onderzoeken werd geen verbetering van zenuwfuncties of vermindering van klachten vastgesteld.1011 De ontwikkeling van enkele aldosereductaseremmers is gestaakt wegens ernstige bijwerkingen, zoals overgevoeligheidsreacties. Ander onderzoek toonde aan dat na enkele weken behandeling de klachten van patiënten met een pijnlijke polyneuropathie verminderden.12 Zowel na een korte behandelingsduur (9 weken) als na een lange behandelingsduur (1 jaar) werd een toename van zenuwgeleidingssnelheden vastgesteld.1314

Van groot belang is het onderzoek waarin vóór en na een jaar behandeling met een aldosereductaseremmer een biopsie werd verricht van de N. suralis.15 In de behandelde groep bleek de zenuwregeneratie significant te zijn toegenomen in vergelijking tot de controlegroep van patiënten die met placebo behandeld werden.

Geen van de aldosereductaseremmers is thans in Nederland geregistreerd. De resultaten van behandeling met deze middelen zijn bemoedigend, maar verder onderzoek is noodzakelijk om de plaats ervan in de behandeling van de patiënt met diabetische polyneuropathie te kunnen bepalen.

Enkele therapievormen die op aspecifieke wijze ingrijpen op de ontstaanswijze van de diabetische polyneuropathie, staan de laatste tijd zeer in de belangstelling. Zo werden neurotrofe stoffen ontwikkeld die de groei stimuleren van beschadigde zenuwen.16 Onderzoek bij diabetische ratten toonde aan dat toediening van de stof ORG 2766 (een ACTH-4-9-analogon) tot een toename van de zenuwgeleidingssnelheden leidde.17 Dit was aanleiding om in Nederland te starten met een onderzoek waarin wordt nagegaan of toediening van dit middel bij patiënten met diabetische polyneuropathie in een verbetering van zenuwfuncties resulteert.

Ook gangliosiden kunnen de perifere-zenuwregeneratie stimuleren. Onderzoek werd verricht met een mengsel van 4 gangliosiden die geëxtraheerd werden uit runderhersenen. Patiënten die gedurende 6 maanden met gangliosiden behandeld werden, toonden verbetering van de temperatuurszin van de voet.18 In ander onderzoek met dit middel werd echter geen verbetering aangetoond. Ook zijn de juiste dosering en de behandelingsduur en de -frequentie niet duidelijk.

Een geheel andere invalshoek van behandeling is die van toediening van ?-linoleenzuur. Het is al lang bekend dat bij diabetici de omzetting van linoleenzuur in ?-linoleenzuur verminderd is. Stoornis in het ?-linoleenzuur-metabolisme zou kunnen leiden tot microvasculaire afwijkingen, met als gevolg veranderde doorbloeding en verminderde zuurstofafgifte aan de zenuw. Het bleek dat toediening gedurende 6 maanden van 360 mg ?-linoleenzuur aan diabetici met polyneuropathie, resulteerde in een vermindering van klachten en een verbetering van zenuwfunctiewaarden.19 Resultaten van verder onderzoek met ?-linoleenzuur zijn binnenkort te verwachten.

Van enkele middelen die regelmatig worden toegediend op basis van de pathogenese van diabetische polyneuropathie is het nuttige effect nimmer aangetoond. Hieronder vallen myoinositol, vaatverwijdende middelen en vitamine B-preparaten.

De behandeling van proximale motorische en focale neuropathie bestaat vooralsnog uit het goed reguleren van de bloedsuikerspiegels.2

Symptomatisch behandeling.

De behandeling van pijn bij alle vormen van diabetische neuropathie bestaat in de eerste plaats uit de toediening van eenvoudige analgetica (aspirine en paracetamol).20 Als de behandeling met deze middelen faalt, kan worden overgegaan tot het toedienen van tricyclische antidepressiva. Deze middelen blokkeren de heropname van serotonine en nor-epinefrine. Verhoogde concentratie van deze neurotransmitters zou een analgetische werking hebben.

In enkele goed gedocumenteerde onderzoeken werd aangetoond dat behandeling met imipramine of amitriptyline kan resulteren in een belangrijke vermindering van de pijnklachten van de patiënt.2021 Het gunstige effect op de pijn bleek onafhankelijk te zijn van het effect op de stemming van de patiënt.21 Van belang is voorts dat het effect op de pijn recht evenredig was aan de dosering van deze middelen.20 Er wordt aanbevolen te starten met 25 mg per dag, en daarna de dosering stapsgewijs te verhogen tot 150 mg per dag.20 Vanwege het sedatieve effect wordt aanbevolen het middel 's avonds voor het slapen gaan in te nemen. Enkele onderzoekers adviseren om deze tricyclische antidepressiva te combineren met een neurolepticum, bijvoorbeeld flufenazine (1-6 mg per dag).22 Langdurig gebruik van flufenazine kan echter leiden tot therapieresistente tardieve dyskinesieën.

Een andere mogelijkheid om de pijnklachten van de patiënt met diabetische neuropathie te behandelen, is het toedienen van carbamazepine. Dit middel, dat een belangrijke plaats inneemt in de behandeling van trigeminus-neuralgie, blijkt ook werkzaam te zijn bij andere neuralgische pijnsyndromen. Aanbevolen wordt om met een lage dosering carbamazepine (100 mg per dag) te starten, en daarna de dosering te verhogen tot 300 mg, tot maximaal 600 mg per dag.23

Clonazepam in een dosering van 0,5 tot 3 mg per dag wordt aanbevolen voor diabetici die klagen over ‘restless legs’.20 Toediening van fenytoïne dient vermeden te worden, omdat dit middel tot verhoging van bloedglucosespiegels kan leiden.24

Recentelijk werd melding gemaakt van het gunstige effect van lidocaïne en lidocaïne-analogen op pijnklachten van diabetici met polyneuropathie.2526 Behandeling met de stof mexiletine in een dosering van 10 mg per kg lichaamsgewicht per dag leidde tot vermindering van de pijnklachten.26 Er is echter nog weinig ervaring met deze middelen en het gemelde gunstig effect is tot op heden niet bevestigd. Ook de lokale toediening van 0,075 capsaïcine-crème op de pijnlijke huid van diabetici met polyneuropathie zou tot een vermindering van de pijnklachten leiden.27 De veiligheid en de gunstige werking van capsaïcine-crème bij de indicatie ‘pijnlijke diabetische polyneuropathie’ zijn echter tot op heden onvoldoende onderzocht.

Voor de behandeling van autonome-functiestoornissen staan ons verschillende medicamenten ter beschikking. Gastroparese kan behandeld worden met middelen die de motoriek van het maag-darmkanaal bevorderen, zoals domperidon 3 dd 40 mg, metoclopramide 3 dd 10 mg, en cisapride 4 dd 10 mg.28-30 Diarree ten gevolge van diabetische polyneuropathie reageert goed op tetracycline (1-2 maal 250 mg bij het begin van een diarreeaanval). Of dit gunstige effect alleen berust op de antibacteriële werking van tetracycline, is niet geheel duidelijk.31

Orthostatische hypotensie kan behandeld worden met fludrocortison 0,1 tot 0,4 mg per dag. Dit middel, met voornamelijk mineralocorticoïde eigenschappen, veroorzaakt natriumretentie en vasoconstrictie.32 Hieraan kan indometacine worden toegevoegd (3 dd 50 mg).33

Efedrine, dat perifere vasoconstrictie veroorzaakt, kan worden gebruikt bij de behandeling van enkeloedeem ten gevolge van autonome neuropathie (tot 4 dd 25 mg).34

Erectiestoornissen ten gevolge van autonome neuropathie kunnen behandeld worden met intracaverneuse auto-injecties met papaverine (40 tot 80 mg). Dit middel heeft een relaxerende werking op het gladde-spierweefsel van bloedvaten, waardoor vasodilatatie optreedt.35

Blaasledigingsstoornissen kunnen leiden tot urine-retentie en recidiverende urineweginfecties. De blaaslediging kan worden gestimuleerd door carbacholinium (tot 3 dd 2 mg). In uitzonderingsgevallen dient te worden overgegaan op intermitterende zelfcatheterisatie of blaashalsresectie.38

Bij proximale motorische en focale neuropathie kan fysiotherapie het herstel van de spierkracht ondersteunen.2

TEN SLOTTE

De behandeling van een patiënt met diabetische distale symmetrische polyneuropathie dient altijd te bestaan uit maatregelen om de diabetische voet te voorkomen. Voorts dient de diabetes mellitus optimaal gereguleerd te worden. Bij de behandeling van de veel voorkomende pijnklachten spelen tricyclische antidepressiva een belangrijke rol. De behandeling met deze middelen dient niet langer te duren dan 6 maanden. Na deze tijd moet de medicatie stapsgewijs worden verminderd om te kunnen beoordelen of behandeling nog noodzakelijk is.

De verwachting is dat er in de toekomst nieuwe middelen beschikbaar komen die aangrijpen op de pathogenese van de diabetische neuropathie. Deze middelen zouden dan moeten worden toegediend nadat de hyperglykemie optimaal behandeld is.

Literatuur

  1. Boulton AJM, Knight G, Drury J, Ward JD. The prevalence ofsymptomatic, diabetic neuropathy in an insulin-treated population. DiabetesCare 1985; 8: 125-8.

  2. Brown MJ, Asbury AK. Diabetic neuropathy. Ann Neurol 1984;15: 2-12.

  3. Green DA, Sima AAF, Pfeiffer MA, Albers JW. Diabeticneuropathy. Annu Rev Med 1990; 41: 303-17.

  4. Michels RPJ. Consensus ‘diabetische voet’.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:112-6.

  5. Dahl-Jorgensen K, Brinchmann-Hansen 0, Hanssen KF, et al.Effect of near normoglycaemia for two years on progression of early diabeticretinopathy, nephropathy and neuropathy: the Oslo study. Br Med J 1986; 293:1195-9.

  6. Kennedy WR, Navarro X, Goetz FC, Sutherland DER, NajarianJS. Effects of pancreatic transplantation on diabetic neuropathy. N Engl JMed 1990; 322: 1031-7.

  7. Bertelsmann FW, Heimans JJ, Rooy JCGM van, Dankmeyer HF,Visser SL, Veen EA van der. Peripheral nerve function in patients withpainful diabetic neuropathy treated with continuous subcutaneous insulininfusion. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 1337-41.

  8. Ward JD. Diabetic neuropathies. Current concepts inprevention and treatment. Drugs 1986; 32: 279-89.

  9. Masson EA, Boulton AJM. Aldose reductase inhibitors in thetreatment of diabetic neuropathy. A review of the rational and clinicalevidence. Drugs 1990; 39: 190-202.

  10. Christensen JEJ, Varnek L, Gregersen G. The effect of analdose reductase inhibitor (sorbinil) on diabetic neuropathy and neuralfunction of the retina; a double-blind study. Acta Neurol Scand 1985; 71:164-7.

  11. Guy RJC, Gilbey SG, Sheehy M, Asselman P, Watkins PJ.Diabetic neuropathy in the upper limb and the effect of 12 months sorbiniltreatment. Diabetologia 1988; 31: 214-20.

  12. Young RJ, Ewing DJ, Clarke BF. A controlled trial ofsorbinil, an aldose reductase inhibitor in chronic painful diabeticneuropathy. Diabetes 1983; 32: 938-42.

  13. Judzewitsch RG, Jaspan JB, Polonsky KS, et al. Aldosereductase inhibition improves nerve conduction velocity in diabetic patients.N Engl J Med 1983; 308: 119-25.

  14. Boulton AJM, Levin S, Comstock J. A multicentre trial ofthe aldose reductase inhibitor tolrestat in patients with symptomaticdiabetic neuropathy. Diabetologia 1990; 33: 431-7.

  15. Sima AAF, Bril V, Nathaniel V, et al. Regeneration andrepair of myelinated fibres in sural-nerve biopsy specimens from patientswith diabetic neuropathy treated with sorbinil. N Engl Med 1988; 319:548-55.

  16. Gispen WH, Jennekes FGI. Herstel van beschadigde periferezenuwen en de invloed daarop van neuropeptiden.Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132:1070-3.

  17. Zee CEEM van der, Gerritsen van der Hoop R, Gispen WH.Benificial effect of ORG 2766 in treatment of peripheral neuropathy instrepozocin-induced diabetic rats. Diabetes 1989; 38: 225-30.

  18. Abraham RR, Levy DM, Abraham RM. Changes in thermalsensation in diabetic patients after treatment with gangliosides. DiabetesRes 1988; 7: 129-35.

  19. Jamal GA, Carmichael H. The effect of y-linolenic acid onhuman diabetic peripheral neuropathy: a double-blind placebo-controlledtrial. Diabetic Med 1990; 7: 319-23.

  20. Young RJ, Clarke BF. Pain relief in diabetic neuropathy:the effectiveness of imipramine and related drugs. Diabetic Med 1985; 2:363-6.

  21. Max MB, Culnane M, Schafer SC, et al. Amitriptylinerelieves diabetic neuropathy pain in patients with normal or depressed mood.Neurology 1987; 37: 589-96.

  22. Gomez-Perez FJ, Rull JA, Dies H, Rodriguez-Rivera JG,Gonzalez-Barranco JG, Lozano-Castaneda O. Nortriptyline and fluphenazine inthe symptomatic treatment of diabetic neuropathy. A double-blind cross-overstudy. Pain 1985; 23: 395-400.

  23. Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, Lozano-CastanedaO. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine(Tegretol): double-blind cross-over trial. Diabetologia 1969; 5:215-8.

  24. Fariss BL, Lutcher CL. Diphenylhydantoin-inducedhyperglycaemia and impaired insulin release. Effects of dosage. Diabetes1971; 20: 177-81.

  25. Kastrup J, Petersen P, Dejgard A, Angelo HR, Hilsted J.Intravenous lidocaine infusion – a new treatment of chronic painfuldiabetic neuropathy. Pain 1987; 28: 69-75.

  26. Dejgard A, Petersen P, Kastrup J. Mexiletine fortreatment of chronic painful diabetic neuropathy. Lancet 1988; i:9-11.

  27. Chad DA, Aronin N, Lundstrom R, et al. Does capsaicinrelieve pain of diabetic neuropathy? Pain 1990; 42: 387-8.

  28. Watts GF, Armitage M, Sinclair J, Hill RD. Treatment ofgastroparesis with oral domperidone. Diabetic Med 1985; 2: 491-2.

  29. Horowitz M, Maddox A, Harding PE, et al. Effect ofcisapride on gastric and esophageal emptying in insulin-dependent diabetesmellitus. Gastroenterology 1987; 92: 1899-907.

  30. Snape WJ, Battle WM, Schwartz SS, et al. Metoclopramideto treat gastroparesis due to diabetes mellitus. Ann Intern Med 1982; 96:444-6.

  31. Green PA, Berge KG, Sprague RG. Control of diabeticdiarrhea with antibiotic therapy. Diabetes 1968; 17: 385-7.

  32. Campbell IW, Ewing DJ, Clarke BF.9-alpha-fluorohydrocortisone in the treatment of postural hypotension indiabetic neuropathy. Diabetes 1975; 24: 381-4.

  33. Thomas JE, Fealey RD, Schirger A. Orthostatichypotension. In: Dyck PJ, Thomas PK, Asbury AK, Winegrad AI, Porte D, eds.Diabetic neuropathy. Philadelphia: Saunders, 1987: 201-4.

  34. Edmonds ME, Archer AG, Watkins PJ. Ephedrine: a newtreatment for diabetic neuropathy oedema. Lancet 1983; i: 548-51.

  35. Virag R. Intracavernous injection of papaverine forerectile failure. Lancet 1982; ii: 938.