Antimycotica bij gegeneraliseerde schimmelinfecties
Open

19-05-1988
J.W. van 't Wout en R. van Furth

INLEIDING

Onder gegeneraliseerde mycosen verstaat men infecties door schimmels of gisten die gedissemineerd zijn door het lichaam of aanleiding hebben gegeven tot een diepe, gelokaliseerde infectie. Zij dienen onderscheiden te worden van de minder ernstige, oppervlakkige mycosen van huid, nagels en slijmvliezen. Gegeneraliseerde mycosen worden in Nederland uitsluitend veroorzaakt door opportunistische schimmels en gisten, zo genoemd omdat deze slechts bij patiënten met een gestoorde gastheerweerstand tot infecties kunnen leiden. Door de intensievere chemotherapie bij patiënten met kwaadaardige aandoeningen, de toename van het aantal orgaantransplantaties en de daarbij behorende immunosuppressie, en het ontstaan van het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) neemt de frequentie van deze infecties toe. De belangrijkste verwekkers zijn Candida spp (en de hieraan sterk verwante gist Torulopsis glabrata), Aspergillus spp en Cryptococcus neoformans. Bij gedissemineerde Candida-infecties is de primaire bron veelal de tractus digestivus, terwijl Aspergillus- en cryptokokken-infecties zich meestal via de luchtwegen verbreiden. Aangezien deze micro-organismen als commensalen kunnen voorkomen op onze huid en slijmvliezen is het niet altijd eenvoudig om onderscheid te maken tussen kolonisatie en infectie.

In dit overzicht zullen de antimycotica die thans geregistreerd zijn voor de behandeling van gegeneraliseerde schimmelinfecties worden besproken; tevens zal worden ingegaan op enkele belangrijke nieuwe antimycotica (tabel 1).

AMFOTERICINE B

Amfotericine B is nog altijd het sterkst werkzame antimycoticum en het meest gebruikte middel voor de behandeling van diepe mycosen. Het middel behoort tot de groep der polyenen en heeft vele bijwerkingen, die een nauwkeurige toediening en toxiciteitscontrole noodzakelijk maken.

Werkingsmechanisme.

Amfotericine B gaat een verbinding aan met ergosterol, het belangrijkste sterol van de fungus-celmembraan. Hierdoor gaat de membraan kapot, treden intracellulaire bestanddelen naar buiten en gaat de cel tenslotte dood.1 Helaas is er, zij het in mindere mate, ook binding aan het cholesterol van de menselijke celmembraan, hetgeen de nefrotoxiciteit kan verklaren.

Farmacokinetiek.

Amfotericine B wordt na orale toediening nauwelijks geresorbeerd; na intraveneuze toediening vindt nauwelijks eliminatie plaats. Minder dan 3 wordt in de urine uitgescheiden en belangrijke metabolieten zijn niet aangetoond.2 Er zijn aanwijzingen dat de toegediende dosis voor langere tijd gebonden blijft aan celmembranen, met name in de lever.3 Amfotericine B dringt slecht door in de liquor cerebrospinalis, ook bij ontstoken meninges. Hetzelfde geldt voor de penetratie van amfotericine B in de voorste oogkamer en in het corpus vitreum. Bij de behandeling van fungus-meningitis en endophthalmitis kan lokale toediening van amfotericine B respectievelijk intraventriculair en in het corpus vitreum overwogen worden, maar dit kan ernstige lokale ontstekingsreacties veroorzaken.

Indicaties.

De voornaamste indicaties in Nederland zijn diepe en gegeneraliseerde infecties door Candida spp, Aspergillus spp en C. neoformans bij patiënten met een verminderde weerstand.

Dosering.

Amfotericine B wordt afgeleverd in combinatie met een galzout, natriumdesoxycholaat. Amfotericine B mag nooit opgelost worden in fysiologisch zout, omdat het middel dan precipiteert. Elke dosis amfotericine B dient opgelost te worden in 500-1000 ml glucose 5 en toegediend als intraveneuze infusie over een periode van 6 uur. Ter voorkoming van koude rillingen wordt vóór elke dosis 25-50 mg pethidine toegediend en ter voorkoming van tromboflebitis wordt aan elke kolf 25 mg hydrocortison als natriumsuccinaat toegevoegd. Na een proefdosis van 1 mg amfotericine B wordt de dosis verder opgevoerd, bij voorkeur volgens het langzame schema zoals weergegeven in tabel 2. Bij acute levenbedreigende infecties kan de proefdosis in 2 uur worden toegediend en een sneller schema worden gevolgd. De uiteindelijke dagdosis waarnaar gestreefd wordt is 0,5-0,6 mgkg lichaamsgewicht. Het nut van het geven van hogere dagdoseringen staat niet vast,4 geeft een grotere kans op toxiciteit en is ons inziens zelden geïndiceerd.

De behandelingsduur is vaak moeilijk te bepalen, maar zal veelal 4-6 weken bedragen. Voor een volwassene van 70 kg wordt gestreefd naar een totale cumulatieve dosis van ongeveer 1,5 gram. Als amfotericine B wordt gecombineerd met flucytosine kan met een lagere dagdosis van 0,3 mgkg worden volstaan. Een zelfde dagdosis kan gedurende een kortere periode (10-14 dagen) worden toegediend aan patiënten met een Candida-oesophagitis die niet reageren op lokale therapie of toediening van ketoconazol per os. Omdat amfotericine B niet of nauwelijks door de nier wordt uitgescheiden, is aanpassing van de dosis bij nierinsufficiëntie niet nodig. Wel bestaat bij reeds beschadigde nieren een grotere kans op ontstaan van verhoogde nefrotoxiciteit.

Bijwerkingen.

De bijwerkingen die direct met de toediening samenhangen – koude rillingen en tromboflebitis – kunnen grotendeels door de genoemde premedicatie worden voorkómen. Daarnaast is de belangrijkste bijwerking van amfotericine B het optreden van nefrotoxiciteit. Hoewel bijna alle patiënten een verslechtering van de nierfunctie doormaken, is deze veelal reversibel na het staken van de therapie. Door tubulusbeschadiging treden vrijwel altijd hypokaliëmie en metabole acidose op. Tevens kan hypomagnesiëmie ontstaan.5 Bij sommige patiënten kan een veel ernstiger nierinsufficiëntie optreden, die niet reversibel is. Er zijn aanwijzingen dat door dehydratie en zoutdepletie de kans op nefrotoxiciteit toeneemt.6 Vaak ontstaat bij langdurige toediening een normocytaire anemie. Leukocytopenie en trombocytopenie zijn veel zeldzamer, evenals leverfunctiestoornissen.

Controle.

Gezien de hiergenoemde bijwerkingen dient men in het begin van de behandeling tweemaal per week de nierfunctie, elektrolytengehalten, alkalireserve en het hemoglobinegehalte te controleren.

Nieuwe ontwikkelingen.

Omdat bij patiënten met granulocytopenie en een gegeneraliseerde mycose de effectiviteit van amfotericine B gering is, heeft men gezocht naar nieuwe toedieningsvormen. Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat toevoeging van amfotericine B aan liposomen het mogelijk maakt een hogere, effectievere dagdosis te geven zonder toename van toxiciteit. De eerste resultaten van de behandeling van patiënten met ernstige gegeneraliseerde mycosen met liposomaal amfotericine B zijn bemoedigend, maar verdere studies zijn nog nodig.7

FLUCYTOSINE (5-FLUOROCYTOSINE, 5-FC)

Flucytosine is een gefluoreerde pyrimidine die vooral werkzaam is tegen gisten (Candida spp, C. neoformans), maar in veel mindere mate tegen schimmels zoals Aspergillus spp.8 Omdat primaire resistentie voorkomt en secundaire resistentie tijdens therapie kan ontstaan, wordt flucytosine voornamelijk toegepast in combinatie met amfotericine B.

Werkingsmechanisme.

Flucytosine wordt door gisten die gevoelig zijn voor het middel door cytosine-deaminase omgezet in 5-fluorouracil. Na verdere enzymatische omzettingen wordt de RNA-synthese geremd. Waarschijnlijk vindt via omzetting in andere antimetabolieten ook remming van de DNA-synthese plaats. Door deficiëntie van enzymen die bij deze omzettingen zijn betrokken, kan resistentie ontstaan.9

Farmacokinetiek.

Flucytosine wordt na orale toediening goed geresorbeerd. Het middel is in plasma nauwelijks aan eiwit gebonden en dringt uitstekend door in de liquor cerebrospinalis en in het oogvocht. Het verdelingsvolume bedraagt 0,6 lkg lichaamsgewicht. Ongeveer 90 wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. De halfwaardetijd in plasma bedraagt 3 uur. Bij gestoorde nierfunctie is aanpassing van de dosis noodzakelijk. Flucytosine wordt uit het lichaam verwijderd door hemodialyse.10

Indicaties.

De belangrijkste toepassing van flucytosine is de combinatie met amfotericine B in de behandeling van gegeneraliseerde gistinfecties. Als monotherapie kan flucytosine gegeven worden bij urineweginfecties door Candida spp en T. glabrata. Door de hoge concentraties in de urine en de relatief korte behandelingsduur treedt in deze gevallen slechts zelden resistentie op.

Dosering.

De aanbevolen dosis is 37,5 mgkg per os of intraveneus om de 6 uur toegediend. Eventueel kan een oplaaddosis van 50 mgkg worden gegeven. Reeds bij een geringe nierfunctiestoornis is aanpassing van de dagdosis noodzakelijk. Bij een creatinineklaring van 20-40 mlmin wordt het dosisinterval verlengd tot 12 uur en bij een creatinineklaring van 10-20 mlmin tot 24 uur. Bij anurie kan volstaan worden met één enkele dosis van 37,5 mgkg na elke hemodialyse.

Toxiciteit.

Leukocytopenie en trombocytopenie treden vooral op wanneer de plasmaconcentratie hoger wordt dan 100 mgl, hetgeen bij een gestoorde nierfunctie gemakkelijk kan gebeuren. Dit kan met name problemen geven bij patiënten die door hun primaire aandoening al een gering aantal witte bloedcellen hebben, zoals patiënten met leukemie of AIDS. Andere bijwerkingen die kunnen optreden zijn misselijkheid, braken en leverfunctiestoornissen.

Controle.

Bij patiënten die met flucytosine worden behandeld, dienen in eerste instantie 2 maal per week de nierfunctie, de gehalten van leverenzymen en het bloedbeeld te worden gecontroleerd. Ter voorkoming van toxiciteit is het noodzakelijk plasmaconcentraties te bepalen, hetgeen op eenvoudige wijze kan via een bio-assay, ook bij gelijktijdige toediening van amfotericine B.11

IMIDAZOOLDERIVATEN

Hoewel de voor anders dan lokale toepassing geregistreerde imidazolen miconazol en ketoconazol, minder toxisch zijn dan amfotericine B en flucytosine, is hun effectiviteit bij de behandeling van opportunistische schimmelinfecties eveneens minder. Niettemin is er met name voor ketoconazol een plaats bij de behandeling van diepe Candida-infecties. Een belangrijk probleem bij de imidazoolderivaten is de slechte correlatie tussen in vitro-gevoeligheidsbepalingen en de werkzaamheid van deze middelen in vivo.

Werkingsmechanisme.

Imidazolen remmen de synthese van ergosterol van de fungus-celmembraan. Zij doen dit door binding aan het cytochroom P-450, dat betrokken is bij C14-demethylering van lanesterol, een stap in de synthese van ergosterol. Als ketoconazol in hoge doseringen wordt gegeven, kan door binding ervan aan het menselijke cytochroom P-450 de menselijke sterolsynthese worden geremd. Dit geldt in veel mindere mate voor de beide triazolen itraconazol en fluconazol, die een selectievere affiniteit hebben voor het cytochroom P-450 van de fungus.

Miconazol

Farmacokinetiek.

Miconazol wordt nauwelijks geresorbeerd na orale toediening. Na intraveneuze toediening wordt het middel grotendeels in de lever gemetaboliseerd, zodat aanpassing van de dosis aan de nierfunctie niet noodzakelijk is. Miconazol dringt onvoldoende in de liquor cerebrospinalis door.

Indicaties.

Het indicatiegebied voor intraveneuze toediening van miconazol is beperkt. Het middel wordt toegepast bij patiënten met een candidemie die geen amfotericine B kunnen verdragen. De effectiviteit van miconazol bij deze infecties staat echter niet vast.12

Dosering.

De aanbevolen dosis is 600 mg, 1 tot 3 per dag langzaam intraveneus toe te dienen in 30 tot 60 min.

Bijwerkingen.

Bij te snelle infusie kunnen hartritmestoornissen ontstaan. Tevens treedt nogal eens tromboflebitis op. Het vóórkomen van een voorbijgaande hypertriglyceridemie en hypercholesterolemie hangt waarschijnlijk samen met het oplosmiddel (cremofoor).

Ketoconazol

Farmacokinetiek.

In tegenstelling tot miconazol wordt ketoconazol wel geresorbeerd na orale toediening. De resorptie is echter afhankelijk van een goede zuurgraad in de maag en kan sterk verminderd zijn bij patiënten die antacida of H2-receptor-blokkeerders gebruiken. De resorptie van ketoconazol kan worden verbeterd door het innemen van 10-15 ml Julapium FNA of coladranken.13 Ketoconazol wordt gemetaboliseerd in de lever. De eliminatie uit plasma verloopt bifasisch met halfwaardetijden van respectievelijk 2 en 8 uur. De dosis hoeft niet aangepast te worden bij een gestoorde nierfunctie. Ketoconazol dringt, ook bij ontstoken meninges, matig door in de liquor cerebrospinalis.

Indicaties.

Ketoconazol is geïndiceerd bij de behandeling van Candida-oesophagitis wanneer deze niet reageert op lokale therapie. Ketoconazol is eveneens effectief gebleken bij andere diepe Candida-infecties;14 het bleek een ware doorbraak te zijn bij de behandeling van patiënten met chronische mucocutane candidiasis. Ketoconazol is niet effectief bij de behandeling van Aspergillus-infecties, cryptokokken-meningitis en infecties door T. glabrata.

Dosering.

Voor de behandeling van Candida-oesophagitis bedraagt de dosering 200-400 mg per dag. Bij ernstiger infecties kan 600-800 mg per dag worden gegeven, hoewel de kans op bijwerkingen dan toeneemt.

Bijwerkingen.

Een verhoging van de leverenzymen treedt op bij circa 5 van de patiënten. De frequentie waarmee een ernstiger leverbeschadiging optreedt, wordt geschat tussen 1: 10.000 en 1:2000 toedieningen.1516 Men dient zich dus bij elke toepassing van ketoconazol af te vragen of de gestelde indicatie het nemen van dit risico rechtvaardigt. Bij de behandeling van diepe schimmelinfecties lijkt dit risico zeker aanvaardbaar. Bij hoge doseringen kunnen door remming van de synthese van steroïdhormonen gynaecomastie, impotentie en bijnierschorsinsufficiëntie ontstaan. Van deze nevenwerking wordt gebruik gemaakt bij de behandeling van prostaatcarcinoom en endocrinologische ziektebeelden, zoals de ziekte van Cushing. Door beïnvloeding van de afbraak van andere geneesmiddelen kan ketoconazol zowel tot verlaging (rifampicine en isoniazide) als tot verhoging (ciclosporine) van de plasmaconcentraties van deze middelen leiden.

Controle.

Het lijkt aangewezen om bij toepassing van ketoconazol de leverfuncties te controleren. Tevens dienen bij ernstige infecties en langdurige toediening plasmaconcentraties te worden bepaald, daar falen van de therapie vaak veroorzaakt wordt door onvoldoende resorptie.11

TRIAZOLEN

De belangrijkste nieuwe azoolderivaten die op dit moment klinisch worden onderzocht, zijn de triazolen itraconazol en fluconazol. Geen van beide middelen is op dit moment al geregistreerd in Nederland.

Itraconazol

Farmacokinetiek.

Itraconazol is niet in water oplosbaar, sterk aan eiwit gebonden, dringt slecht door in de liquor cerebrospinalis en wordt in de lever gemetaboliseerd. Het middel wordt aanzienlijk beter geresorbeerd, wanneer het met de maaltijd wordt ingenomen. De halfwaardetijd in plasma bedraagt dan 17 uur. Itraconazol kan niet intraveneus worden toegediend.

Indicaties.

Itraconazol is naast amfotericine B het enige middel dat klinisch werkzaam is bij Aspergillus-infecties; daarmee is dit middel een grote doorbraak bij de behandeling van deze infecties.17 Itraconazol lijkt effectief bij de behandeling van patiënten met cryptokokken-meningitis, ondanks de slechte penetratie in de liquor cerebrospinalis.

Dosering.

De dosering bij gedissemineerde schimmelinfecties bedraagt 100 tot 400 mg per dag.

Bijwerkingen.

Tot nu toe zijn geen ernstige bijwerkingen van itraconazol waargenomen.

Fluconazol

Farmacokinetiek.

Fluconazol kan zowel intraveneus als oraal worden toegediend. De resorptie is niet afhankelijk van de zuurgraad van de maag. Fluconazol is in water oplosbaar, nauwelijks aan eiwit gebonden, dringt zeer goed door in de liquor cerebrospinalis en wordt grotendeels onveranderd door de nier uitgescheiden. De halfwaardetijd in plasma bedraagt 30 uur. Aanpassing van de dosis bij gestoorde nierfunctie is noodzakelijk.

Indicaties.

Fluconazol is effectief gebleken bij de behandeling van diepe Candida-infecties en cryptokokken-meningitis bij patiënten met een verminderde weerstand.18 Het is een groot voordeel dat fluconazol bij deze patiënten ook intraveneus kan worden toegediend. De orale toedieningsvorm en de geringe toxiciteit maken het mogelijk patiënten langdurig te behandelen, hetgeen toegepast wordt bij de onderhoudsbehandeling van patiënten met AIDS en cryptokokken-meningitis.

Dosering.

Voor diep gelokaliseerde Candida-infecties blijkt een dosering van 50-100 mg per dag voldoende.18 Voor de behandeling van cryptokokken-meningitis en gegeneraliseerde schimmelinfecties bij patiënten met granulocytopenie zijn waarschijnlijk grotere doseringen nodig.

Bijwerkingen.

Tot nu toe werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen.

COMBINATIES VAN ANTIMYCOTICA

Combinaties kunnen worden toegepast ter verhoging van de effectiviteit of ter vermindering van de toxiciteit. De combinatie van amfotericine B en flucytosine is zeker synergistisch voor cryptokokken-meningitis,19 en mogelijk ook voor gegeneraliseerde Candida-infecties.20 Een bijkomend voordeel van flucytosine is dat snel adequate plasmaconcentraties worden bereikt, terwijl de dosis amfotericine B langzaam wordt verhoogd. De uitstekende penetratie van flucytosine in het oog en de liquor cerebrospinalis is van belang bij de behandeling van fungus-endophthalmitis en -meningitis. De combinatie van amfotericine B en flucytosine houdt echter ook een verhoogde kans op toxiciteit in, doordat de door amfotericine B veroorzaakte nierfunctiestoornis de klaring van flucytosine door de nier kan verminderen, hetgeen tot verhoogde plasmaconcentraties kan leiden. Bij Aspergillus-infecties is een synergisme tussen amfotericine B en flucytosine niet overtuigend aangetoond. Bij Candida-infecties van het oog lijkt de combinatie van ketoconazol en flucytosine eveneens synergistisch te zijn.14 De imidazoolderivaten dienen niet tegelijkertijd met amfotericine B te worden toegediend, omdat er uit dierexperimenteel onderzoek aanwijzingen zijn dat deze combinatie antagonistisch is.

ANTIMYCOTISCHE PROFYLAXE

Patiënten met granulocytopenie hebben een verhoogd risico van bacteriële en Candida-infecties vanuit de tractus digestivus. Bacteriële infecties kunnen grotendeels worden voorkomen door partiële decontaminatie van de darm met niet-resorbeerbare antibiotica.21 Daar dit gepaard kan gaan met sterke uitgroei van Candida in de darm dient ook altijd antimycotische profylaxe te worden gegeven. Wij geven hierbij de voorkeur aan orale toediening van amfotericine B.21 Een voordeel van ketoconazol boven niet-resorbeerbare antimycotica in de profylaxe van Candida-infecties is nooit overtuigend aangetoond, terwijl geen van beide afdoende bescherming tegen Aspergillus-infecties geeft.22 Bovendien kan bij langdurige toediening van ketoconazol, afgezien van de reeds genoemde bijwerkingen, een sterke groei van Torulopsis glabrata in de darm plaatsvinden. Hoewel de triazolen itraconazol en fluconazol enkele voordelen hebben boven ketoconazol, waaronder het ontbreken van interactie met cyclosporine, en itraconazol bovendien werkzaam is tegen Aspergillus spp, staat op dit moment nog geenszins vast dat deze middelen voordeel bieden boven de bestaande regimes in de profylaxe van schimmelinfecties bij patiënten met granulocytopenie.

Literatuur

  1. Medoff G, Kobayashi GS. Strategies in the treatment ofsystemic fungal infections. N Engl J Med 1980; 302: 145-55.

  2. Atkinson Jr AJ, Bennett JE. Amphotericin Bpharmacokinetics in humans. Antimicrob Agents Chemother 1978; 13:271-6.

  3. Christiansen KJ, Bernard EW, Gold JWM, Armstrong D.Distribution and activity of amphotericin B in humans. J Infect Dis 1985;152: 1037-43.

  4. Drutz DJ. Controversies in the diagnosis and management ofinfectious diseases. Session V: Fungal infections. Summary and discussion.Rev Infect Dis 1987; 9: 417-20.

  5. Barton CH, Pahl M, Vaziri ND, Cesario T. Renal magnesiumwasting associated with amphotericin B therapy. Am J Med 1984; 77:471-4.

  6. Heidemann HT, Gerkens JF, Spickard WA, Jackson EK, BranchRA. Amphotericin B nephrotoxicity in humans decreased by salt repletion. Am JMed 1983; 75: 476-81.

  7. Lopez-Berestein C, Fainstein V, Hopfer R, et al. Liposomalamphotericin B for the treatment of systemic fungal infections in patientswith cancer: a preliminary study. J Infect Dis 1985; 151: 704-10.

  8. Bennett JE. Flucytosine. Ann Intern Med 1977; 86:319-22.

  9. Polak A, Scholer HJ. Mode of action of 5-fluorocytosineand mechanisms of resistance. Chemotherapy 1975; 21: 113-30.

  10. Block ER, Bennett JE, Livoti LG, Klein WJ, MacGregor RR,Henderson L. Flucytosine and amphotericin B: hemodialysis effects on theplasma concentration and clearance. Ann Intern Med 1974; 80: 613-7.

  11. Drutz DJ. In vitro antifungal susceptibility testing andmeasurement of levels of antifungal agents in body fluids. Rev Infect Dis1987; 9: 392-7.

  12. Bennett JE. Miconazole in cryptococcosis and systemiccandidiasis: a word of caution. Ann Intern Med 1981; 94: 708-9.

  13. Meer JWM van der, Keuning JJ, Scheijgrond HW, Heykants J,Cutsem J van, Brugmans J. The influence of gastric acidity on thebio-availability of ketoconazole. J Antimicrob Chemother 1980; 6:553-4.

  14. Dupont B, Drouhet E. Cutaneous, ocular, andosteoarticular candidiasis in heroin addicts: New clinical and therapeuticaspects in 38 patients. J Infect Dis 1985; 152: 577-91.

  15. Lewis JH, Zimmerman HJ, Benson GD, Ishak KG. Hepaticinjury associated with ketoconazole therapy; analysis of 33 cases.Gastro-enterology 1984; 86: 503-13.

  16. Stricker BHCh, Blok APR, Bronkhorst FB, Parys GE van,Desmet VJ. Ketoconazole-associated hepatic injury. A clinicopathologicalstudy of 55 cases. J Hepatol 1986; 3: 399-406.

  17. Ganer A, Arathoon E, Stevens DA. Initial experience intherapy for progressive mycoses with itraconazole, the first studiedtriazole. Rev Infect Dis 1987; 9: S77-86.

  18. Wout JW van 't, Mattie H, Furth R van. A prospectivestudy of the efficacy of fluconazole (UK-49,858) against deep-seated fungalinfections. J Antimicrob Chemother 1988; wordt gepubliceerd.

  19. Bennett JE, Dismukes WE, Duma RJ et al. A comparison ofamphotericin B alone and combined with flucytosine in the treatment ofcryptococcal meningitis. N Engl J Med 1979; 301: 126-31.

  20. Horn R, Wong B, Kiehn TE, Armstrong D. Fungemia in acancer hospital: changing frequency, earlier onset, and results of therapy.Rev Infect Dis 1985; 7: 646-55.

  21. Meer JWM van der, Guiot HFL, Broek PJ van den, Furth Rvan. Infections in bone marrow transplant patients. Semin Hematol 1984; 21:123-40.

  22. Meunier F. Prevention of mycoses in immunocompromisedpatients. Rev Infect Dis 1987; 9: 408-16.