Begint ovariumcarcinoom in de tubae?

Inleiding

In het verleden werd gedacht dat het ovariumcarcinoom in de ovaria ontstaat, maar recente inzichten wijzen op een belangrijke rol van de tubae als plaats van origine. In de algemene populatie is het ‘lifetime’-risico op een ovariumcarcinoom laag (1,3%), maar bij draagsters van een BRCA1/2-genmutatie loopt dit risico op tot 11-53%.1,2

Vroege opsporing van een ovariumcarcinoom door screening is niet zinvol gebleken bij patiënten met en zonder een BRCA-genmutatie. Preventieve verwijdering van ovaria en tubae (adnexextirpatie) bij vrouwen met een BRCA-genmutatie daarentegen reduceert het risico op ovariumcarcinoom tot de incidentie in de algemene populatie.3 Deze preventieve maatregel wordt dan ook geadviseerd in de Nederlandse richtlijn ‘Erfelijk en familiair ovariumcarcinoom’ (tabel).4 Als blijkt dat de oorzaak van het hooggradig sereus carcinoom (HGSC) in de tubae is gelegen, dan heeft dit mogelijk consequenties voor de preventieve strategie bij BRCA-mutatiedraagsters.

Wij beschrijven in dit artikel een patiënte met een BRCA1-genmutatie bij wie tijdens een preventieve ingreep onverwacht een HGSC in beide tubae werd gediagnosticeerd terwijl er geen afwijkingen in de ovaria waren.

Ziektegeschiedenis

Patiënte, een 55-jarige vrouw, werd verwezen naar de gynaecoloog wegens een recent aangetoonde BRCA1-genmutatie. Deze genmutatie was aangetoond naar aanleiding van genetisch onderzoek bij haar 59-jarige zus, die een ovariumcarcinoom in stadium IV had en bij wie een BRCA1-genmutatie was aangetoond. Elke vrouw met een epitheliaal ovariumcarcinoom komt namelijk in aanmerking voor genetisch onderzoek,5 conform de genoemde richtlijn (zie de tabel). Patiënte had zelf een risico van 50% om draagster van de BRCA1-genmutatie te zijn, omdat een eerstegraads familielid – haar zus – een ovariumcarcinoom had.

In verband met het verhoogde risico op een ovariumcarcinoom koos patiënte voor een laparoscopische adnexextirpatie. Tijdens het poliklinische consult werd bij echografisch onderzoek een goed afgrensbare, bolronde, homogene en echodense afwijking van 5,3 x 4,0 cm links naast de uterus gezien, zonder vrij vocht. Het beeld paste het meest bij een myoom, een diagnose die al eerder bij patiënte was gesteld. De waarde van de tumormarker CA-125 was 31 U/ml (referentiewaarde: < 35 U/ml).

Tijdens de laparoscopie zagen wij distaal in beide tubae een irregulaire afwijking van 6 cm diameter met twee niet-afwijkende ovaria (figuur 1). Het peritoneum in de excavatio rectouterina (cavum Douglasi) was diffuus bedekt met kleine vliezige afwijkingen. Uit het vriescoupe-onderzoek van linker tuba en de peritoneale afwijking bleek dat het ging om een hooggradig carcinoom. De ingreep werd in dezelfde sessie geconverteerd naar een mediane laparotomie. Hierbij onderging patiënte een stadiëringsoperatie inclusief adnexextirpatie, waarbij tevens een port-a-cath werd geplaatst voor intraperitoneale chemotherapie. Deze operatie verliep zonder complicaties.

Bij definitief histologisch onderzoek werd de diagnose ‘HGSC’ bevestigd. Macroscopisch was in beide tubae een tumoreuze afwijking te zien ter plaatse van de fimbriële uiteinden (figuur 2).

Microscopisch stelde de patholoog een HGSC vast in de vliezige afwijkingen op het peritoneum in het cavum Douglasi, de peritoneale afwijking buiten het kleine bekken en de beide tubae. In de linker tuba bevond zich tevens een sereus tubair intraepitheliaal carcinoom (STIC), bekend als een voorloper van HGSC (figuur 3). In het spoelvocht werden enkele atypische cellen gevonden. Beide ovaria, de uterus, het omentum en de lymfeklieren waren zonder afwijkingen.

Wij concludeerden dat patiënte een hooggradig sereus carcinoom in FIGO-stadium IIIB had dat uitging van de tubae, en dat de ovaria zonder afwijkingen waren. Postoperatief begon patiënte met chemotherapie, waarop zij een goede respons vertoonde.

Beschouwing

Deze casus van een vrouw met beiderzijds een HGSC in de tubae maar zonder afwijkingen van de ovaria laat zien dat ‘ovariumcarcinoom’ een misleidende term is en dat de tubae een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van het HGSC. Het komt af en toe voor dat tijdens een preventieve adnexextirpatie bij BRCA-mutatiedraagsters onverwacht een carcinoom wordt vastgesteld (bij 2,3-17% van de extirpaties); deze bevindt zich meestal alleen of voornamelijk in de tubae.6 De bolvormige tumor distaal in de linker tuba van onze patiënte, in het cavum Douglasi, kwam overeen met de structuur die op de transvaginale echo was gezien en die geduid was als myoom.

Het belang van de rol van de tubae in de oncogenese wordt ondersteund door de vondst bij onze patiënte van een voorloper van het HGSC in de tubae, bekend onder de naam ‘STIC’. Studies hebben laten zien dat deze STIC’en worden vastgesteld bij 36-60% van de patiënten met een sporadisch HGSC. Bovendien worden in STIC en HGSC identieke P53-mutaties gevonden. Deze bevinding maakt aannemelijk dat het STIC en het HGSC eenzelfde origine hebben.7 Er zijn tot op heden geen voorstadia van HGSC in ovaria aangetroffen.

Mogelijke implicaties voor preventieve chirurgie

De belangrijke rol van de tubae bij het ontstaan van HGSC kan gevolgen hebben voor de uitvoering van de preventieve chirurgische ingrepen bij BRCA-mutatiedraagsters, waarbij beide adnexa worden verwijderd. Hoewel adnexextirpatie een effectieve manier is om het risico op ovariumcarcinoom te reduceren, veroorzaakt deze ingreep op jonge leeftijd (35-45 jaar) een premature menopauze met de bijbehorende nadelen. Hieronder vallen klachten als opvliegers, nachtzweten en seksuele problemen. Daarnaast zijn er gevolgen van de premature menopauze op de lange termijn beschreven, waaronder osteoporose, hart- en vaatziekten, cognitieve problemen en een kortere levensverwachting, zowel in de algemene populatie als bij vrouwen met een verhoogd risico op ovariumcarcinoom.8,9 Hormonale suppletie compenseert niet alle genoemde nadelen van een adnexextirpatie.9

Door in eerste instantie alleen de tubae te verwijderen en in een later stadium de ovaria, kunnen deze problemen waarschijnlijk verminderd worden. Het is op dit moment nog niet zeker of een bilaterale tubectomie een veilig alternatief is om de ontwikkeling van HGSC te voorkómen. Het effect van een tubectomie met uitgestelde ovariëctomie op de kwaliteit van leven wordt momenteel onderzocht in een nationale prospectieve cohortstudie (TUBA-studie, NCT02321228), die gefinancierd wordt door KWF kankerbestrijding.10

Conclusie

Deze casus ondersteunt de veronderstelling dat het hooggradig sereus carcinoom bij een BRCA1-genmutatiedraagster een tubaire origine heeft. Het effect van de tubectomie op het voorkómen van een ovariumcarcinoom zal onderzocht moeten worden in grote groepen patiënten met langdurige follow-up. Het is essentieel dat de preventieve tubectomie bij BRCA-mutatiedraagsters alleen in studieverband plaatsvindt. Het is te hopen dat de resultaten van de TUBA-studie te zijner tijd gecombineerd kunnen worden met die van andere initiatieven elders in de wereld om ons meer informatie over de veiligheid van deze strategie te bieden.