Aldosteronblokkade bij proteïnurie
Open

Een ondergewaardeerde behandeling
Stand van zaken
08-04-2009
A.J. (Jos) Kooter en Yvo M. Smulders
  • Proteïnurie is zowel een uiting als een oorzaak van nierschade. Door een medicamenteuze reductie van de proteïnurie kan men het nierfunctieverlies vertragen.

  • De eerste keus bij de behandeling van proteïnurie is een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorblokker. Indien de proteïnurie aanhoudt, is het wenselijk dat men verdere reductie hiervan nastreeft.

  • Aldosteron veroorzaakt, naast bloeddrukverhoging, ook ontsteking, celproliferatie en fibrose. Aldosteron leidt, mede hierdoor, tot proteïnurie en nierschade.

  • Toevoeging van een aldosteronblokker aan een ACE-remmer, een angiotensine II-receptorblokker of aan een combinatie van beide, gaat gepaard met 30-50% extra afname van proteïnurie.

  • Hyperkaliëmie is een gevreesde bijwerking van de toepassing van aldosteronblokkers, maar komt relatief weinig voor. Geringe afname van de nierfunctie treedt vaker op, maar op langere termijn is een aldosteronblokker waarschijnlijk nefroprotectief.

Eiwitverlies via de nier is een uiting van nierschade, maar is ook zelf een oorzaak van verdere achteruitgang van de nierfunctie.1 Medicamenteuze interventie, gericht op een reductie van proteïnurie, gaat gepaard met een afname van nierfunctieverlies.2,3 In dit artikel bespreken wij de potentieel belangrijke rol van aldosteronreceptorblokkade bij de behandeling van proteïnurie.

Hoewel de meeste bloeddrukverlagers proteïnurie kunnen reduceren, bestaat er sinds de jaren tachtig van de vorige eeuw vooral belangstelling voor medicamenten die ingrijpen in het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Een centrale rol is hierbij weggelegd voor ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s). Bij een gelijke mate van bloeddrukverlaging hebben deze middelen een sterkere antiproteïnurische werking dan andere antihypertensiva.4 Daarnaast hebben ze ook een uitgesproken antiproteïnurisch effect bij normotensieve patiënten.5 Hun additionele effect op proteïnurie en nierfunctiebehoud wordt ook veroorzaakt door hun specifieke effect op glomerulaire drukverlaging.6

Ondanks het uitgesproken effect van RAAS-specifieke middelen, al dan niet in combinatie met zoutbeperking en/of gebruik van diuretica, persisteert vaak proteïnurie. In die situatie is een verdere reductie van eiwitverlies wenselijk. Hoe die het best kan worden bereikt, is onduidelijk. Sommige auteurs suggereren dat een combinatie van een ACE-remmer en een ARB,7 zelfs bij reeds normotensieve patiënten, een gunstig effect op proteïnurie heeft, maar het additionele effect van een ARB op proteïnurie is gering indien al een hoge dosis ACE-remmer wordt gegeven.8 Zelden wordt het gebruik van spironolacton, of een andere aldosteronantagonist, overwogen bij de behandeling van proteïnurie. In dit artikel gaan wij in op de belangrijke rol van aldosteronblokkade bij patiënten met proteïnurie.

aldosteron

Aldosteron wordt voornamelijk geproduceerd in de zona glomerulosa van de bijnierschors na stimulatie door angiotensine II en in mindere mate door adrenocorticotroop hormoon (ACTH) en een hoge plasma-kaliumspiegel. Na binding aan de intracellulaire mineralocorticoïdreceptor in de hoofdcellen van de verzamelbuis in de nier zorgt aldosteron voor een toename van terugresorptie van natrium en water, alsmede een toegenomen uitscheiding van kalium en, in mindere mate, van waterstof. Behalve in de bijnier wordt aldosteron ook gesynthetiseerd in de vaatwand, het hart (met name na infarcering), het brein en in de nier zelf.9 In al deze organen worden ook receptoren aangetroffen voor aldosteron.

Receptorbinding leidt tot translocatie van het hormoon-receptorcomplex naar de kern, met als gevolg transcriptie van genen met een scala aan effecten, zoals toename van de extracellulaire matrix en fibrosering, ontsteking, productie van zuurstofradicalen, endotheeldisfunctie, celproliferatie en stimulatie van plasminogeenactivatorinhibitor-1 (PAI-1).9-11 Mogelijk heeft aldosteron ook een vaatvernauwend effect door toename van het aantal angiotensine II-receptoren. Hiernaast spelen ook niet-genomische, met name vasoactieve effecten een rol, waarbij de aldosteronreceptor vermoedelijk niet betrokken is.

aldosteron en de nier

Uit dierexperimenten is gebleken dat infusie van aldosteron proteïnurie en glomerulosclerose veroorzaakt.12 Vervolgexperimenten toonden aan dat deze effecten gedeeltelijk bloeddrukonafhankelijk zijn.13 Mogelijke onderliggende mechanismen betreffen onder meer de toename van groeifactoren en reactieve zuurstofradicalen.14,15

Ook bij de mens zijn er aanwijzingen dat aldosteron proteïnurie veroorzaakt. Dat primair hyperaldosteronisme opvallend vaak gepaard gaat met proteïnurie, werd al opgemerkt door Conn in 1964. Hij beschreef een groep van 145 hypertensieve patiënten met hyperaldosteronisme, van wie 85% proteïnurie had.16 Het wordt steeds duidelijker dat aldosteron zelf, onafhankelijk van de bloeddruk, bij dit fenomeen een belangrijke rol speelt.

In 2 recente studies werden patiënten met hypertensie op basis van hyperaldosteronisme vergeleken met patiënten bij wie de hypertensie niet werd veroorzaakt door aldosteron. In de groep patiënten met hyperaldosteronisme was er een hogere glomerulaire bloedstroom met als gevolg een hogere glomerulaire filtratie, die gepaard ging met meer proteïnurie, terwijl de bloeddruk in beide groepen gelijk was.17,18 Deze glomerulaire hyperfiltratie zou ook veroorzaakt kunnen worden door een vasoconstrictief effect van aldosteron op de efferente arteriole.19 Een andere studie liet tenslotte zien dat, bij vergelijkbare bloeddruk, er een sterke correlatie is tussen de hoogte van de aldosteronspiegel en de mate van proteïnurie.20

aldosteron-‘escape’

Bij behandeling met ACE-remmers treedt er aanvankelijk een daling van de aldosteronconcentratie op. Na enige tijd echter stijgt deze concentratie weer, vaak zelfs tot boven de uitgangswaarde.21 Deze zogenaamde aldosteron-‘escape’ blijkt ook op te treden bij ARB’s.22 Zelfs de combinatie van een ACE-remmer en een ARB kan niet in alle gevallen deze aldosteronescape voorkomen.23 Het mechanisme hiervan is onduidelijk. Incomplete remming van de angiotensine II-productie of van angiotensinereceptoren speelt waarschijnlijk een rol.24 Ook kunnen andere stimuli voor aldosteronsecretie dan angiotensine II, zoals de kalium- en de ACTH-concentratie, de overhand krijgen.25

Deze aldosteronescape is klinisch van belang en voorspelt de achteruitgang van de nierfunctie. Zo werden patiënten met proteïnurie bij IgA-nefropathie behandeld met een ACE-remmer, een ARB of de combinatie hiervan. Bij patiënten met een aldosteronescape na 12 maanden bleek de proteïnurie nauwelijks verminderd te zijn ten opzichte van de uitgangssituatie, tegenover een duidelijke afname van de proteïnurie bij patiënten bij wie de aldosteronconcentratie gedaald was.26 Ook in een studie bij diabetespatiënten met proteïnurie gaf maximale ACE-remming geen afname van albuminurie bij patiënten met een aldosteronescape. Indien de serumaldosteronconcentratie wel daalde, ging dit gepaard met een forse afname (70%) van albuminurie, terwijl de bloeddrukdaling vergelijkbaar was.27 Verder onderzoek bij diabetische nefropathie heeft gesuggereerd dat aldosteronescape ook gepaard gaat met een bijna verdubbelde snelheid van nierfunctieverlies.22

aldosteronblokkade

effect op proteïnurie

Gezien de effecten van aldosteron en het frequent optreden van aldosteronescape lijkt aldosteronblokkade een effectieve behandeling van proteïnurie te kunnen zijn. Uit dierexperimenten was dit al gebleken. Zo beschermde bij ratten de aldosteronblokker eplerenon tegen proteïnurie, nefrosclerose en podocytschade ten opzichte van ratten waarbij eenzelfde bloeddrukdaling was bereikt met hydralazine.28 Na enkele kleine, veelbelovende studies bij mensen volgden 13 grotere studies, waarvan de resultaten zijn samengevat in de tabel. Uit deze gegevens blijkt dat aldosteronblokkade, toegevoegd aan een behandeling met een ACE-remmer, een ARB of zelfs een combinatie hiervan, leidt tot een daling van proteïnurie van 30 tot 50%. De dosering varieerde van 25-100 mg (spironolacton) en van 50-100 mg (eplerenon). In alle gerapporteerde studies bleek het voordeel van aldosteronblokkade in dit opzicht ten opzichte van een andere of geen behandeling. In één studie werd de combinatie van een ACE-remmer plus een aldosteronblokker vergeleken met die van een ACE-remmer plus een ARB, waarbij de combinatie met een aldosteronblokker een sterkere reductie van de proteïnurie gaf.34 De bloeddrukdaling in de aldosteronblokkadegroepen was over het algemeen gering. Al met al vormen deze studies een sterk bewijs dat een aldosteronblokker, toegevoegd aan een ACE-remmer of een ARB, proteïnurie reduceert.

effect op nierfunctie

In alle studies wordt, samen met een afname van de proteïnurie, enig verlies van (geschatte) creatinineklaring beschreven nadat is gestart met de toepassing van een aldosteronantagonist. Eén van de studies gaat dieper in op dit fenomeen.20 Hierin bleek dat de maximale afname in creatinineklaring werd bereikt na 3 maanden. In de hieropvolgende maanden trad enig herstel op. In de placebogroep verliep de afname van de creatinineklaring geleidelijk progressief. Uiteindelijk was de afname na een jaar duidelijker in de placebo- dan in de spironolactongroep. Dit doet denken aan het effect op de creatinineklaring van ACE-remmers, die tevens een initiële nierfunctiedaling laten zien, maar op langere termijn renoprotectief zijn.41 Ook een andere studie liet zien dat de afgenomen creatinineklaring voornamelijk een effect is dat vroeg optreedt na de start van de behandeling met een aldosteronantagonist.35 Hoe sterker de creatinineklaring gedaald was, hoe duidelijker het effect was op de proteïnurie. Ook deze samenhang ziet men bij een ACE-remmer.

nadelige effecten

De meest gevreesde bijwerking van een aldosteronblokker, zeker bij patiënten met een gestoorde nierfunctie, is hyperkaliëmie. Ernstige hyperkaliëmie (> 6 mmol/l) ontstond bij 4% van de patiënten in de studies die vermeld zijn in de tabel, vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie (glomerulaire filtratiesnelheid: < 60 ml/min). De plasmakaliumconcentratie dient daarom, enkele weken na de start van de behandeling, gecontroleerd te worden. Zeker bij patiënten met nierinsufficiëntie dient men ook na deze eerste weken alert te blijven op hyperkaliëmie. Een veelvoorkomende bijwerking van spironolacton is pijnlijke gynaecomastie, hetgeen voorkomt bij 10% van de mannen.42 Eplerenon, dat veel minder affiniteit heeft voor andere steroïdreceptoren dan de mineralocorticoïdreceptor, heeft deze bijwerking niet, maar heeft zijn waarde bij proteïnurie nog minder goed bewezen dan spironolacton en is ook veel duurder. Het dient derhalve als tweedekeuzepreparaat te worden beschouwd. Recent werd in dit tijdschrift een onverwachte bijwerking van (met name een hoge dosis) spironolacton beschreven, namelijk een toename van gastro-intestinale bloedingen en ulcera (relatief risico: 2,7).43 Of dit ook voor eplerenon geldt, is onduidelijk.

conclusie

De eerste keus bij de behandeling van proteïnurie is een ACE-remmer of een ARB, in combinatie met matige zoutbeperking en/of diuretica. In veel gevallen echter persisteert de proteïnurie. Toevoeging van een aldosteronblokker zoals spironolacton leidt tot verdere afname van proteïnurie met 30-50%. In het begin van de behandeling ziet men weliswaar enige afname van de nierfunctie, maar aldosteronblokkade is waarschijnlijk nefroprotectief op langere termijn. Hoewel ernstige hyperkaliëmie een weinig voorkomende complicatie is van deze behandeling, dient men de plasmakaliumconcentratie te controleren. Meer onderzoek, vooral naar de nefroprotectieve effecten van aldosteronblokkade op lange termijn, is gewenst. In afwachting daarvan is de toevoeging van een aldosteronblokker aan een conventionele therapie een rationele optie voor patiënten met proteïnurie, zeker indien na toediening van een ACE-remmer en/of een ARB proteïnurie persisteert.

Leerpunten

  • Proteïnurie is een oorzaak van nierfunctieverslechtering.

  • Met bloeddrukverlaging, in het bijzonder met ACE-remmers of angiotensine II-receptorblokkers, vermindert de proteïnurie vaak maar ten dele.

  • Toevoeging van een aldosteronblokker aan een ACE-remmer en/of een angiotensine II-receptorblokker leidt tot verdere afname van proteïnurie met 30-50%.

  • Dit is op langere termijn waarschijnlijk nefroprotectief.

Literatuur

  1. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol. 2006;17:2974-84.

  2. Sarafidis PA, Khosla N, Bakris GL. Antihypertensive therapy in the presence of proteinuria. Am J Kidney Dis. 2007;49:12-26.

  3. De Jong PE, Gansevoort RT, Wetzels JFM. Screenen van de bevolking op eiwitverlies in de urine: een zinnige actie. Ned Tijdschr Geneekd. 2007;151:1055-8.

  4. Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemmelder MH, de Zeeuw D, de Jong PE. Antiproteinuric effect of blood-pressure-lowering agents: a meta-analysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant. 1995;10:1963-74.

  5. ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann Intern Med. 2001;134:370-9.

  6. Remuzzi G, Schieppati A, Ruggenenti P. Nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2002;346:1145-51.

  7. Doulton TW, He FJ, MacGregor GA. Systematic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension. 2005;45:880-6.

  8. Agarwal R. Add-on angiotensin receptor blockade with maximized ACE inhibition. Kidney Int. 2001;59:2282-9.

  9. Del Vecchio L, Procaccio M, Viganò S, Cusi D. Mechanisms of disease: the role of aldosterone in kidney damage and clinical benefits of its blockade. Nat Clin Pract Nephrol. 2007;3:42-9.

  10. Epstein M. Aldosterone blockade: an emerging strategy for abrogating progressive renal disease. Am J Med. 2006;119:912-9.

  11. Van den Meiracker AH, Huizenga ATM, Boomsma F. Profibrotische effecten van aldosteron. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:1532-6.

  12. Greene EL, Kren S, Hostetter TH. Role of aldosterone in the remnant kidney model in the rat. J Clin Invest. 1996;98:1063-8.

  13. Rocha R, Stier CT Jr, Kifor I, Ochoa-Maya MR, Rennke HG, Williams GH, et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology. 2000;141:3871-8.

  14. Juknevicius I, Segal Y, Kren S, Lee R, Hostetter TH. Effect of aldosterone on renal transforming growth factor-beta. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;286:F1059-62.

  15. Nishiyama A, Yao L, Nagai Y, Miyata K, Yoshizumi M, Kagami S, et al. Possible contributions of reactive oxygen species and mitogen-activated protein kinase to renal injury in aldosterone/salt-induced hypertensive rats. Hypertension. 2004;43:841-8.

  16. Conn JW, Knopf RF, Nesbit RM. Clinical characteristics of primary aldosteronism from an analysis of 145 cases. Am J Surg. 1964;107:159-72.

  17. Ribstein J, du Cailar G, Fesler P, Mimran A. Relative glomerular hyperfiltration in primary aldosteronism. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1320-5.

  18. Sechi LA, Novello M, Lapenna R, Baroselli S, Nadalini E, Colussi GL, et al. Long-term renal outcomes in patients with primary aldosteronism. JAMA. 2006;295:2638-45.

  19. Mazak I, Fiebeler A, Muller DN, Park JK, Shaqdarsuren E, Lindschau C, et al. Aldosterone potentiates angiotensin II-induced signaling in vascular smooth muscle cells. Circulation. 2004;109:2792-800.

  20. Bianchi S, Bigazzai R, Campese VM. Long-term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease. Kidney Int. 2006;70:2116-23.

  21. Staessen J, Lijnen P, Fagard R, Verschueren LJ, Amery A. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. J Endocrinol. 1981;91:457-65.

  22. Schjoedt KJ, Andersen S, Rossing P, Tarnow L, Parving HH. Aldosterone escape during blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetic nephropathy is associated with enhanced decline in glomerular filtration rate. Diabetologia. 2004;47:1936-9.

  23. McKelvie RS, Ysuf S, Pericak D, Avezum A, Burns RJ, Probstfield J, et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation. 1999;100:1056-64.

  24. Rump LC. Advantages of Ang II receptor blockade over ACE inhibition with respect to suppression of sympathetic activity: heartening news for the kidney? Nephrol Dial Transplant. 1999;14:556-9.

  25. Spät A, Hunyady L. Control of aldosterone secretion: a model for convergence in cellular signaling pathways. Physiol Rev. 2004;84:489-539.

  26. Horita Y, Taura K, Taguchi T, Furusu A, Kohno S. Aldosterone breakthrough during therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in proteinuric patients with immunoglobulin A nephropathy. Nephrology (Carlton). 2006;11:462-6.

  27. Sato A, Hayashi K, Naruse M, Saruta T. Effectiveness of aldosterone blockade in patients with diabetic nephropathy. Hypertension. 2003;41:64-8.

  28. Han KH, Kang YS, Han SY, Jee YH, Lee MH, Han JY, et al. Spironolactone ameliorates renal injury and connective tissue growth factor expression in type II diabetic rats. Kidney Int. 2006;70:111-20.

  29. Rachmani R, Slavachevsky I, Amit M, Levi Z, Kedar Y, Berla M, et al. The effect of spironolactone, cilazapril and their combination on albuminuria in patients with hypertension and diabetic nephropathy is independent of blood pressure reduction: a randomized controlled study. Diabet Med. 2004;21:471-5.

  30. Rossing K, Schjoedt KJ, Smidt UM, Boomsma F, Parving HH. Beneficial effects of adding spironolactone to recommended antihypertensive treatment in diabetic nephropathy: a randomized, double-masked, cross-over study. Diabetes Care. 2005;28:2106-12.

  31. Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Rossing P, Tarnow L, et al. Beneficial impact of spironolactone in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2005;68:2829-36.

  32. Sato A, Hayashi K, Saruta T. Antiproteinuric effects of mineralocorticoid receptor blockade in patients with chronic renal disease. Am J Hypertens. 2005;18:44-9.

  33. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Antagonists of aldosterone and proteinuria in patients with CKD: an uncontrolled pilot study. Am J Kidney Dis. 2005;46:45-51.

  34. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Double-blind, placebo-controlled study on the effect of the aldosterone receptor antagonist spironolactone in patients who have persistent proteinuria and are on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, with or without an angiotensin II receptor blocker. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:256-62.

  35. Van den Meiracker AH, Baggen RG, Pauli S, Lindemans A, Vulto AG, Poldermans D, et al. Spironolactone in type 2 diabetic nephropathy: effects on proteinuria, blood pressure and renal function. J Hypertens. 2006;24:2285-92.

  36. Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Tarnow L, Rossing P, et al. Beneficial impact of spironolactone on nephrotic range albuminuria in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2006;70:536-42.

  37. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, Lewin A, Krause S, Mukherjee R, et al. Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:940-51.

  38. Furumatsu Y, Nagasawa Y, Tomida K, Mikami S, Kaneko T, Okada N, et al. Effect of renin-angiotensin-aldosterone system triple blockade on non-diabetic renal disease: addition of an aldosterone blocker, spironolactone, to combination treatment with an angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin II receptor blocker. Hypertens Res. 2008;31:59-67.

  39. Saklayen MG, Gyebi LK, Tasosa J, Jap J. Effects of additive therapy with spironolactone on proteinuria in diabetic patients already on ACE inhibitor or ARB therapy: results of a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover trial. J Investig Med. 2008;56:714-9.

  40. Nitta K, Uchida K, Nihei H. Spironolactone and angiotensin receptor blocker in nondiabetic renal diseases. Am J Med. 2004;117:444-5.

  41. Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med. 2000;160:685-93.

  42. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341:709-17.

  43. Verhamme KMC, Mosis G, Dieleman JP, Stricker BHC, Sturkenboom MCJM. Toegenomen kans op gastro-intestinale bloedingen of ulcera bij gebruik van spironolacton: patiënt-controlestudie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:1515-21.