Behandeling van malaria tropica met artemether-lumefantrine volgens een 5-daags schema: resultaten van onderzoek bij 21 patiënten en aanbevelingen

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2192.

Infectie met Plasmodium falciparum, de verwekker van malaria tropica, kan – indien niet tijdig gediagnosticeerd en op de juiste manier behandeld – in enkele dagen fataal verlopen. Deze parasiet is immers in staat om alle erytrocyten te invaderen en te vernietigen. Bovendien brengt de parasiet, na 16-24 h ontwikkeling, adhesie-eiwitten tot expressie aan de oppervlakte van de geïnfecteerde rode bloedcel. Met deze knopvormige uitstulpingen, erytrocytmembraanproteïne 1 genoemd, blijven de geïnfecteerde rode bloedcellen met delende parasieten als het ware kleven aan het bloedvatendotheel en ontsnappen deze ‘broedkamertjes’ aan de vernietiging door de milt. Dit proces, sekwestratie genoemd, leidt tot verstopping van de microcirculatie met orgaanfunctieverlies als gevolg.1 Deze vaatobstructie wordt verder in de hand gewerkt door de verminderde vervormbaarheid van geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde rode bloedcellen.2 3 De vervormbaarheid van de niet-geïnfecteerde cellen is mogelijk het gevolg van de oxidatieve schade aan de rodebloedcelmembraan door het vrijgekomen malariapigment.4

Bloedschizonticide werking van malariamiddelen

Bij de behandeling van een acute malaria-aanval staat de snelle vernietiging van delende malariaparasieten in het bloed als doel voorop, de zogenaamde bloedschizonticide werking. Als maat voor de werkzaamheid van een bloedschizonticide middel wordt de parasietenreductieratio (PRR) gehanteerd.5 De PRR is de factor waarmee de parasitemie in 48 h, dat is de duur van één ongeslachtelijke delingscyclus van P. falciparum, afneemt gedurende de behandeling. In het algemeen zijn bloedschizonticide middelen slechts gedurende een beperkt deel van de ongeslachtelijke ontwikkeling van P. falciparum in de rode bloedcel maximaal werkzaam. Zo is de bloedschizonticide werking van kinine maximaal 16-26 h van de ontwikkeling.6 Kinine heeft geen invloed op de sekwestratie. Kinine voorkomt evenmin dat de rode bloedcellen met reeds gevormde rijpe delingsvormen van de parasiet uiteenvallen. Het percentage geïnfecteerde rode bloedcellen kan daardoor gedurende de eerste 6-12 h na het starten van behandeling met kinine nog verder stijgen.

De bloedschizonticide werking van artemisininepreparaten is breder dan die van alle andere antimalariamiddelen: van het jonge ringstadium tot de vroege schizont.5 Deze krachtige werking is verantwoordelijk voor de zeer snelle daling van de parasitemie; de PRR bedraagt circa 10⁴. Bovendien zijn er aanwijzingen in vitro dat artemether en de actieve metaboliet dihydroartemisinine sekwestratie tegengaan.7 Uit een cochrane-meta-analyse blijkt dat patiënten met ernstige malaria tropica die worden behandeld met een artemisininepreparaat een grotere overlevingskans hebben dan patiënten die met kinine worden behandeld.8

In Nederland is het artemisinine-combinatiepreparaat artemether-lumefantrine geregistreerd voor de orale behandeling van niet-ernstige malaria.9 Sinds 2003 wordt in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) en het Ziekenhuis Bronovo, Den Haag, artemether-lumefantrine toegepast voor de orale therapie van malaria tropica.

Wij verrichtten een retrospectief onderzoek naar de uitkomst van de behandeling van malaria tropica met artemether-lumefantrine.

patiënten en methoden

Patiënten

Alle opeenvolgende patiënten met malaria tropica in het LUMC (n = 15) en het Bronovo Ziekenhuis (n = 6) in de periode augustus 2003-februari 2006 worden hier beschreven. Patiënten geboren in een voor malaria holo- of hyperendemisch gebied werden als partieel immuun beschouwd; de overige patiënten als niet-immuun.10

De patiënten werden verdeeld in een groep met ernstige en een groep met niet-ernstige malaria. Ernstige malaria tropica bij niet-immune volwassenen werd gedefinieerd als een erytrocytair infectiepercentage ? 2 of de aanwezigheid van schizonten in het bloeduitstrijkje of het optreden van een van de volgende complicaties: bewustzijnsdaling, convulsies, shock, problemen met de ademhaling, hemoglobineconcentratie  265 ?mol/l, glucose  50 ?mol/l.11

Niet-ernstige malaria tropica werd gedefinieerd als een infectiepercentage

Behandeling

Alle patiënten met malaria tropica werden behandeld volgens het schema van figuur 1. Niet-immune patiënten met malaria tropica werden opgenomen om de klinische toestand en het effect van behandeling gedurende de eerste dagen te kunnen evalueren. Artemether-lumefantrine met een respectieve dosis van 4 tabletten à 20 mg en 120 mg werd ingenomen met chocolade op 0, 8, 24, 48, 72 en 96 h.7

Uitkomstmaten

Als uitkomstmaten werden in de status opgezocht: ‘tijd tot parasietenvrij’, opnameduur, serumconcentratie van lumefantrine op dag 7 en optreden van recrudescentie. Het dikkedruppelonderzoek werd verricht op dag 0, 1, 4 en 7, maar bij enkele patiënten ontbraken sommige van deze metingen. Patiënten werden op dag 7 poliklinisch herbeoordeeld. Bij recidiefkoorts diende patiënt zich opnieuw te melden.

Recrudescentie werd gedefinieerd als recidiefkoorts met opnieuw P. falciparum in het dikkedruppelpreparaat na het beëindigen van de behandeling met artemether-lumefantrine. Patiënten of hun huisarts werden in 2006 telefonisch benaderd om na te gaan of een recrudescentie zich alsnog had voorgedaan. De serumconcentratie van lumefantrine werd bepaald, na een dubbele vloeistof-vloeistofextractie met ethylacetaat-ijsazijn (100:1) van lumefantrine uit 1 ml serum, met behulp van ‘reversed phase’-vloeistofchromatografie op een silica C18-kolom met UV-detectie bij 335 nm.

Statistiek

Bij de descriptieve analyse en de berekening van de 95-betrouwbaarheidsintervallen werd uitgegaan van een t-verdeling.12

resultaten

Gedurende de studieperiode van 31 maanden werden 21 opeenvolgende patiënten met niet-ernstige (n = 16) of ernstige malaria tropica (n = 5) met artemether-lumefantrine behandeld (figuur 2). Van de patiënten hadden 17 de infectie (81) opgelopen in West-Afrika; 2 waren in Zuid-Afrika geïnfecteerd en 2 in Indonesië; 18 patiënten (86) hadden geen malariachemoprofylaxe toegepast. Een van deze patiënten werd een maand eerder behandeld voor malaria met artesunaat, sulfadoxine-pyrimethamine en doxycycline.

Niet-ernstige malaria tropica

Van de 16 patiënten met niet-ernstige malaria tropica werden er 10 uitsluitend met artemether-lumefantrine behandeld; 7 waren niet-immuun en 2 partieel immuun (tabel; de immuunstatus van 1 Nederlandse patiënt, die 20 jaar in een holo-endemisch malariagebied woonde, werd als ‘onbekend’ beschouwd). Van de 6 onderzochte patiënten hadden 5 een negatief dikkedruppelonderzoek binnen 48 h na start van de therapie. De gemiddelde opnameduur was minder dan 2 dagen, namelijk 1,3 dagen (95-BI: 0,7-1,9) met uitsluiting van 1 patiënt met een leptospirose-co-infectie, die 4 dagen was opgenomen. Bij 3 patiënten werd de behandeling poliklinisch gegeven.

Bij 6 patiënten met niet-ernstige malaria tropica werd wegens braken initieel behandeld met kinine via intraveneuze weg (zie de tabel). De klachten van braken duurden gemiddeld 1,7 dagen. Artemether-lumefantrine werd gemiddeld 0,9 dagen na de start van de kinine ingenomen. Geen enkele patiënt was parasietenvrij binnen 48 h na aanvang van de therapie met kinine. De gemiddelde opnameduur bedroeg 3,8 dagen (95-BI: 2,7-4,9).

Ernstige malaria tropica

Bij 5 patiënten was de malaria tropica ernstig; bij 2 van hen werd een machinale rodebloedcelwisseling (erytrocytaferese) toegepast, waarbij in enkele uren het infectiepercentage van 25 naar 6,5 en van 32 naar 3 werd teruggebracht. De behandeling met artemether-lumefantrine werd aangevangen 4-24 h na het starten van kinine. Bij 3 patiënten werd de behandeling met kinine gestaakt na 24 h; bij 1 na 48 h en bij 1 na 72 h. Het infectiepercentage was ? 0,1 na gemiddeld 1,5 dagen (95-BI: 0,3-2,7). Nadien werd de parasitemie niet meer systematisch gemeten, zodat het ‘tijdstip tot parasietenvrij’ niet nauwkeurig kon worden bepaald. De gemiddelde opnameduur bedroeg 4,2 dagen (95-BI: 2,2-5,2) met uitsluiting van 1 patiënt met cerebrale malaria die 11 dagen was opgenomen.

Bij 10 patiënten werd de serumconcentratie van lumefantrine bepaald. De mediane serumconcentratie bedroeg 1310 ?g/l (uitersten: 500-1560). Bij 1 partieel immune patiënte was de serumspiegel  42 dagen gerapporteerd bij telefonische controle; 1 patiënt was niet bereikbaar.

beschouwing

De behandeling van malaria tropica met artemether-lumefantrine leidde in de beschreven groep patiënten tot een snel klinisch herstel en korte opnameduur. Met het 5-daagse doseringsschema waren de serumconcentraties van lumefantrine bij de op dag 7 geteste patiënten ? 500 mg/l. Er deden zich geen recrudescenties voor. De effectiviteit van artemether-lumefantrine bij ongecompliceerde malaria tropica werd eerder in meerdere studies met in totaal 1201 patiënten onderzocht in een hypo-endemisch gebied met multiresistente P. falciparum: 91 van de patiënten was parasietenvrij en 95 koortsvrij binnen 48 h.13 Over de behandeling van importmalaria met artemether-lumenfantrine is weinig gepubliceerd.

Wij beschrijven in dit artikel 10 patiënten met niet-ernstige malaria die uitsluitend met artemether-lumefantrine werden behandeld; 5 van de 6 geteste patiënten waren binnen 48 h parasietenvrij. Het snelle klinische herstel beperkte de opnameduur tot ? 2 dagen. Atovaquon-proguanil is een alternatief en effectief middel dat kan worden toegepast voor de behandeling van niet-ernstige malaria.9 Er zijn geen vergelijkende studies verricht tussen artemether-lumefantrine en atovaquon-proguanil, maar patiënten zijn sneller parasietenvrij met een artemisininepreparaat dan met atovaquon-proguanil. In een vergelijkend onderzoek met artesunaat-mefloquine en atovaquon-proguanil hadden respectievelijk 0,4 en 6,8 van de patiënten nog malariaparasieten op de 3e dag van behandeling.14

Van onze patiënten werden er 11 initieel behandeld met kinine via intraveneuze weg, 5 met ernstige en 6 met niet-ernstige malaria. Tijdens deze therapie werd behandeling met artemether-lumefantrine gestart. Bij 7 patiënten werd de kinine na 24 h gestaakt en geen enkele patiënt kreeg langer dan 3 dagen kinine toegediend. De behandeling werd voortgezet met artemether-lumefantrine. Kinine kan leiden tot verlenging van de QT-tijd en hartritmestoornissen. In eerdere studies werd geen toename van de cardiotoxiciteit vastgesteld van artemether-lumefantrine na voorafgaande behandeling met kinine en vice versa.15 16

In onze patiëntengroep werd, in afwijking van de bijsluiter, gekozen voor behandeling met het 5-daagse doseringsschema van 80 mg-480 mg op 0, 8, 24, 48, 72 en 96 h in plaats van het 3-daagse schema van 80 mg-480 mg op 0, 8, 24, 36, 48 en 60 h. Artemether en diens metaboliet dihydroartemisinine zijn verantwoordelijk voor de snelle daling van de parasitemie in de eerste dagen van behandeling. Door de langere blootstelling aan artemether en dihydroartemisinine kan met het 5-daagse schema een 10⁴-voudige reductie van de parasitemie worden bereikt in vergelijking met het 3-daagse schema.17 Lumefantrine is vooral verantwoordelijk voor de eliminatie van de resterende parasieten op het einde van de behandeling. Het is hierbij van belang dat de serumconcentratie van lumefantrine voldoende lang boven de minimaal remmende concentratie van 280 ?g/l blijft.18 Zo was de kans op therapiefalen  500 ?g/l bedroeg.18

Lumefantrine is echter vrijwel onoplosbaar in water. De biologische beschikbaarheid neemt met een factor 16 toe wanneer het wordt ingenomen met een vette maaltijd. De absorptie van lumefantrine wordt in de eerste dagen van de behandeling ongunstig beïnvloed door de beperkte voedselinname bij een zieke patiënt. De mediane lumefantrinespiegels op dag 7 zijn significant hoger bij het 5-daagse dan bij het 3-daagse schema, maar het percentage recrudescenties is niet significant verschillend, namelijk 0 versus 3.13 In onze studie waren de serumconcentraties lumefantrine bij alle op dag 7 geteste patiënten ? 500 ?g/l en deden zich geen recrudescenties voor.

Samenvattend: het 5-daagse schema kan bij de niet-immune patiënt een extra veiligheidsmarge bieden om voldoende lang aan artemether, dihydroartemisinine en lumefantrine te worden blootgesteld.13 17 18 Toepassing van artemether-lumefantrine volgens het 5-daagse schema is in afwijking van de bijsluiter en leidt tot een nadrukkelijke verplichting tot het geven van informatie en het verkrijgen van toestemming (‘informed consent’) van de patiënt en het vermelden van de motivering voor dit afwijkende doseringsschema in de status van de patiënt.

Enkele beperkingen van dit onderzoek dienen hier te worden vermeld. Omdat de uitkomst van behandeling wordt beïnvloed door het infectiepercentage, de aanwezigheid van braken en gastheerafweerfactoren, werden patiënten bij de beschrijving van de uitkomsten ingedeeld volgens de ernst van de ziekte, de toepassing van kininetherapie en de aanwezigheid van partiële immuniteit. Hierdoor ontstonden kleine patiëntengroepen waarbij vaak geen statistische uitspraak mogelijk was. Slechts de helft van de patiënten werd uitsluitend met artemether-lumefantrine behandeld. Alhoewel de behandeling van malaria tropica werd uitgevoerd volgens een vast protocol, bleek dat het vervolgonderzoek niet bij alle patiënten op hetzelfde tijdstip werd uitgevoerd. Recrudescentie werd actief uitgesloten door een telefonische controle bij 19 patiënten. Bij 2 patiënten was de follow-upduur korter dan 28 dagen.

aanbevelingen

Voor de praktijk willen wij het volgende aanbevelen voor de toepassing van artemether-lumefantrine:

- Bij ernstige malaria tropica en bij patiënten die braken, wordt gestart met de oplaaddosis kinine. Bij een normaal ecg kan onmiddellijk daarna met artemether-lumefantrine worden gestart. Indien patiënt de medicatie niet uitbraakt, kan de verdere toediening van kinine na 24 h worden gestaakt. Zodra artesunaat voor intraveneuze toediening in Nederland beschikbaar is, dient ernstige malaria tropica met dit middel in plaats van met kinine te worden behandeld.19

- Bij ongecompliceerde malaria zonder braken wordt meteen met artemether-lumefantrine gestart. Patiënt dient gedurende tenminste 60 min te worden geobserveerd of de medicatie niet wordt uitgebraakt. Wij nemen niet-immune patiënten op gedurende de eerste 24 h van de behandeling omdat malaria tropica een ernstige ziekte is waarvan de klinische toestand verraderlijk snel kan veranderen. Patiënten behoren parasietenvrij te zijn op dag 4 na het begin van de behandeling. Tussentijdse controle met dikkedruppelonderzoek is niet nodig. Het uitblijven van recrudescentie dient te worden geconfirmeerd door een telefonische controle ? 42 dagen na behandeling.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.