Apolipoproteïne B in de klinische praktijk ter bepaling van het atheroscleroserisico
Open

Stand van zaken
29-07-2003
M. Castro Cabezas en A. Liem

- Atherosclerose is een multifactoriële aandoening waarbij het lipideprofiel een belangrijke rol speelt. Naast de klassieke lipideparameters zoals plasmacholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol en triglyceriden begint plasma-apolipoproteïne B (apoB) steeds meer in de belangstelling te komen voor risicostratificatie in de dagelijkse praktijk.

- ApoB is het structuureiwit van alle atherogene lipoproteïnen. Elke van deze lipoproteïnen bevat één apoB-molecuul, en derhalve is de concentratie van het apoB een afspiegeling van het aantal atherogene partikels in het bloed.

- Bij sommige patiënten wordt een redelijk normaal lipidespectrum gevonden, maar een verhoogde concentratie apoB, hetgeen gepaard gaat met een toegenomen risico op atherosclerotische complicaties. Dit is vooral het geval bij patiënten met atherogene vormen van hypertriglyceridemie en het insulineresistentiesyndroom.

- Op grond van epidemiologische gegevens lijkt apoB niet alleen toegevoegde waarde te hebben als risicoparameter, maar ook als behandeldoel.

- Voor de klinische toepassing van de apoB-spiegel is het echter van belang om een gestandaardiseerde methode te gebruiken en dienen referentiewaarden beter te worden gedefinieerd, zoals dat ook voor de totaalcholesterol- en de LDL-cholesterolconcentratie is gedaan.

Atherosclerose is een multifactoriële aandoening waarbij lipoproteïnen een centrale rol spelen.1 Lipoproteïnen zijn partikels waarin cholesterol en triglyceriden worden vervoerd. Dit soort van vervoer is noodzakelijk omdat cholesterol en triglyceriden hydrofobe moleculen zijn die in een waterig milieu (het bloed) vervoerd worden. De inhoud van lipoproteïnepartikels is nodig voor celmembraanopbouw of hormoonsynthese (cholesterol) dan wel voor energievoorziening (triglyceriden). Deze partikels hebben een fosfolipidemembraan verstevigd door specifieke eiwitten, apolipoproteïnen. De atherogene lipoproteïnen bevatten allemaal het apolipoproteïne B (apoB) als structuureiwit, dat niet aan andere lipoproteïnen kan worden overgedragen. Dit in tegenstelling tot het anti-atherogene ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-partikel, dat een eiwit in de membraan heeft dat wel overdraagbaar is aan andere lipoproteïnen en dat apoA1 wordt genoemd. Het apoB-molecuul is onlosmakelijk gekoppeld zowel aan het ‘very low-density’-lipoproteïne (VLDL) en al zijn ‘remnant’-partikels, zoals het ‘intermediate-density’-lipoproteïne (IDL) en het ‘low-density’-lipoproteïne (LDL), als aan chylomicronen en hun remnants. Omdat elk van deze partikels één apoB-molecuul heeft, is de apoB-concentratie een maat voor het aantal atherogene partikels in het bloed. Voor het apoA1 geldt dat meerdere moleculen worden vervoerd door één HDL-partikel, zodat het apoA1 een minder nauwkeurige afspiegeling is van de hoeveelheid HDL.

Remnantpartikels ontstaan door verwijdering van triglyceriden uit VLDL en chylomicronen door inwerking van diverse soorten lipasen (figuur). Het apoB van het VLDL (en dus ook van het IDL en het LDL) is het apoB100; dit om onderscheid te maken met het kortere apoB-molecuul dat aan de chylomicronen (en hun remnants) gekoppeld is, namelijk het apoB48.

Meting van apoB.

In het klinisch chemisch laboratorium wordt het apoB in het plasma gemeten (maar ook het apoA1) met de methode van nefelometrie. Dit is een bepalingsmethode waarbij het antigeen (bijvoorbeeld apoB) samen met de specifieke antilichamen aanwezig in de reagentia, complexen vormt waardoor een onoplosbare neerslag ontstaat. De mate van neerslagvorming wordt afgelezen tegen een standaardcurve en op die manier wordt het totale apoB gemeten (apoB48 en apoB100), maar de concentratie wordt grotendeels bepaald door het apoB100 omdat dit in veel hogere concentraties aanwezig is dan het apoB48. De verhouding apoB48:apoB100 in het plasma is ongeveer 1:1000.2 Deze verhouding is hetzelfde bij personen met normolipidemie en bij degenen met hyperlipidemie.3

Elk LDL-partikel bevat zoals gezegd één apoB-molecuul. Bij gelijke hoeveelheid LDL-cholesterol, maar verschillende apoB-concentraties zal de partikelgrootte derhalve verschillen. Wanneer bij een bepaalde hoeveelheid LDL-cholesterol een hoge apoB-concentratie (> 1,2 g/l) wordt gevonden, zijn er veel kleine dense LDL-deeltjes (‘small dense’-LDL), in tegenstelling tot de situatie dat er een lage apoB-concentratie is bij dezelfde LDL-cholesterolhoeveelheid, waarbij dus grote LDL-deeltjes (‘large, buoyant’-LDL) circuleren. Gebleken is dat de kleine LDL-deeltjes atherogener zijn dan de grotere, omdat ze beter het endotheel van de vaatwand binnendringen, zich beter hechten aan proteoglycanen in de vaatwand en ook makkelijker worden gemodificeerd door oxidatie en glycosylering.4

Small-dense-LDL wordt vooral ook gevonden bij patiënten met het zogenaamde insulineresistentiesyndroom, een zeer frequent klinisch beeld in patiëntengroepen met atherosclerose (prevalentie: 10-20),5 bij patiënten met multipele cardiovasculaire risicofactoren,5 6 maar ook in de algemene populatie (tot 20 van de algemene bevolking) (tabel).7 Al met al zou dus uit pathofysiologisch oogpunt apoB meer informatie kunnen geven over de atherogeniteit van het plasma dan alleen de LDL-cholesterolwaarde.

Het apoB heeft tevens het voordeel dat het in tegenstelling tot LDL niet nuchter behoeft te worden bepaald.3 LDL heeft bovendien het nadeel dat het doorgaans indirect wordt berekend met de zogenaamde Friedewald-formule: LDL-cholesterol = totaal cholesterol – HDL-cholesterol – (nuchtere triglyceridewaarde/2,2). Elk van de 3 voor deze formule benodigde bepalingen gaat gepaard met een foutenmarge en in een rekensom kunnen de fouten in de bepalingen op zijn best elkaar compenseren, maar in het ongunstigste geval cumuleren ze. De variatiecoëfficiënt van de apoB-bepaling is laag (ongeveer 5). Bovendien is de variatiecoëfficiënt van de dag-tot-daguitslagen van de plasma-apoB-waarde 11-13 bij zowel gezonde vrijwilligers als patiënten met een hoge apoB-waarde, maar de variatiecoëfficiënt van LDL-cholesterol is bij beide groepen 20, zelfs bij isolatie van het LDL met ultracentrifuge.8 Er bestaat controverse over het gebruik van de Friedewald-formule bij een triglyceridewaarde > 4,5 mmol/l, en de formule is ook onnauwkeurig bij LDL-niveaus < 3 mmol/l.9

gebruik van apob als risico-indicator

Op grond van de pathofysiologie levert apoB, zoals gemeld, meer informatie op dan LDL over de mate van atherogeniteit van het plasma. Wordt dit echter ook door epidemiologische studies ondersteund?

Als belangrijkste studie noemen wij hier de Amoris-studie,10 een observationele studie bij 175.553 personen met een follow-up van 5 jaar. De waarden van apoB en de apoB-apoA1-ratio bleken de sterkste voorspellers op een fataal hartinfarct. Bovendien bleek apoB een sterkere voorspeller te zijn dan LDL. In een eerdere observationele studie bij 21.520 mannen werden vergelijkbare resultaten gevonden.11 Hoewel ook hier apoB bij univariate analyse de beste voorspeller was, achtten de auteurs apoB niet nuttig als middel van screening, omdat destijds apoB nog geen routinebepaling was en bovendien ook nog niet gestandaardiseerd. Dit laatste is overigens nu reeds enige tijd wel het geval.

Men kan dus concluderen dat apoB en equivalent daaraan de ratio apoB-apoA1 krachtiger voorspellers zijn dan de thans gebruikelijke lipideparameters.

Voorts kan apoB ook nuttig zijn bij beoordeling van hypertriglyceridemie. Zo gaat familiaire hypertriglyceridemie niet gepaard met toegenomen atherosclerose aangezien de apoB-hoeveelheid hierbij normaal is. Dit in tegenstelling tot de zeer atherogene familiaire gecombineerde hyperlipidemie, die ook gepaard gaat met verhoogde triglyceridewaarden, maar daarnaast met verhoogde apoB-niveaus (> 1,2 g/l). Uit praktisch oogpunt zou men kunnen stellen dat er bij een individuele patiënt met een duidelijk verhoogde apoB-uitslag > 1,2 g/l van een verhoogd risico op een versnelde atherosclerose kan worden gesproken.

Er zijn vele argumenten aan te voeren om apoB als risico-indicator superieur te achten boven LDL bij primaire preventie, wat verder door een recente meta-analyse ook wordt onderschreven.12 Bij secundaire preventie (wanneer zich al een cardiovasculaire gebeurtenis heeft voorgedaan) is apoB als risico-indicator klinisch niet erg relevant, omdat immers heden ten dage cholesterolverlagende behandeling gestart dient te worden onafhankelijk van de hoogte van welke cholesterolparameter dan ook.13 Echter, voor het begrip van de pathogenese is apoB wel belangrijk. Uit het voorgaande kan men opmaken dat er bij een patiënt met een redelijk normale LDL-cholesterolwaarde, maar met een verhoogde apoB-uitslag, sprake is van het small-dense-LDL en zou men aan oorzaken hiervan kunnen denken, zoals het insulineresistentiesyndroom.

de waarde van de apob-hoeveelheid als behandeldoel

Als behandeldoel heeft apoB zowel bij primaire als secundaire preventie onomstotelijk toegevoegde waarde. Uit diverse statinestudies is dit gebleken. Statinen verlagen namelijk niet alleen de LDL-, maar ook de apoB-niveaus. Bij analyse van de primairepreventiestudie AFCAPS/TexCAPS met lovastatine vormde het apoB (vooral in de vorm van de apoB-apoA1-ratio) een nauwkeuriger voorspeller dan de LDL-cholesterolwaarde voor het optreden van een eerste coronaire gebeurtenis.14 In de secundairepreventiestudie LIPID bleek bij interventie met pravastatine de belangrijkste lipideparameter die verband hield met reductie van risico, apoB te zijn, gevolgd door LDL-cholesterol.15 Bij een andere, observationele studie bleken de uitslagen van totaal cholesterol en LDL-cholesterol geen voorspellende waarde meer te hebben indien het totaal cholesterol reeds 30 of meer met statinetherapie was gereduceerd. ApoB en apoA1 bleken echter bij multivariate analyse nog steeds hun kracht te houden als voorspellers voor myocard-infarct en sterfte.16

Dit gegeven zou ertoe kunnen leiden dat wij in de toekomst apoB in toenemende mate kunnen gebruiken om behandeldoelen nauwkeuriger te formuleren. De Canadian Cardiovascular Society heeft hierin reeds een voorzet gegeven door een streefwaarde aan te geven – van < 0,90 g/l. In nieuwe studies waarin apoB als behandeldoel getoetst wordt in vergelijking met LDL-cholesterol, is het van belang om deze streefwaarden te gebruiken. Dergelijke studies zouden meer inzicht geven in de klinische relevantie van verlaging van apoB naar een bepaalde waarde in vergelijking met de thans gebruikte LDL-cholesterolstreefwaarden.

conclusie

Voor de kliniek is de apoB-bepaling aantrekkelijk omdat deze in niet-nuchtere toestand kan worden verricht en omdat de apoB-uitslag geen berekende waarde is, zoals de LDL-cholesteroluitslag. Voorts geeft de apoB-waarde meer informatie over het aantal atherogene partikels en dus meer inzicht in de pathofysiologie van atherosclerose. De bepaling van apoB is relatief eenvoudig, goedkoop en de laatste jaren goed gestandaardiseerd. Voor een ruime toepassing van apoB in de primaire preventie is het echter noodzakelijk dat wij op korte termijn de beschikking krijgen over risicotabellen zoals in de CBO-richtlijn ‘Hoge bloeddruk’17 met in plaats van de totaal cholesterol-HDL-cholesterolratio de ratio apoB-apoA1. Als behandeldoel heeft het streven naar een belangrijke verlaging van het apoB-niveau aangetoonde toegevoegde waarde, bij zowel primaire als secundaire preventie.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur

  1. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature2000;407:233-41.

  2. Karpe F. Postprandial lipoprotein metabolism andatherosclerosis. J Intern Med 1999;246:341-55.

  3. Verseyden C, Meijssen S, Castro Cabezas M. Postprandialchanges of apoB-100 and apoB-48 in TG rich lipoproteins in familial combinedhyperlipidemia. J Lipid Res 2002;43:274-80.

  4. Graaf J de, Hak-Lemmers HLM, Hectors MPC, Demacker PNM,Hendriks JCM, Stalenhoef AFH. Enhanced susceptibility to in vitro oxidationof the dense low density lipoprotein subfraction in healthy subjects.Arterioscler Thromb 1991;11:298-306.

  5. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G,Targher G, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders.The Bruneck study. Diabetes 1998;47:1643-9.

  6. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolicsyndrome among US adults. Findings from the third national health andnutrition examination survey. JAMA 2002;287:356-9.

  7. Haffner SM, Valdez RA, Hazuda HP, Mitchell BD, Morales PA,Stern MP. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (syndromeX). Diabetes 1992;41:715-22.

  8. Delawi D, Meijssen S, Castro Cabezas M. Intra-individualvariations of fasting plasma lipids, apolipoproteins and postprandial lipemiain familial combined hyperlipidemia compared to controls. Clin Chim Acta2003;328:139-45.

  9. Scharnagl H, Nauck M, Wieland H, Marz W. The Friedewaldformula underestimates LDL cholesterol at low concentrations. Clin Chem LabMed 2001;39:426-31.

  10. Walldius G, Junger I, Holme I, Aastveit AH, Kolar W,Steiner E, et al. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-1, andimprovement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study);a prospective study. Lancet 2001;358:2026-33.

  11. Wald NJ, Law M, Watt HC, Wu T, Bailey A, Johnson AM, etal. Apolipoproteins and ischemic heart disease: implications for screening.Lancet 1994;343:75-9.

  12. Sniderman AD, Furberg CD, Keech A, Roeters van Lennep JE,Frohlich J, Jungner I, et al. Apolipoproteins versus lipids as indices ofcoronary risk and as targets for statin treatment. Lancet 2003;361:777-80.

  13. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF heartprotection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-riskindividuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet2002;360:7-22.

  14. Gotto AM, Whitney E, Stein EA, Shapiro DR, Clearfield M,Weis R, et al. Relation between baseline and on-treatment lipid parametersand first acute major coronary events in the Air force/Texas coronaryatherosclerosis prevention study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation2000;101:477-84.

  15. Simes RJ, Marschner IA, Hunt D, Colquhoun D, Sullivan D,Stewart RA, et al. Relationship between lipid levels and clinical outcomes inthe long-term intervention with pravastatin in ischemic disease (LIPID)trial. Circulation 2002;105:1162-9.

  16. Lennep JE van, Westerveld HT, Lennep HW van, ZwindermanAH, Erkelens DW, Wall, EE van der. Apolipoprotein concentrations duringtreatment and recurrent coronary artery disease events. Arterioscler ThrombVasc Biol 2000;20:2408-13.

  17. Grobbee DE, Tuut MK, Hoes AW. CBO-richtlijn ‘Hogebloeddruk’ (herziening). NedTijdschr Geneeskd 2001;145:2071-6.