Addison-crisis uitgelokt door substitutietherapie met levothyroxine
Open

Casuïstiek
12-08-1998
L. Dawson, C.G. Schaar, P.H.E.M. de Meijer en A.E. Meinders

Een 36-jarige vrouw met een positieve familieanamnese voor auto-immune endocriene ziekten en een voorgeschiedenis van schildklierziekten, kreeg ernstige klachten van algehele malaise, orthostatische hypotensie en verlies van eetlust nadat een behandeling met levothyroxine was ingesteld vanwege een (sub)klinische hypothyreoïdie. Er bleek een primaire bijnierschorsinsufficiëntie te bestaan die door excessief dropgebruik en een verlaagd metabolisme werd gemaskeerd, maar door de suppletie met schildklierhormoon tot een Addison-crisis had geleid.

Inleiding

De precieze prevalentie van primaire hypothyreoïdie op basis van auto-immune thyreoïditis in Nederland is onbekend; toch gaat het om een frequent voorkomende aandoening bij de volwassen bevolking. Het ziektebeeld wordt veroorzaakt door destructie van schildklierweefsel door antilichamen tegen microsomen en vervolgens ook tegen thyreoglobuline. De ziekte komt het frequentst voor bij vrouwen van 30-60 jaar. Na subklinische hypothyreoïdie, waarbij er geen klinische verschijnselen zijn en de plasmaconcentraties T3 en T4 normaal zijn, maar de plasmaconcentratie thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) verhoogd is, ontstaat uiteindelijk een klinisch en biochemisch complete hypothyreoïdie. Substitutietherapie met behulp van thyroxine herstelt zowel de klinische als de biochemische waarden.

Het blijkt dat in een ongeselecteerde volwassen bevolking de prevalentie van subklinische hypothyreoïdie 6 is en dat van deze 6, binnen een jaar 5-15 een klinisch manifeste hypothyreoïdie krijgt.12

Aangeraden wordt de dosis van de substitutietherapie langzaam op te hogen tot de uiteindelijke onderhoudsdosis. Het tempo van ophogen hangt af van de leeftijd, de ernst en de duur van de hypothyreoïdie en van bijkomende aandoeningen zoals coronaire hartziekten.

Auto-immune thyreoïditis met hypothyreoïdie kan onderdeel zijn van een polyglandulair auto-immuunsyndroom, waarvan soms ook een primaire bijnierschorsinsufficiëntie deel uitmaakt. Indien de substitutietherapie van de hypothyreoïdie bij een dergelijke patiënt voorafgaat aan de substitutietherapie voor de bijnierschorsinsufficiëntie en indien de begindosis van de eerste te hoog wordt gekozen, kunnen calamiteiten ontstaan, zoals blijkt uit de volgende ziektegeschiedenis.

ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 36-jarige vrouw, werd medio 1997 op de afdeling Interne Geneeskunde opgenomen. Haar voorgeschiedenis vermeldde in 1983 op 22-jarige leeftijd een hyperthyreoïdie die door de huisarts behandeld was met carbimazol en levothyroxine gedurende 1 jaar. Zowel in 1987 als in 1990 maakte zij normale zwangerschappen door en kreeg zij post partum een hypothyreoïdie die tijdelijk werd behandeld met levothyroxine. In 1994 werd haar menstruele cyclus onregelmatig, waarna een secundaire amenorroe bestond tot 1996. In haar familie kwamen schildklierziekten voor (figuur 1). Patiënte was tevens sinds 1991 onder behandeling bij de psychiater vanwege dwanggedachten en klachten van depersonalisatie.

Vanwege progressieve klachten van moeheid, verminderde eetlust en gewichtsverlies (8 kg) in het laatste half jaar, controleerde de huisarts de schildklierfunctie van patiënte. Hij stelde op grond van een vrije-T4-waarde van 13 pmol/l (normaal: 7,7-20,6) en een TSH-concentratie van 12 mU/l (normaal: 0,3-4,8) een primaire hypothyreoïdie vast. Twee weken voor opname begon hij behandeling met levothyroxine 100 ?g 1 dd. De toestand van patiënte ging echter verder achteruit. Zij was duizelig bij overeindkomen en lag de gehele dag op bed; haar gewicht nam verder af bij een sterk verminderde eetlust. Zij kwam tot niets, het denken ging haar moeilijk af en de zorg voor de kinderen en het huishouden kon zij niet meer aan. Ten einde raad kwam het echtpaar op de afdeling Spoedeisende Hulp van ons ziekenhuis. De bloeddruk van patiënte was toen 100/60 mmHg bij een polsfrequentie van 100/min. Bij overig lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen vastgesteld. De werkdiagnose van de dienstdoende arts was ‘mogelijk anorexia nervosa’. Naar zijn oordeel was de situatie niet acuut. Patiënte kreeg een afspraak op de polikliniek Interne Geneeskunde voor enkele dagen later. Omdat zij ongerust bleven en de thuissituatie onhoudbaar was, zochten zij dezelfde dag nog hulp van het RIAGG. Opname in een psychiatrisch ziekenhuis volgde.

Drie dagen later werd patiënte op onze polikliniek gezien. Zij was nauwelijks in staat te lopen wegens zwakte en duizeligheid. Het was niet mogelijk een adequate anamnese op te nemen. Zij had haar medicatie levothyroxine 100 ?g 1 dd volgens voorschrift ingenomen. Bij lichamelijk onderzoek was zij suf en was de bloeddruk systolisch 50 mmHg bij een polsfrequentie van 130/min. Haar gewicht was 39 kg bij een lengte van 1,56 m, de lichaamstemperatuur was 36°C. Er was een verlaagde huidturgor. Verder was zij opvallend bruin met gepigmenteerde slijmvliezen en handlijnen. Hierop werd als werkdiagnose ‘Addison-crisis’ gesteld en volgde spoedopname. Na bloedafname werd begonnen met hydrocortison 100 mg 3 dd intraveneus en een NaCl-0,9-infuus. Na 2 uur was patiënte weer redelijk aanspreekbaar. Het bleek dat zij reeds enkele maanden een toegenomen zoutbehoefte had, waarbij zij veel droppoeder at. Ook was zij in de voorafgaande wintermaanden al opvallend bruin geweest. Haar menstruaties waren sinds 3 maanden weggebleven zonder dat zij zwanger was. Het vlotte herstel volgend op de ingestelde therapie en het laboratoriumonderzoek bij opname bevestigden de werkdiagnose ‘Addison-crisis’.

De laboratoriumuitslagen staan in tabel 1. Bij aanvullend onderzoek werden antilichamen aangetoond tegen bijnierweefsel en schildkliermicrosomen. Geconcludeerd werd dat patiënte een Addison-crisis had bij een primaire bijnierschorsinsufficiëntie, veroorzaakt door een auto-immune adrenalitis. Zij werd ingesteld op een orale suppletie met cortison(acetaat) 's ochtends 15 mg en 's avonds 7,5 mg en daarbij het mineralocorticoïd fludrocortison 62,5 ?g 1 dd. De dosering levothyroxine werd verlaagd naar 75 ?g per dag op grond van haar lichaamsbouw.

Patiëntes algemene toestand verbeterde snel, de elektrolietstoornissen verdwenen en het gewicht stabiliseerde zich rond de 45 kg. De psychiatrische stoornissen in de vorm van dwanggedachten persisteerden nog een aantal maanden, maar verdwenen daarna. Een maand na ontslag keerden de menstruaties weer gedurende 2 cycli terug, waarna wederom een secundaire amenorroe volgde. Bij herhaald laboratoriumonderzoek enkele maanden na ontslag bleek inmiddels een primair hypogonadisme te zijn ontstaan: luteïniserend hormoon (LH): 24,7 U/l (normaal na menopauze: 11-50); follikelstimulerend hormoon (FSH): 49 U/l (normaal na menopauze: > 20); oestradiol: niet aantoonbaar.

beschouwing

Bij de besproken patiënte was naast de door de huisarts vastgestelde subklinische hypothyreoïdie een bijnierschorsinsufficiëntie aanwezig met een Addison-crisis. Het gewichtsverlies kon niet door de hypothyreoïdie worden verklaard en had de huisarts aan een andere oorzaak kunnen doen denken. De oorzaak van de bijnierschorsinsufficiëntie bij deze patiënte lag in de bijnier zelf gezien de uitgesproken karakteristieke pigmentatie van haar huid en slijmvliezen. Naast een overmatige productie van adrenocorticotroop hormoon (ACTH), waardoor de bijnieren tot cortisolproductie worden aangezet, vindt ook een overmatige productie van melanocytenstimulerend hormoon (MSH) plaats, met als gevolg de genoemde pigmentatie. Het tekort aan bijnierschorshormonen, zowel gluco- als mineralocorticoïden, uit zich onder andere in zouthonger en orthostatische hypotensie (figuur 2).

Bij 65-90 van de patiënten met primaire bijnierschorsinsufficiëntie (de ziekte van Addison) is de oorzaak een auto-immune adrenalitis. De insufficiëntie treedt pas op na dubbelzijdige vrijwel totale destructie van de bijnierschors. Andere oorzaken zijn onder andere tuberculose, systemische schimmelinfecties, aids en tumormetastasen.3 De auto-immune adrenalitis wordt vaak begeleid door andere auto-immuunstoornissen, hetgeen ook bij onze patiënte het geval was. Zo werd bij 91 patiënten met de ziekte van Addison primaire hypothyreoïdie (20), vitiligo (10), niet-toxisch struma (8), premature menopauze (7 van de 60 vrouwen), ziekte van Graves (6) en diabetes mellitus type 1 (1) gevonden.4

Auto-immune adrenalitis kan onderdeel zijn van een van de twee typen van polyglandulaire auto-immuun (PGA-)syndromen (tabel 2). Bij PGA-syndroom type II is het overervingspatroon autosomaal dominant. Onze patiënte had een auto-immune adrenalitis, vergezeld van een auto-immune hypothyreoïdie en een primair hypogonadisme. Dit wordt ondergebracht bij het PGA-syndroom type II. Gedurende het verlaagde metabolisme ten tijde van een hypothyreoïdie is de halfwaardetijd van cortisol verlengd en is er relatief minder cortisol nodig; de reeds aanwezige bijnierschorsinsufficiëntie kan dus worden gemaskeerd. Derhalve is alertheid op zijn plaats als therapie met schildklierhormoon wordt overwogen. Door de suppletie met schildklierhormoon wordt de bijnierschorsinsufficiëntie manifest en kan een Addison-crisis worden geluxeerd.5 Gezien de reeds in de voorafgaande wintermaanden bestaande gebruinde huidkleur bij onze patiënte had zij waarschijnlijk al langer een primaire bijnierschorsinsufficiëntie, waarbij de inname van grote hoeveelheden droppoeder haar beschermde tegen symptomen van ondervulling van de circulatie. De bescherming door drop berust op het daarin aanwezige glycyrretinezuur. Een restant cortisol kan bij aanwezigheid van glycyrretinezuur een mineralocorticoïde werking op de receptor voor mineralocorticoïden in de distale tubulus uitoefenen, doordat het cortisol in de nier in de distale tubulus dan niet wordt afgebroken. Glycyrretinezuur remt namelijk competitief het enzym 11-?-hydroxysteroïddehydrogenase, dat onder andere in de nieren en speekselklieren zorgt voor de omzetting van cortisol in het niet werkzame cortison.67

Hyponatriëmie, hyperkaliëmie en metabole acidose zijn bekende elektrolietstoornissen bij de ziekte van Addison, veroorzaakt door mineralocorticoïddeficiëntie. Hypercalciëmie komt slechts bij 6 van de patiënten voor.8 Het gaat hier om een zelden levensbedreigende hypercalciëmie, die snel verdwijnt na suppletie met hydrocortison.9 De etiologie van de hypercalciëmie bij de ziekte van Addison is multifactorieel en wordt niet veroorzaakt door een verhoogde parathormoon(PTH)-secretie of productie van vitamine D3.10 Een verhoogde calciumabsorptie uit de darm lijkt evenmin een belangrijke rol te spelen.9 Waarschijnlijker is een verhoogde calciumresorptie uit het bot en een verminderde calciumexcretie door de nier. Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat honden met een bijnierschorsinsufficiëntie alleen een hypercalciëmie kregen in de aanwezigheid van schildklierhormoon.11 Thyroxine bleek de factor die het calcium mobiliseerde uit het bot, terwijl glucocorticoïden in fysiologische concentraties deze resorptie remmen.12 Een verminderde nierdoorbloeding en glomerulaire filtratie door een verminderend effectief circulerend volume resulteren in een toegenomen natrium- en calciumreabsorptie in de proximale tubulus. Suppletie met cortison en NaCl herstelt het effectief circulerend volume, waardoor een toegenomen calciurese optreedt.13

Psychiatrische symptomen zijn eerder beschreven in het kader van een Addison-crisis.14 Waarschijnlijk heeft dit te maken met de elektrolietstoornissen, de dehydratie en het gebrek aan cortisol. Indien er een psychiatrische voorgeschiedenis is, kan dit in combinatie met anorexie en gewichtsverlies leiden tot een foute diagnose. De diagnose ‘anorexia nervosa’ is in dit verband berucht.15

De aanvankelijke substitutietherapie van patiënte met levothyroxine 100 ?g per dag was als begindosis te hoog, patiënte had immers een subklinische hypothyreoidie. Ook als onderhoudstherapie was thyroxine 100 ?g per dag nog te hoog. Tegenwoordig wordt levothyroxine 1,5 ?g per kg lichaamsgewicht veelal voldoende bevonden. Door de te hoge begindosis is de primaire bijnierschorsinsuficiëntie van patiënte waarschijnlijk extra snel en ernstig manifest geworden.

conclusie

Voor zowel de huisarts en de internist als de psychiater illustreert het beloop van deze ziektegeschiedenis het belang van een zorgvuldige anamnese in combinatie met een adequaat lichamelijk onderzoek als sleutel tot een vroege diagnose en behandeling van een levensbedreigende aandoening. Deze casus leert dat men, alvorens over te gaan tot schildklierhormoonsuppletie, een bijnierschorsinsufficiëntie moet uitsluiten bij positieve endocriene (familiaire) voorgeschiedenis. De substitutiedosis schildklierhormoon dient bij een tegelijkertijd bestaande bijnierschorsinsufficiëntie voorafgegaan te worden door hydrocortisonsubstitutie. Als bij een Addison-crisis hypercalciëmie bestaat, is dit een kortdurende benigne elektrolietstoornis.

Literatuur

  1. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, Appleton D, Brewis M,Clark F, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickhamsurvey. Clin Endocrinol (Oxf) 1977;7:481-93.

  2. Tunbridge WM, Brewis M, French JM, Appleton D, Bird T,Clark F, et al. Natural history of autoimmune thyroiditis. BMJ (Clin Res Ed)1981;282:258-62.

  3. Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med1996;335:1206-12.

  4. Zelissen PM, Bast EJ, Croughs RJ. Associated autoimmunityin Addison's disease. J Autoimmun 1995;8:121-30.

  5. Brosnan CM, Gowing NF. Addison's disease. BMJ1996;312:1085-7.

  6. Edwards CR, Stewart PM, Burt D, Brett L, McIntyre MA,Sutanto WS, et al. Localisation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase tissue specific protector of the mineralocorticoid receptor. Lancet1988;ii:986-9.

  7. Armanini D, Karbowiak I, Funder JW. Affinity of liquoricederivatives for mineralocorticoid and glucocorticoid receptors. ClinEndocrinol (Oxf) 1983;19:609-12.

  8. Diamond T, Thornley S. Addisonian crisis andhypercalcaemia. Aust N Z J Med 1994;24:316.

  9. Miell J, Wassif W, McGregor A, Butler J, Ross R.Life-threatening hypercalcaemia in association with Addisonian crisis.Postgrad Med J 1991;67:770-2.

  10. Muls E, Bouillon R, Boelaert J, Lamberigts G, Imschoot Svan, Daneels R, et al. Etiology of hypercalcemia in a patient withAddison's disease. Calcif Tissue Int 1982;34:523-6.

  11. Jowsey J, Simons GW. Normocalcaemia in relation tocortisone secretion. Nature 1968;217:1277-9.

  12. Montoli A, Colussi G, Minetti L. Hypercalcaemia inAddison's disease: calciotropic hormone profile and bone histology. JIntern Med 1992;232:535-40.

  13. Vasikaran SD, Tallis GA, Braund WJ. Secondaryhypoadrenalism presenting with hypercalcaemia. Clin Endocrinol (Oxf)1994;41:261-4.

  14. Varadaraj R, Cooper AJ. Addison's disease presentingwith psychiatric symptoms letter. Am J Psychiatry1986;143:553-4.

  15. Banitt PF, Munson AK. Addisonian crisis after thyroidreplacement. Hosp Pract (Off Ed) 1986;21:132, 134.