Antibioticagebruik bij astma- en COPD-exacerbaties

Elders in dit tijdschrift bespreken Dallinga en Boersma de resultaten van een groot retrospectief cohortonderzoek naar de toegevoegde waarde van een vroege behandeling met antibiotica bij patiënten die met een astma-exacerbatie in het ziekenhuis opgenomen zijn. Van Hoorn en Daniels bespreken op hun beurt de resultaten van een multicentrische trial, waarin werd onderzocht of het zinvol is om patiënten met een COPD-exacerbatie langdurig te behandelen met azitromycine. In dit artikel plaats ik de bevindingen van deze 2 studies in het licht van de huidige richtlijnen en de resultaten van eerdere onderzoeken.

Astma-exacerbatie

Astma-exacerbaties kunnen worden uitgelokt door bijvoorbeeld inhalatie van huisstofmijt, koude lucht, rook en virale infecties. Over de rol van bacteriën als oorzaak van een astma-exacerbatie is betrekkelijk weinig bekend. In de NHG standaard ‘Astma bij volwassenen’ staat niets over het gebruik van antibiotica bij exacerbaties. De richtlijn van de British Thoracic Society stelt dat de rol van bacteriën overschat wordt en dat het routinematig voorschrijven van antibiotica bij astma-exacerbaties niet geïndiceerd is.

De onderzoeksresultaten van Stefan et al., die elders in dit tijdschrift worden beschreven,1 ondersteunen de huidige nationale en internationale richtlijnen. Maar de bevindingen moeten met grote voorzichtigheid geïnterpreteerd worden, aangezien deze gebaseerd zijn op een grote retrospectieve cohortstudie. Bij een dergelijke onderzoeksopzet bestaat een grote kans op bias. Opvallend is dat patiënten bij wie bij opname in het ziekenhuis een bloed- of sputumkweek was afgenomen, werden geëxcludeerd van deelname. Dat zijn juist de patiënten die voordeel kunnen hebben van een antibiotische behandeling. Daarnaast schaarden de onderzoekers patiënten die na dag 2 van de opname met antibiotica waren gestart onder de groep die géén antibiotica had ontvangen. Die classificatie kan als therapiefalen worden opgevat, maar wordt door de onderzoekers niet verder toegelicht. Verder valt op dat de patiënten in de antibioticagroep ouder en vaker respiratoir insufficiënt waren en meer comorbiditeit hadden dan de patiënten in de controlegroep. Kortom, op basis van dit onderzoek kunnen geen conclusies getrokken worden over het gebruik van antibiotica bij astma-exacerbaties.

In een multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (AZALEA-studie) werd geen verschil gevonden in de primaire uitkomstmaat – een symptoomscore op dag 10 na randomisatie – tussen de azitromycine- en de placebogroep.2 Opvallend is dat 2044 (45%) van de 4582 gescreende patiënten vanwege antibioticagebruik in de 28 dagen vóór de ziekenhuisopname, werden geëxcludeerd van deelname. Dat zijn patiënten die mogelijk gunstig kunnen reageren op een antibiotische behandeling.

In een ander dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (TELICAST-studie) hadden patiënten die behandeld waren met telitromycine op dag 10 na randomisatie wél een betere astma-symptoomscore dan patiënten die placebo kregen.3 Opvallend is dat niet alle patiënten behandeld werden met glucocorticoïden en dat 61% van de patiënten geïnfecteerd was met een atypische verwekker, zoals Chlamydophila pneumoniae en Mycoplasma pneumoniae . In een ander onderzoek werd met multiplex-PCR bij 33% van de patiënten met een astma-exacerbatie een virus gevonden en bij 38% een bacterie.4 Op basis van deze 2 studies spelen bacteriën mogelijk toch een rol in het ontstaan van astma-exacerbaties. Het gebruik van biomarkers, zoals procalcitonine (PCT), kan een hulpmiddel zijn om een bacteriële infectie aan te tonen dan wel uit te sluiten. In een studie naar de toepassing van PCT leidde deze biomarker tot een reductie van antibioticagebruik bij de patiënten met een minder ernstige astma-exacerbatie en was de PCT-concentratie een aanwijzing voor een bacteriële infectie bij patiënten met een ernstige exacerbatie.5

COPD-exacerbatie

De veroorzakers van een exacerbatie zijn onder ander virussen, bacteriën, allergenen en luchtverontreiniging. De rol van bacteriën is niet duidelijk, omdat het in de praktijk lastig is om een bacteriële kolonisatie van de luchtwegen te onderscheiden van een actieve luchtweginfectie. De huidige nationale en internationale COPD-richtlijnen adviseren om een COPD-exacerbatie te behandelen met glucocorticoïden, eventueel in combinatie met antibiotica. Objectieve criteria om te bepalen wanneer gestart moet worden met antibiotica ontbreken. Om deze reden worden exacerbaties wereldwijd meestal behandeld met prednison én antibiotica.

Opvallend is dat er enkele gerandomiseerde studies zijn die laten zien dat bepaalde subgroepen met een COPD-exacerbatie succesvol behandeld kunnen worden met antibiotica, zonder glucocorticoïden te hebben ontvangen.6-8 Aan de andere kant zijn er gerandomiseerde studies die aantonen dat toevoeging van antibiotica geen betere uitkomst oplevert bij patiënten die behandeld werden met prednison.9,10 De resultaten van de BACE-studie, die elders in dit tijdschrift worden beschreven,11 voegen niets toe aan deze bevindingen. De primaire uitkomstmaat van de BACE-studie was therapiefalen na 3 maanden antibioticagebruik. Het was beter geweest als de primaire uitkomst in de BACE-studie vlak na de behandeling – bijvoorbeeld op dag 10 – was gemeten, zoals bij de onderzoeken naar astma-exacerbaties.

De Nederlandse COLUMBUS-studie liet al eerder zien dat patiënten die langdurig (12 maanden) azitromycine kregen in die periode minder COPD-exacerbaties hadden dan patiënten in de placebogroep.12

Mogelijk kan met PCT op een objectieve manier bepaald worden welke COPD-exacerbaties behandeld moeten worden met antibiotica. Een meta-analyse liet zien dat het gebruik van PCT resulteerde in een statistisch significante afname van het antibioticagebruik onder patiënten met een COPD-exacerbatie.13 De kwaliteit van de geïncludeerde studies was echter laag of matig. Het gebruik van PCT moet daarom in goed opgezette, gerandomiseerde studies met voldoende onderscheidingsvermogen (‘power’) onderzocht worden.

Conclusie

Behandeling met antibiotica bij astma- en COPD-exacerbaties kan in bepaalde subgroepen leiden tot betere behandelingsresultaten en is in andere gevallen overbodig. Het objectief herkennen van deze subgroepen is van groot belang. Biomarkers als procalcitonine kunnen hierin een rol spelen. Het is daarom eveneens van groot belang om goed opgezette, gerandomiseerde studies uit te voeren, zodat zorgvuldig met antibiotica omgegaan kan worden.