Auto-immuunhepatitis door minocycline

Casuïstiek
28-12-2012
Mieke Aldenhoven, J. Gert van Enk en Wim A. Avis

Achtergrond

Een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis is een acute en potentieel ernstige bijwerking die voornamelijk beschreven wordt bij langdurig gebruik van minocycline. Kenmerkende biochemische bevindingen hierbij zijn sterk verhoogde transaminasenwaarden met slechts matig verhoogde markers van cholestase, een nauwelijks verhoogde bilirubinewaarde, een stijging van de IgG-concentratie en een hoge antinucleaire-antistoffen(ANA)-titer.

Casus

Een 14-jarig meisje ontwikkelde een auto-immuunhepatitis bij langdurig gebruik van minocycline vanwege acne vulgaris. Zij presenteerde zich met icterus en sterk verhoogde leverenzymwaarden. Patiënte herstelde volledig na het staken van het medicijn.

Conclusie

Deze vorm van auto-immuunhepatitis onderscheidt zich van een ‘klassieke’ auto-immuunhepatitis door het snelle klinische herstel van patiënt na het staken van het inducerende medicament en het niet opnieuw optreden van de aandoening na het stoppen van behandeling met glucocorticoïden. Gezien de kans op het induceren van een auto-immuunhepatitis dient het langdurig voorschrijven van minocycline bij patiënten met acne vulgaris met terughoudendheid te gebeuren.

Inleiding

Minocycline wordt tegenwoordig veelvuldig en langdurig voorgeschreven aan adolescenten en volwassenen met acne vulgaris. Een zeldzame, maar potentieel ernstige bijwerking van dit medicament is het ontwikkelen van auto-immuunhepatitis. Een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis is potentieel zeer ernstig van aard, maar heeft een gunstige prognose als de aandoening tijdig wordt herkend en het verantwoordelijke medicament direct wordt gestaakt.1,2

Wij beschrijven een 14-jarig meisje met een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis bij langdurig gebruik van minocycline.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 14-jarig meisje, werd door de huisarts naar de kinderarts verwezen vanwege geelzucht (icterus) en braken. Sinds enkele weken was haar eetlust verminderd en had patiënte last van misselijkheid, braken en vermoeidheid. Haar medische voorgeschiedenis was blanco, zij gebruikte geen alcohol of drugs en zij was niet seksueel actief. Wegens acne vulgaris gebruikte ze op voorschrift van de dermatoloog sinds 2 jaar dagelijks cyproteron-ethinylestradiol 2 mg-0,035 mg (Diane-35) en minocycline 50 mg 2 dd, een tweedegeneratie tetracycline.

Bij lichamelijk onderzoek zagen wij behoudens een icterische huid en gele sclerae geen bijzonderheden, met name de lever was niet vergroot of drukgevoelig. Initieel laboratoriumonderzoek toonde de volgende waarden (referentiewaarde tussen haakjes): leukocyten: 3,3 x 109/l (4,0-11,0); BSE: 25 mm/1e h (0-20); ALAT: 1687 U/l (< 35); ASAT: 1146 U/l (< 30). Ook vonden we een geconjugeerde hyperbilirubinemie met een totaal bilirubine van 99 µmol/l (< 17). Er waren geen evidente tekenen van cholestase; de waarde van het alkalisch fosfatase was 174 U/l (100-500) en van het γ-GT 77 U/l (< 40) (figuur). De protrombinetijd en albumineconcentratie – beide indicatoren van de leverfunctie – waren ongestoord. Bij echografie van het abdomen werden geen afwijkingen aan lever of galwegen gezien.

Differentiaaldiagnostisch werd aanvankelijk gedacht aan een hepatitis op basis van een virale infectie, ‘klassieke’ auto-immuunhepatitis of een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis door het gebruik van minocycline.

Serologisch onderzoek naar hepatitis B- en C-virus, cytomegalovirus en herpes-simplexvirus was negatief. Wel werd een verhoogde IgG-anti-hepatitis A-titer met negatief IgM gevonden en was de uitslag van het onderzoek naar epstein-barrvirus positief voor IgG en negatief voor IgM. Deze resultaten pasten bij respectievelijk status na hepatitis A-vaccinatie en een in het verleden doorgemaakte EBV-infectie. Een virale oorzaak voor de hepatitis achtten wij hiermee onwaarschijnlijk.

Aanvullend laboratoriumonderzoek toonde een licht verhoogde totale IgG-concentratie (16,5 g/l, 7,0-16,0). De uitslag van het onderzoek naar antinucleaire antistoffen (ANA) was sterk positief, er werden geen antistoffen tegen glad spierweefsel (SMA), lever-niermicrosoomantigeen (anti-LKM) of lever-cytosol type 1-antigeen (ALC-1) gevonden.

Op grond van het klinisch beeld en de laboratoriumbevindingen stelden wij de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘auto-immuunhepatitis geïnduceerd door langdurig gebruik van minocycline’. Hierop besloten wij de behandeling met minocycline te staken en patiënte poliklinisch te volgen. Wij verrichtten geen histologisch onderzoek van de lever. De leverenzymwaarden en de bilirubineconcentratie normaliseerden in de loop van 2 maanden (zie figuur). Ook de klinische symptomen waren na 2 maanden geheel verdwenen.

Op de Naranjo-schaal – een schaal die gebruikt wordt om te bepalen of er een oorzakelijk verband is tussen het gebruik van een geneesmiddel en een bijwerking – scoorde patiënte 7 punten (voor meer informatie: zie www.ntvg.nl/naranjo).3 Hiermee is het waarschijnlijk dat er bij patiënte sprake was van een bijwerking van minocycline.

Beschouwing

Ongeveer 9% van de patiënten met klinische verschijnselen van een auto-immuunhepatitis heeft een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis. Bij 90% van de patiënten is minocycline of nitrofurantoïne de oorzaak.2

Het exacte mechanisme achter het ontstaan van een immuunhepatitis bij gebruik van minocycline en andere medicamenten is nog niet volledig opgehelderd. De meest genoemde verklaring is bekend als de ‘hapteen-hypothese’. De gedachte is dat reactieve metabolieten van het geneesmiddel zich binden aan lichaamseigen eiwitten op het oppervlak van hepatocyten, waardoor de opbouw van de levercel wordt verstoord. Deze metaboliet-eiwitcomplexen worden vervolgens als lichaamsvreemd gezien en leiden zo tot een auto-immuungemedieerde apoptose van de hepatocyten.1

Minocycline-geïnduceerde auto-immuunhepatitis treedt 2 maal zo vaak op bij vrouwen als bij mannen. De klinische verschijnselen bestaan voornamelijk uit icterus met daarnaast anorexie, lethargie, misselijkheid en braken als gevolg van acute leverschade. Opvallend is dat de aandoening zich vaak pas lange tijd na het voorschrijven van het medicament openbaart, de mediane duur is 25,3 maanden.1

Kenmerkende biochemische bevindingen zijn sterk verhoogde serumtransaminasenwaarden (ASAT, ALAT) met slechts licht verhoogde markers van cholestase (alkalisch fosfatase, γ-GT), met daarnaast matige hyperbilirubinemie, een toegenomen IgG-serumconcentratie en een sterk positieve uitslag voor ANA. Ook wordt bij ongeveer de helft van de patiënten een positieve uitslag voor SMA gevonden.2 Histologisch onderzoek van de lever toont een inflammatoir proces met portale en periportale infiltratie van lymfocyten, plasmacellen en eosinofiele granulocyten, zonder tekenen van cirrose. De parenchymale schade kenmerkt zich door apoptose en necrose.1

Bij ernstig zieke patiënten, bij wie men het klinisch beloop na staken van minocycline niet wil afwachten, wordt naast het staken van het medicijn het gebruik van orale glucocorticoïden geadviseerd. Indien minocycline tijdig wordt gestaakt, herstellen zowel bij een expectatief beleid als na behandeling met glucocorticoïden bij vrijwel alle patiënten de klinische symptomen en de biochemische afwijkingen volledig.2 Dit was ook het geval bij onze patiënte.

Een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis is zowel klinisch als biochemisch en histologisch lastig te onderscheiden van een ‘klassieke’ auto-immuunhepatitis. De acute ontstaanswijze, het ontbreken van cirrose en het gebruik van een medicament zoals minocycline kunnen wijzen op een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis. Het onderscheid met een ‘klassieke’ auto-immuunhepatitis kan het beste gemaakt worden op basis van het herstel van patiënt na staken van het medicament en het niet terugkeren van klinische en biochemische afwijkingen na het staken van behandeling met glucocorticoïden.1,2

Systemische antibiotica worden veelvuldig voorgeschreven bij de behandeling van matig ernstige tot ernstige acne vulgaris. Doxycycline en minocycline lijken hierbij effectiever dan de eerstegeneratie tetracyclinen.4 In tegenstelling tot de behandeling met minocycline is het gebruik van doxycycline niet geassocieerd met het ontstaan van auto-immuunhepatitis.1,2 Er is bovendien geen overtuigend bewijs dat minocycline effectiever is bij acne vulgaris dan doxycycline.4 Daarnaast is minocycline duurder. De richtlijn ‘Acneïforme dermatosen’ die in 2010 door de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie werd opgesteld, vermeldt verder dat orale antibiotica in de behandeling van acne vulgaris voor slechts een beperkte periode (4-6 maanden) gebruikt dienen te worden, mede gezien de mogelijke resistentievorming.4

Naast auto-immuunhepatitis zijn bij langdurig gebruik van minocycline andere ernstige bijwerkingen beschreven, waaronder een hypersensitiviteitssyndroomreactie, pneumonitis en eosinofilie, een serumziekte-achtig syndroom en SLE.5

Conclusie

Een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis is een zeldzame, maar potentieel ernstige bijwerking van langdurig minocyclinegebruik. Het voorschrijven van minocycline gedurende langere tijd dient dan ook met terughoudendheid te gebeuren. Vroege herkenning van het ziektebeeld, gevolgd door direct staken van het inducerende medicament is essentieel voor een gunstige prognose.

Leerpunten

  • 9% van de patiënten met een auto-immuunhepatitis heeft een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis; minocycline is meestal het inducerende medicament.

  • Het klinisch beeld van een geneesmiddelgeïnduceerde auto-immuunhepatitis wordt gekenmerkt door acuut optredende icterus en sterk verhoogde leverenzymwaarden.

  • Deze vorm van auto-immuunhepatitis onderscheidt zich van ‘klassieke’ auto-immuunhepatitis door het vlotte herstel na het staken van het verantwoordelijke medicament en het niet terugkeren van verschijnselen na het staken van behandeling met glucocorticoïden.

  • Het langdurig voorschrijven van minocycline bij patiënten met acne vulgaris dient met terughoudendheid te gebeuren.

  • Vroege herkenning van het ziektebeeld, gevolgd door direct staken van het inducerende medicament is essentieel voor een gunstige prognose.

Literatuur

  1. Czaja AJ. Drug-induced autoimmune-like hepatitis. Dig Dis Sci. 2011;56:958-76 Medline. doi:10.1007/s10620-011-1611-4

  2. Björnsson E, Talwalkar J, Treeprasertsuk S, et al. Drug-induced autoimmune hepatitis: clinical characteristics and prognosis. Hepatology. 2010;51:2040-8 Medline. doi:10.1002/hep.23588

  3. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981;30:239-45 Medline. doi:10.1038/clpt.1981.154

  4. Richtlijn ‘Acneïforme dermatosen’. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie; 2010. link

  5. Hoefnagel JJ, van Leeuwen RL, Mattie H, Bastiaens MT. Bijwerkingen van minocycline in de behandeling van acne vulgaris. Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:1424-7. NTvG Medline .