Amiodaron en zijn bijwerkingen
Open

Stand van zaken
31-03-1988
A.R. Willems en M.A.H.W. Schöttelndreiër

Sinds amiodaron, een benzofuraanderivaat, in 1967 als geneesmiddel tegen angina pectoris werd toegepast,12 en later vaak voor supraventriculaire en vooral ventriculaire ritmestoornissen werd voorgeschreven,3-8 zijn er diverse onschuldige, maar ook – en in toenemende mate – ernstige bijwerkingen beschreven.9-13 In dit beknopte overzicht wordt hiervan een opsomming gemaakt ingedeeld naar de betrokken organen (schildklier, huid, longen, ogen, lever en perifere zenuwen). Teratogene effecten van amiodaron evenals elektrofysiologische (bij)werkingen en interacties met andere medicamenten worden, hoewel belangrijk, hier niet besproken.

BIJWERKINGEN

Schildklier

Zowel door amiodaron geïnduceerde hyper- als hypothyreoïdie zijn beschreven.14-17 Het probleem van de diagnostiek is in 1983 in dit tijdschrift besproken.18 Vooralsnog lijkt de nieuwe, zeer gevoelige, bepaling van het thyreoïd stimulerend hormoon (TSH) met behulp van immunoradiometrisch onderzoek (TSH-IRMA) de eerste keus te zijn als schildklierfunctietest.19 Het mechanisme van de geïnduceerde schildklierdysfunctie, evenals een dosisafhankelijkheid is niet duidelijk. Mogelijk is dat een reeds bestaande schildklieraandoening en (of) het luxeren van een latente auto-immuundysfunctie ten gevolge van amiodaron een rol spelen.16-20 De incidentie van beide wordt wisselend opgegeven, van 1-5 voor hyper- en 1-2 voor hypothyreoïdie.9-1321 Indien de toediening van amiodaron wordt voortgezet bij de behandeling van een geïnducerde schildklierdysfunctie, met respectievelijk levothyroxine en propylthiouracil, zijn geen goede richtlijnen te geven voor het controleren van de schildklierfunctie. Het staken van de amiodarontoediening moet altijd overwogen worden, hoewel dit niet noodzakelijk is.22 Suppletie behoort voorzichtig te geschieden in verband met verergering van aritmieën of angina pectoris.

Huid

Fotosensibiliteit is een vaak voorkomende bijwerking van amiodaron in meer dan 57 van de gevallen.9-1323-26 Gevoeligheid voor ultraviolet licht is hiervan de oorzaak. Ernstige fotosensibilisatie met erythemateuze zwelling en een asymptomatische blauwgrijze, lei-achtige verkleuring van de aan zonlicht blootgestelde huid zijn weinig beschreven.9-1227 Bij hogere doseringen zou echter laatstgenoemd verschijnsel veelvuldig voorkomen.10-1227 Zeldzame huidafwijkingen zijn flushing, urticaria en alopecia.28 Na het staken van amiodarongebruik verdwijnen de huidverschijnselen binnen zes maanden tot een jaar.11 Bij een enkele patiënt zijn de huidafwijkingen, vooral de lei-achtige verkleuring, irreversibel.10 Hoewel de afwijkingen goedaardig zijn, kunnen patiënten wie het mijden van veel zonlicht wordt aangeraden, hier veel onder lijden. De eraan ten grondslag liggende pathofysiologie van de huidafwijking is nog niet bekend.122326

Longen

In 1980 werden voor het eerst longafwijkingen beschreven bij amiodarongebruik.29 Later werden diverse meldingen ervan gedaan, zoals pneumonitis en op alveolitis lijkende beelden met longfibrose, die zelfs tot respiratoire insufficiëntie en de dood leidden.30-38 De incidentie wordt wisselend gemeld: tot 10 in Amerikaanse onderzoekingen, in Europa aanzienlijk lager.1329-3133-37 Deze discrepantie zou verklaard kunnen worden door verschil in onderhoudsdosering,38 maar ook onbekendheid met deze bijwerking en derhalve een vorm van ‘underreporting’ zou een verklaring kunnen zijn.39 De diagnostiek is lastig en deze afwijkingen dienen voornamelijk klinisch, maar ook door de patholoog-anatoom in een longbiopt te worden vastgesteld, na uitsluiting van infecties en decompensatio cordis.40 Momenteel adviseert men bij longafwijkingen het middel te staken en corticosteroïden toe te dienen, mede gezien de hoge sterfte ten gevolge van respiratoire insufficiëntie.35-40 Normale bevindingen bij controle-röntgenfoto's van de thorax sluiten afwijkingen zeker niet uit. De uitslagen van diverse longfunctietests, vooral de totale long- en de koolmonoxidecapaciteit en het nucleaire onderzoek (o.a. galliumscan), kunnen reeds afwijkend zijn bij normale röntgenbevindingen.40-43

Ogen

Depositie in de cornea wordt regelmatig beschreven, 9-1344-46 en is voor het eerst door Joseph et al. in 1967 vermeld.47 Sommige delen de corneadepositie in drie stadia in.46-48 De hoogste beschreven incidentie is 98.10 Klinisch blijkt echter slechts een klein deel van de patiënten klachten te hebben over een blauwgroene halovorming bij het kijken tegen een sterke lichtbron in.1246 Genoemde bevindingen zullen in het algemeen geen aanleiding zijn tot het staken van amiodaron, mede gezien het feit dat de oogafwijkingen in het algemeen reversibel zijn.46

Lever

Verhoogde transaminase- en gamma-glutamyl-transpeptidase-activiteit wordt in wisselende percentages van incidentie opgegeven, namelijk van 15 tot 50.10124950 Sommigen menen dat er een dosisafhankelijke relatie bestaat.12 Publikaties omtrent het klinische beeld lopen uiteen van geen symptomen tot ernstige leverstoornissen met zelfs dodelijke afloop.5152 Vooral nemen de vermeldingen van ernstige bijwerkingen in de recente literatuur toe.53-57 Bij lichtmicroscopisch onderzoek wordt er een op alcoholhepatitis gelijkend beeld gezien.58 Het regelmatig controleren van de genoemde leverfunctiebepalingen lijkt verstandig te zijn. Na het staken of aanpassen van de dosering van amiodaron worden de uitslagen ervan in de regel weer normaal.912

Perifere zenuwen

Sinds de eerste rapporten van Lustman en Monseau in 1974,59 zijn er vele neurologische bijwerkingen beschreven.1159-66 Van de perifere neuropathie worden wisselende incidenties opgegeven, tot zelfs 75.63 Over het algemeen worden deze neurologische aandoeningen niet als een strikte reden tot staken beschouwd. Ze zouden, hoewel traag, reversibel zijn na het staken van amiodaron; irreversibiliteit wordt echter ook beschreven.2567 Ook andere neurologische aandoeningen zoals slaapritmestoornissen, nachtmerries en tremoren met spieratrofieën zijn vermeld.1011 Ook hierbij zou een dosisafhankelijke relatie voorkomen.4968

CONCLUSIE

Wij stellen dat amiodaron, overigens een uitstekend anti-arrhythmicum, een niet ongevaarlijk middel is. Wellicht berusten de bijwerkingen op de door amiodaron geïnduceerde fosfolipidose, door verschillende onderzoekers onlangs aangetoond in diverse organen.405869-75 Gezien het groeiende aantal publikaties van de in incidentie en in ernst toenemende bijwerkingen, dient de indicatie van amiodaron strikt te worden gesteld: bij uitstek door de cardioloog, die op de hoogte dient te zijn van de bijwerkingen van de amiodarontherapie en de mogelijke alternatieven.

Literatuur

  1. Vastesaeger M, Gillot P, Rasson G. Etude cliniqued'une nouvelle médication anti-angoreuse. Acta Cardiol (Brux)1967; 22: 483-500.

  2. Charlier R, Deltour G, Boudine A, Chaillet F. Pharmacologyof amiodarone, an anti-anginal drug with a new biological profile. Drug Res1968; 18: 1408-17.

  3. Rosenbaum MB, Chiale P, Halpern MI, et al. Clinicalefficacy of amiodarone as an antiarrhythmic agent. Am J Cardiol 1976; 36:934-44.

  4. Rosenbaum MD, Chiale PA, Rijna D, Elizari MV. Control oftachyarrhythmias associated with Wolff Parkinson White syndrome by amiodaronehydrochloride. Am J Cardiol 1974; 34: 215-23.

  5. Wellens HJJ, Lie KI, Bär FW. Effects of amiodarone inthe Wolff Parkinson White syndrome. Am J Cardiol 1976; 38: 189-4.

  6. Kaski JC, Girotti LA, Messuti H, Rutitzky B, Rosenbaum MB.Longterm management of sustained, recurrent symptomatic ventriculartachycardia with amiodarone. Circulation 1981; 64: 273-9.

  7. Ward DE, Camm AJ, Spurell RAJ. Clinical antiarrhythmiceffects of amiodarone in patients with resistant paroxysmal tachycardias. BrHeart J 1980; 44: 82-90.

  8. Podrid PJ, Lown B. Amiodarone therapy in symptomaticsustained refractory atrial and ventricular tachyarrhythmias. Am Heart J1981; 101: 374-9.

  9. Reader EA, Podrid PJ, Lown B. Side effects andcomplications of amiodarone therapy. Am Heart J 1985; 109: 975-83.

  10. McKenna WJ, Rowland E, Krikler DM. Amiodarone: theexperience of the past decade. Br Med J 1983; 287: 1654-6.

  11. Harris L, McKenna WJ, Rowland E, Krikler DM. Side effectsand possible contraindications of amiodarone use. Am Heart J 1983; 106:916-23.

  12. Harris L, McKenna WJ, Rowland ER, Holt DW, Storey GCA,Krikler DM. Side effects of long term amiodarone therapy Circulation 1983;67: 45-51.

  13. McGovern B, Garan H, Kelly E, Ruskin J. Adverse reactionsduring treatment with amiodarone hydrochloride. Br Med J 1983; 287:175-80.

  14. Pritchard DA, Sing BN, Hurley PJ. Effects of amiodaroneon thyroid function in patients with ischaemic heart disease. Br Heart J1975; 37: 856-60.

  15. Jonckheer MH, Blockx P, Kaivers R, Wyffels G.Hyperthyroidism as a possible complication of the treatment of ischaemicheart disease with amiodarone. Acta Cardiol (Brux) 1973; 28: 192.

  16. Singh BN, Phil D, Nademanee K. Amiodarone and thyroidfunction: clinical implications during antiarrhythmic therapy. Am Heart J1983; 106: 857-69.

  17. Martino E, Safran M, Aghini-Lombardi F, et al.Environmental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodaronetherapy. Ann Intern Med 1984; 101: 28-34.

  18. Trip MD, Wiersinga WM, Düren DR, Lie KI, Touber JL.Diagnostiek van hyper- en hypothyreoïdie bij patiënten dieamiodaron gebruiken. Ned TijdschrGeneeskd 1983; 127: 456-61.

  19. Wiersinga WM, Endert E, Trip MD, Verhaest-de Jong N.Immunoradiometric assay of thyrotropin in plasma: its value in predictingresponse to thyroliberin stimulation and assessing thyroid function inamiodarone-treated patients. Clin Chem 1986; 32: 433-6.

  20. Rabinowe SL, Larsen PR, Antman EM, et al. Amiodaronetherapy and autoimmune thyreoid disease. Increase in a new monoclonalantibody defined T cell subset. Am J Med 1986; 81: 53-7.

  21. Stäubli M, Bischof P, Wimpfheimer C, et al.Amiodaron (Cordarone) und Schilddruse. Schweiz Med Wochenschr 1981; 111:1590-6.

  22. Albert SG, Alves LE, Rose EP. Thyroid dysfunction duringchronic amiodarone therapy. J Am Coll Cardiol 1987; 9: 175-83.

  23. Labouche F, Balouet G, Daoulas R, et al. Les accidentscutanés de l'amiodarone. Arch Med Ouest 1973; 5: 37.

  24. Texier L, Meunier J, Gauthier Y, Dubiau JM, Gaillard G.Pigmentations cutanées accidentelles au cours de traitements parl'amiodarone. Concours Med 1971; 93: 4859.

  25. Wanet J, Achten G, Barchewitz G, Mestdagh G, VastesaegerM. Amiodarone et dépots cutanés. Étude clinique ethistologique. Ann Dermatol Syph 1971; 98: 131.

  26. Herne N, Marion J, Brisou B, Antiglio V, Rousselot M.Pigmentations cutanées induites par le chlorhydrate d'amiodarone.Lyon Med 1971; 226:205.

  27. Heger JJ, Prystowsky EN, Zipes DP. Relationships betweenamiodarone dosage, drug concentrations and adverse side effects. Am Heart J1983; 106: 931-5.

  28. Ferguson J. Amiodarone: a study of cutaneousphotosensitivity. Br J Clin Pract 1986; 63-6.

  29. Rotmensch HH, Liron M, Tupilski M, Laniado S. Possibleassociation of pneumonitis with amiodarone therapy. Am Heart J 1980; 100:412.

  30. Sobol SM, Rakita L. Pneumonitis and pulmonary fibrosisassociated with amiodarone treatment: A possible complication of a newanti-arrhythmic drug. Circulation 1982; 65: 819.

  31. Pollak PT, Sami M. Acute necrotizing pneumonitis andhyperglycemia after amiodarone therapy. Case report and review of amiodaroneassociated pulmonary disease. Am J Med 1984; 76: 935-9.

  32. Riley SA, Williams SE, Cooke NH. Alveolitis aftertreatment with amiodarone. Br Med J 1982; 184: 161.

  33. Marchlinski RE, Gansler TS, Waxman HL, Josephson ME.Amiodarone pulmonary toxicity. Ann Intern Med 1982; 97: 839-45.

  34. Quyyumi AA, Ormerod LP, Clarke SW, Evans TR, Ward RL.Pulmonary fibrosis – a serious side effect of amiodarone therapy. EurHeart J 1983; 4: 521-4.

  35. Rakita L, Sobol SM, Morstow MD, Vrobel T. Amiodaronepulmonary toxicity. Am Heart J 1983; 106: 906-16.

  36. Kudenchuk PJ, Pierson DJ, Greene HL, et al. Prospectiveevaluation of amiodarone pulmonary toxicity. Chest 1984; 86: 541-8.

  37. Schrijver G, Allison SN, Meinders AE, et al.Longafwijkingen in interstitium en alveoli na behandeling met amiodarone.Ned Tijdschr Geneeskd 1983; 127:1926-8.

  38. Rotmensch HH, Belhassen B, Swanson BN, et al. Steadystate serum amiodarone concentrations: relations with antiarrhythmicefficiency and toxicity. Ann Intern Med 1984; 101: 462-8.

  39. Biour M, Hugues FC, Hamel JD, et al. Les effetsindésirable pulmonaires de l'amiodarone. Analyse de 162observations. Therapie 1985; 40: 343-8.

  40. Kennedy JI, Meyers JL, Plumb VJ,Pulmer JD. Amiodaronepulmonary toxicity. Arch Intern Med 1987; 147: 50-5.

  41. Butler S, Smathers RL. Computed tomography of amiodaronepulmonary toxicity. J Comput Assist Tomogr 1985; 9: 373-6.

  42. Veltri EP, Reid PR. Amiodarone pulmonary toxicity: earlychanges in pulmonary function tests during amiodarone rechallenge. J Am CollCardiol 1985; 6: 802.

  43. Rooij WJ van, Meer SC van der, Royen EA van, Zandwijk Nvan, Darmanata JI. Pulmonary gallium-67 uptake in amiodarone pneumonitis. JNucl Med 1984; 25: 211-3.

  44. D'Amico DJ, Kenyon KR, Ruskin JN. Amiodaronekeratopathy. Drug-induced lipid storage disease. Arch Ophthalmol 1981; 99:257-61.

  45. Ingram DV, Jaggarao NSV, Chamberlain DA. Ocular changesresulting from therapy with amiodarone. Br J Ophthalmol 1982; 66:676.

  46. Ingram DV. Ocular effects in long-term amiodaronetherapy. Am Heart J 1983; 106: 902-4.

  47. Joseph E, Rousselie F. Round table seminar on amiodarone.Paris: Salpétrière, 1968.

  48. Klingele TG, Alves LE, Rose EP. Amiodarone forventricular arrhythmias. N Engl J Med 1981; 305: 1587.

  49. Heger JJ, Prystowsky EN, Jackman WM, et al. Amiodarone:Clinical efficacy and electrophysiology during long term therapy forrecurrent ventricular tachycardia or ventricular fibrillation. N Engl J Med1981; 305: 539.

  50. Plomteaux G, Heusghem C, Ernould H, Vandeghen N. Longtermhepatic tolerance of amiodarone in the clinic. Eur J Pharmacol 969; 8:369.

  51. Lim PK, Trewby PN, Storey GCA, Hole DW. Neuropathy andfatal hepatitis in a patient receiving amiodarone. Br Med J 1984; 288:1638-9.

  52. Poucell S, Ireton J, Valencia-Mayoral P, et al.Amiodarone associated phospholipidosis and fibrosis of the liver. Lightimmunohistochemical, and electron microscopic study. Gastroenterology 1984;86: 926-36.

  53. Capron-Chivrac D, Reix N, Quenum C, et al.Hépatopathie aigue due à l'amiodarone. Etude d'un caset revue de la litérature. Gastroenterol Clin Biol 1985; 9:535-9.

  54. Goldman IS, Winkler ML, Raper SE, et al. Increasedhepatic density and phospholipidosis due to amiodarone. AJR 1985; 144:541-6.

  55. Lauterburg BH. Arzneimittelschaden der Leber: Rolle vonreaktiven Metaboliten und Pharmakokinetik. Schweiz Med Wochenschr 1985; 115:1306-12.

  56. Rigas B, Rosenfeld LE, Barwick KW, et al. Amiodaronehepatotoxicity: a clinicopathologic study of five patients. Ann Intern Med1986; 104: 348-51.

  57. Simon JB, Manley PN, Brien JF, Armstrong PW. Amiodaronehepatotoxicity simulating alcoholic liver disease. N Engl J Med 1984; 311:167-72.

  58. Elving LD, Hoefnagels WHL, Haelst UJFM van, Griffioen G.Janssens AR, Ruiter DJ. Amiodarone hepatotoxicity. Neth J Med 1986; 29:303-7.

  59. Lustman F, Monseau G. Amiodarone and neurological sideeffects. Lancet 1974; i: 568.

  60. Haffajee CI, Love JC, Canada AT, Lesko LJ, Asdourian G,Alpert JS. Clinical pharmacokinetics and efficacy of amiodarone forrefractory arrhythmias. Circulation 1983; 67: 1347-55.

  61. Haffajee CI, Love JC, Alpert JS, Asdourian GK, Sloan KC.Efficacy and safety of long term amiodarone in treatment of cardiacarrhythmias: dosage experience. Am Heart J 1983; 106: 935-43.

  62. Peter T, Hamer A, Mandel WJ, Weiss D. Evaluation ofamiodarone therapy in the treatment of drug-resistant cardiac arrhythmias:long term follow-up. Am Heart J 1983; 106: 943-50.

  63. Greene HL, Graham EL, Werner JA, et al. Toxic andtherapeutic effects of amiodarone in the treatment of cardiac arrhythmias. JAm Coll Cardiol 1983; 2: 1114-28.

  64. Fraser AG, McQueen INF, Watt AH, Stephens MR. Peripheralneuropathy during long term high-dose amiodarone therapy. J Neurol NeurosurgPsychiatry 1985; 48: 576-8.

  65. Charness ME, Morady F, Scheinman MM. Frequent neurologictoxicity associated with amiodarone therapy. Neurology 1984; 34:669-71.

  66. Kaeser HE. Amiodaron-Neuropathie. Schweiz Med Wochenschr1974; 104: 606-8.

  67. Fischer C, Bady B, Trillet M, Schott B. Deux cas deneuropathie périphérique à l'amiodarone. Presse Med1977; 6: 3645-6.

  68. Martinez-Arizala A, Sobol SM, McCarty GE, Nichols BR,Rakita L. Amiodarone neuropathy. Neurology 1983; 33: 649-5.

  69. Liu Fl-W, Cohen RD, Downar E, et al. Amiodarone pulmonarytoxicity: Functional and ultrastructural evaluation. Thorax 1986; 41:100-5.

  70. Heath MR, Costa-Jussa FR, Jacobs JM, et al. The inductionof pulmonary phospholipidosis and the inhibition of lysosomal phospholipasesby amiodarone. Br J Exp Pathol 1985; 66: 391-7.

  71. Heger JJ, Solow EB, Prystowsky EN, et al. Plasma and redblood cell concentrations of amiodarone during chronic therapy. Am J Cardiol1984; 53: 912-7.

  72. Delage C, Legace R, Huard J. Pseudocyanotic pigmentationof the skin induced by amiodarone: a light and electron microscopic study.Can Med Assoc J 1975; 17: 1205-8.

  73. Meier C, Kauer B, Muller U, Ludin HP. Neuromyopathyduring chronic amiodarone treatment. A case report. J Neurol 1979; 220:231-9.

  74. Standertskjold-Nordenstam CG, Wandtke JC, Hood Jr WB,Zugibe FT, Butler L. Amiodarone pulmonary toxicity. Chest radiography and CTin asymptomatic patients. Chest 1985; 88: 143-5.

  75. Dean PJ, Groshart KD, Porterfield JG, Iansmith DH, GoldanEB. Amiodarone-associated pulmonary toxicity. Am J Clin Pathol 1987; 87:7-13.