Acuut coronair syndroom na chemotherapie

Klinische praktijk
Mijntje B. Vastbinder
Henk Drost
Erik W. Muller
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A6940
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Het is goed bekend dat patiënten met een maligniteit een verhoogd risico hebben op veneuze trombo-embolieën. Diepe veneuze trombose en longembolie treden op bij 5-60% van de patiënten met kanker, afhankelijk van het stadium, de behandeling en het type kanker (www.oncoline.nl/trombose-en-longembolie). Minder bekend is dat systemische therapie – chemotherapie of chemo-immunotherapie – ook verband houdt met arteriële complicaties, in het bijzonder cardiale ischemie.

In deze klinische les beschrijven wij 3 patiënten met een acuut coronair syndroom (ACS) kort nadat zij begonnen waren met de systemische behandeling van een maligniteit. Het tijdig herkennen van de relatie tussen systemische therapie en het optreden van een ACS is van belang voor het verdere oncologische beleid.

Patiënt A, een 75-jarige man met een blanco voorgeschiedenis op cardiaal gebied, werd gezien door de dienstdoende huisarts wegens pijn links op de borst. Deze verwees hem naar de Eerste Harthulp in ons ziekenhuis. De klachten reageerden op nitroglycerine sublinguaal. Bij lichamelijk onderzoek van hart en longen vonden wij geen relevante afwijkingen. Het ecg toonde een sinusritme met passagère negatieve T-toppen in de onderwands- en voorwandsafleidingen. De hartenzymwaarden waren minimaal verhoogd: de concentratie troponine T, gemeten met een hoogsensitieve assay, was aanvankelijk 22 ng/l en na 3 uur 25 ng/l (referentiewaarde: < 14) en de CK-waarde bedroeg 191 U/l (referentiewaarde: < 170).

Patiënt had 3 maanden eerder een laparoscopische sigmoïdresectie ondergaan wegens een sigmoïdcarcinoom. Er waren tevens levermetastasen. Hij was 3 dagen voor zijn komst naar de Eerste Harthulp gestart met palliatieve chemotherapie, bestaande uit oxaliplatine intraveneus 1 maal per 3 weken en capecitabine oraal gedurende 14 dagen per cyclus van 3 weken.

Patiënt werd opgenomen op de hartbewaking, hij kreeg acetylsalicylzuur, metoprolol en nitroglycerine intraveneus en de capecitabine werd gestaakt. Echocardiografie tijdens een klachtenvrije periode toonde een niet-afwijkende linker- en rechterventrikelfunctie zonder klepafwijkingen of linkerventrikelhypertrofie. Coronairangiografie toonde geen significante coronaire stenoses, alleen wandveranderingen.

Na het stoppen van de capecitabine knapte patiënt voorspoedig op, normaliseerde het ecg en kon hij in goede conditie naar huis ontslagen worden. Poliklinisch werd de capecitabine vervangen door 5-fluorouracil (5-FU), toegediend in een wekelijkse bolus-infusie. Hierbij trad geen recidief van de thoracale pijn op. Met deze chemotherapie werd een partiële remissie bereikt, waarop patiënt 4 maanden later een succesvolle levermetastasectomie onderging.

Een jaar later kreeg patiënt een recidiefmetastase in de lever. Hij werd opnieuw behandeld met 5-FU in wekelijkse bolusinfusies, zonder cardiale complicaties.

Patiënt B, een 46-jarige man met hypertensie en reumatoïde artritis, kwam op eigen initiatief naar de afdeling Hemato-oncologie wegens 3 dagen bestaande, stekende pijn op de borst met uitstraling naar beide armen. Hij rookte 10 sigaretten per dag. Het ecg toonde minimale ST-elevaties over de onderwand.

Patiënt werd opgenomen op de hartbewaking. De hartenzymwaarden bleken verhoogd (referentiewaarden tussen haakjes): troponine T: aanvankelijk 140 ng/l, na 3 uur 710 ng/l (< 30); CK: 620 U/l (170). Hierop werd de diagnose ‘semi-acuut onderwandinfarct met ST-elevatie’ gesteld. Vanwege de duur van de klachten werd patiënt niet meteen doorverwezen voor primaire percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA). Als behandeling kreeg hij acetylsalicylzuur, clopidrogel, nadroparine, metoprolol en simvastatine.

Coronairangiografie op de dag na opname liet een stenose van 90% zien in de rechter coronairarterie (RCA). Bij echocardiografie werden kinetiekstoornissen in het onderste deel van het septum gezien, zonder andere afwijkingen. Patiënt werd klachtenvrij ontslagen en besloten werd tot een electieve PTCA van de RCA.

Recent was bij patiënt een grootcellig B-cel-non-Hodgkin-lymfoom stadium 1A gediagnosticeerd. Hij werd hiervoor in opzet curatief behandeld met 3 kuren R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison), gevolgd door radiotherapie. De pijn op de borst was 1 dag na de eerste kuur begonnen. Na overleg met de cardioloog werd besloten de chemo-immunotherapie in ongewijzigde vorm te hervatten, gezien de curatieve intentie en het ontbreken van een even effectief maar minder cardiotoxisch regime.

7 dagen na de 2e kuur R-CHOP kreeg patiënt herkenbare pijn op de borst, waarop hij op eigen initiatief naar de Eerste Harthulp reed. De pijn reageerde op nitroglycerine. Het ecg toonde toename van de afwijkingen in het gebied van de onderwand. Bij laboratoriumonderzoek waren de troponinewaarden licht verhoogd tot maximaal 70 ng/l. Na dit recidief van het ACS werd de al geplande PTCA van de RCA met voorrang verricht; daarbij werden 2 ‘drug-eluting’ stents geplaatst en kreeg patiënt isosorbidemononitraat toegediend.

Patiënt kreeg 7 dagen na de 3e kuur opnieuw klachten van pijn op de borst, maar minder hevig. Dit keer waren er geen objectieve aanwijzingen voor cardiale ischemie. Aan de medicatie werd eprosartan/hydrochloorthiazide toegevoegd en de dosis isosorbidemononitraat werd opgehoogd. Hierna kon patiënt klachtenvrij ontslagen worden. 6 weken na de 3e kuur R-CHOP kreeg patiënt radiotherapie. Er bleek hierna sprake van een complete remissie. Een jaar nadien had patiënt geen cardiale klachten of tekenen van een recidieflymfoom.

Patiënt C, een 45-jarige vrouw, belde de dagbehandeling van de afdeling Oncologie vanwege kramp in de nek en in de rechter hand. Ze zou worden teruggebeld, maar patiënte werd onwel, waarop haar moeder de huisarts belde. Deze liet onder verdenking van een longembolie een ambulance komen. Er werd een acuut voorwandinfarct vastgesteld en patiënte onderging elders een primaire PTCA van de ‘left anterior descending artery’ (LAD) met verwijdering van een trombus en plaatsing van een ‘bare metal stent’. Echocardiografie toonde gestoorde wandbeweging in de voorwand en een licht verminderde linkerventrikelfunctie. Haar enige cardiovasculaire risicofactor bestond uit roken.

Na 1 dag werd patiënte overgeplaatst naar ons ziekenhuis. Hier was zij bekend met een ductaal mammacarcinoom van de linker mamma (stadium pT1cN0(sn)Mx graad 3, hormoonreceptorpositief en Her2/neu-negatief), waarvoor ze was behandeld met een lumpectomie en schildwachtklierbiopsie, gevolgd door adjuvante radiotherapie. Aansluitend was zij gestart met adjuvante chemotherapie in de vorm van FEC (5-FU, epirubicine en cyclofosfamide).

Patiënte kreeg 5 dagen na de eerste kuur de beschreven klachten. 6 weken nadien werd, na overleg met de cardioloog, de chemotherapie in gewijzigde vorm hervat. Vanwege het ACS werd de 5-FU weggelaten en vanwege verminderde linkerventrikelfunctie de epirubicine. In plaats daarvan werd docetaxel samen met cyclofosfamide gegeven. Deze kuren verliepen ongecompliceerd, waarna gestart werd met adjuvante endocriene therapie. Er was 4 jaar na de laatste kuur nog geen sprake van een recidief van het mammacarcinoom of de cardiale ischemie.

Beschouwing

Deze ziektegeschiedenissen laten zien dat systemische therapie voor een maligniteit gepaard kan gaan met cardiale ischemie. Een causaal verband is waarschijnlijk, gezien de nauwe samenhang tussen het optreden van een ACS en de toediening van systemische therapie, al kan dit uiteraard op coïncidentie berusten. Er bestaat uitgebreide literatuur die deze samenhang onderbouwt.1-8 Met de stijgende incidentie van kanker en de toename van indicaties voor systemische therapie is een toename van deze complicatie te verwachten.

Incidentie

5-FU en capecitabine worden in de literatuur het vaakst als oorzaak van ACS gerapporteerd.1-4 Capecitabine is een prodrug van 5-FU en wordt oraal toegediend. Beide zijn pyrimidine-antagonisten en werken als antimetaboliet door ingrijpen in de DNA-synthese. 5-FU en capecitabine worden gebruikt bij de adjuvante en palliatieve behandeling van onder andere patiënten met colon- of mammacarcinoom.

5-FU geeft bij 1-68% van de patiënten ecg-veranderingen bij continue infusie.1,2 Bij 3-7,6% treden 2-5 dagen na toediening tekenen van cardiale ischemie op, variërend van thoracale pijn tot myocardinfarct.1 Het risico op deze complicaties is groter wanneer 5-FU wordt toegediend in combinatie met cisplatine en bij pre-existent coronairlijden, maar het kan ook optreden zonder pre-existente cardiale ischemie of bekende risicofactoren.1 Het risico op ACS bij gebruik van 5-FU is afhankelijk van het toedieningsregime. Een hoge dosis (> 800 mg/m2) en continue infusie van 5-FU geven een hoger risico op cardiovasculaire toxiciteit dan bolustoediening (respectievelijk 7,6% en 2% hoger).2

Capecitabine kan evenals 5-FU cardiovasculaire ischemie uitlokken. De incidentie van cardiovasculaire toxiciteit varieert van 3 tot 9%.2 Van belang voor de praktijk is dat capecitabine langdurige coronairischemie kan veroorzaken, omdat de omzetting naar de actieve metaboliet na orale inname nog enige tijd doorgaat.3

Een retrospectieve analyse van trombo-embolische complicaties bij 964 patiënten met maagcarcinoom die waren behandeld met verschillende 5-FU-, capecitabine-, cisplatine- of oxaliplatine-bevattende regimes, liet zien dat de incidentie van acute arteriële complicaties – waaronder ACS – 2,2% bedroeg.5 Bij adjuvante chemotherapie van mammacarcinoom werd een acute arteriële complicatie gemeld bij 1,3% van de patiënten.6

In een grote groep patiënten met een non-Hodgkin-lymfoom die behandeld waren met chemotherapie in de vorm van CHOP-kuren, bedroeg de incidentie van acute cardiale complicaties 3,2%.7 Het gaat dus niet om een zeer frequent voorkomende complicatie, maar de gevolgen voor de patiënt en voor de verdere behandeling kunnen groot zijn. Als risicofactoren kunnen worden aangemerkt de cardiovasculaire toestand van de patiënt en het gebruik van chemotherapie, in het bijzonder wanneer 5-FU, capecitabine of cisplatine een bestanddeel daarvan is.1 Gezien de gebrekkige voorspelbaarheid van ACS na chemotherapie lijkt cardiale screening voorafgaand aan de systemische therapie weinig zinvol.

Etiologie

Het pathofysiologisch mechanisme achter het optreden van cardiale ischemie is deels opgehelderd. In het geval van 5-FU en capecitabine spelen waarschijnlijk coronairspasmen een rol.3 Er zijn patiënten beschreven bij wie een ACS ontstond terwijl de coronairarteriën geen stenosering vertoonden, zoals patiënt A.3 Andere mogelijke mechanismen zijn directe schade aan het myocard, stollingsactivatie leidend tot trombose van coronairvaten of een auto-immuunmechanisme.3

Cardiovasculaire toxiciteit van rituximab is beschreven in de vorm van onder andere ACS en thoracale pijn. Deze toxiciteit wordt in verband gebracht met het vrijkomen van cytokinen na toediening van rituximab.8 Vincristine kan ook tot ischemie leiden.1

Het risico op een ACS kan bij deze patiënten, behalve door het toepassen van systemische therapie, verhoogd zijn door niet nader gespecificeerde factoren die samenhangen met recent gediagnosticeerde kanker. Onlangs werd voor het eerst beschreven dat er in de eerste maanden na het stellen van de diagnose ‘kanker’ een verhoogde mortaliteit door cardiovasculaire oorzaken gevonden wordt.9 Bij patiënt C speelde de recente bestraling op de linker thoraxwand mogelijk nog een rol. Voor een volledig overzicht van cardiale complicaties bij antikankerbehandeling verwijzen wij naar de literatuur.1-8

Behandeling in acute fase

Voor zover bekend verschilt de presentatie van een ACS door systemische therapie niet van een ACS op basis van arteriosclerose. Hoewel de pathofysiologie mogelijk anders is, zijn de diagnostiek en behandeling in de acute fase hetzelfde.2 Opvallend is dat het ACS in de meeste gevallen optreedt na de eerste chemokuur, zoals ook bij onze patiënten, en vaak al in de eerste dagen.

Het is belangrijk bij het optreden van een ACS na systemische therapie de betreffende therapie onmiddellijk te staken, ook de orale medicatie. Niet alle artsen zijn zich bewust van het oorzakelijk verband tussen systemische therapie en coronairischemie, vooral niet bij gebruik van orale middelen. Voor de behandeling van patiënten met een ACS als complicatie van chemotherapie gebruikt men dezelfde richtlijnen als voor ACS die niet met chemotherapie geassocieerd is.1,2 Behandeling met plaatjesaggregatieremmers en bètablokkers lijkt effectief en veilig bij patiënten met kanker die systemische therapie krijgen.10

Voortzetten systemische therapie?

Een delicaat punt is de vraag wat de consequenties van het ACS moeten zijn voor de systemische behandeling van de patiënt met een maligniteit. Patiënten die eerder een ACS ontwikkelden tijdens systemische therapie, hebben een verhoogd risico op een recidief van de ischemie als zij de behandeling hervatten. Secundaire preventie met calciumantagonisten, bètablokkers of nitraten is niet bewezen effectief.4

Het is niet mogelijk een algemene uitspraak te doen over voortzetten van systemische therapie bij patiënten die een ACS hebben gehad. Wel kunnen de overwegingen worden benoemd die daarbij een rol spelen. Op de eerste plaats is van belang of de behandeling een curatief of palliatief doel dient. Bij curatieve intentie is voortzetten van het therapeutisch plan te verdedigen (patiënt B en C), mits dit in overleg met de cardioloog verantwoord geacht wordt. Verder is van belang of er een alternatieve behandeling denkbaar is met een vergelijkbare kans op succes, maar met een lager risico op een ACS. Daarom werd bij patiënt A de behandeling voortgezet met bolusinfusie van 5-FU in plaats van capecitabine en werd bij patiënt C de behandeling omgezet van 5-FU/epirubicine/cyclofosfamide naar docetaxel/cyclofosfamide. Ten slotte spelen de ernst van het ACS en de wensen van de patiënt een rol.

Dames en Heren, systemische therapie van een patiënt met een maligniteit lijkt de kans op een ACS te verhogen. Het tijdig herkennen van cardiale ischemie, ook bij patiënten met een blanco voorgeschiedenis op cardiovasculair gebied, is essentieel voor een optimale en spoedige cardiale behandeling. Er is geen standaardadvies te geven voor het continueren van systemische therapie. Hiermee doorgaan is mogelijk, eventueel na weglaten of vervangen van bepaalde oncolytica. Omdat de indicaties voor systemische therapie uitgebreid worden en dus steeds meer patiënten hiermee behandeld zullen worden, zullen we vaker patiënten zien met een ACS na systemische behandeling van een maligniteit. Het beleid voor de toepassing van systemische therapie zal in hoge mate op de individuele patiënt afgestemd moeten worden.

Leerpunten

  • Systemische behandeling van een maligniteit met chemotherapie of chemo-immunotherapie kan gepaard gaan met een acuut coronair syndroom (ACS).

  • Dit geldt niet alleen voor parenteraal toegediende middelen, maar ook voor orale middelen zoals capecitabine.

  • Waarschijnlijk spelen coronairspasmen een rol bij het ontstaan van een ACS na toediening van 5-fluorouracil of capecitabine.

  • Het risico op cardiale complicaties door chemotherapie wordt beïnvloed door de dosering en het toedieningsregime.

  • Bij een ACS na systemische therapie dient men deze meteen te staken, ook de orale toediening van chemotherapeutica.

  • Als een patiënt na systemische therapie een ACS heeft gehad, kan de systemische therapie vaak in aangepaste vorm worden voortgezet.

Literatuur
  1. Senkus E, Jassem J. Cardiovascular effects of systemic cancer treatment. Cancer Treat Rev. 2011;37:300-11 Medline. doi:10.1016/j.ctrv.2010.11.001

  2. Yeh ETH, Bickford CL. Cardiovascular complications of cancer therapy. Incidence, pathogenesis, diagnosis, and management. J Am Coll Cardiol. 2009;53:2231-47 Medline. doi:10.1016/j.jacc.2009.02.050

  3. Frickhofen N, Beck F-J, Jung B, et al. Capecitabine can induce acute coronary syndrome similar to 5-fluorouracil. Ann Oncol. 2002;13:797-801 Medline. doi:10.1093/annonc/mdf035

  4. Monsuez J-J, Charniot J-C. Vignat N en Artigou J-Y. Cardiac side effects of cancer chemotherapy. Int J Cardiol. 2010;144:3-15 Medline. doi:10.1016/j.ijcard.2010.03.003

  5. Starling N, Rao S, Cunningham D, et al. Thromboembolism in patients with advanced gastroesophageal cancer treated with anthracycline, platinum, and fluoropyrimidine combination chemotherapy: a report from the UK National Cancer Research Institute Upper Gastrointestinal Clinical Studies Group. J Clin Oncol. 2009;27:3786-93 Medline. doi:10.1200/JCO.2008.19.4274

  6. Wall JG, Weiss R, Norton L, et al. Arterial thrombosis associated with adjuvant chemotherapy for breast carcinoma: a Cancer and Leukemia Group B study. Am J Med. 1989;87:501-4 Medline. doi:10.1016/S0002-9343(89)80604-7

  7. Wojnowski L, Kulle B, Schirmer M, et al. NAD(P)H oxidase and multidrug resistance protein genetic polymorphisms are associated with doxorubicin-induced cardiotoxicity. Circulation. 2005;112:3754-62 Medline. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.576850

  8. Armitage JD, Montero C, Benner A, Armitage JO, Bociek G. Acute Coronary Syndromes Complicating the First Infusion of Rituximab. Clin Lymphoma Myeloma. 2008;8:253-5.Medline doi:10.3816/CLM.2008.n.035

  9. Fang F, Fall K, Mittleman MA, et al. Suicide and Cardiovascular Death after a Cancer Diagnosis. N Engl J Med. 2012;366:1310-8 Medline. doi:10.1056/NEJMoa1110307

  10. Yusuf SW, Daraban N, Abbasi N, et al. Treatment and outcomes of acute coronary syndrome in the cancer population. Clin Cardiol. 2012;35:443-50 Medline. doi:10.1002/clc.22007

Auteursinformatie

Slingeland Ziekenhuis, Doetinchem.

Afd. Interne Geneeskunde: drs. M.B. Vastbinder, aios Interne Geneeskunde (thans: Radboudumc, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Nijmegen.); dr. E.W. Muller, internist-oncoloog.

Afd. Cardiologie: drs. H. Drost, cardioloog.

Contact drs. M.B. Vastbinder (mbvastbinder@gmail.com)

Verantwoording

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 27 maart 2014

Auteur Belangenverstrengeling
Mijntje B. Vastbinder ICMJE-formulier
Henk Drost ICMJE-formulier
Erik W. Muller ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties

Michael
van Geer

In het lezenswaardige artikel ‘Acuut coronair syndroom na chemotherapie’ van Vastbinder en collegae staat een aanname die ik niet herken uit de klinische praktijk: “Secundaire preventie
met calciumantagonisten, bètablokkers of nitraten is niet bewezen effectief.” Citatie nummer 4 is overigens een review artikel, vanaf daar komt de lezer uiteindelijk bij ‘Cardiotoxicity of High-Dose Continuous Infusion Fluorouracil: A Prospective Clinical Study’ door de Forni et al. in J Clin Oncol, 1992. In deze studie werd 600 tot 1000 mg/m2 5-FU toegediend gedurende 4 of 5 dagen. Dit schema is niet representatief voor de praktiserende internist-oncoloog die met name capecitabine voorschrijft (825 mg/m2 tijdens chemoradiatie voor een rectumcarcinoom; 1000 tot 1250 mg/m2 voor colorectaal- of mammacarcinoom). Na het optreden van coronairspasmen en/of angina pectoris bij capecitabine gebruik is het mijn ervaring dat met bijstarten van nitroglycerine en een Ca-antagonist, zeker in de curatieve setting en wanneer het patiënten betreft zonder cardiovasculaire  risicofactoren, capecitabine of 5-FU kan worden geherintroduceerd met bevredigend resultaat. Wellicht hadden de auteurs beter kunnen verwijzen naar het artikel ‘Capecitabine-induced chest pain relieved by diltiazem’ door Ambrosy et al. in Am J Cardiol, 2012. Alle patiënten met angina pectoris bij capecitabine gebruik konden de behandeling vervolgen na introductie van de Ca-antagonist.
Op basis van deze ervaringen wordt geadviseerd een Ca-antagonist en eventueel nitroglycerine z.n. te introduceren bij patiënten met capecitabine-geïnduceerde angina pectoris. 

 

 

Michael van Geer, internist-oncoloog, Maasstadziekenhuis

Mijntje
Vastbinder

~~Wij danken collega van Geer voor zijn reactie. Farmacologische bescherming met behulp van calciumantagonisten en/of nitraten is zeker een interessante optie gezien het veel voorkomende mechanisme van 5FU-geïnduceerd coronairspasme. Echter, in de genoemde referentie worden  slechts vijf patienten beschreven,  bij wie cardiale ischemie optrad tijdens gebruik van capecitabine, en die met succes konden worden herbehandeld na starten van diltiazem. Een  dergelijk aantal is naar onze mening te gering voor bewijs van veiligheid. In een reactie op dit artikel  wordt  verwezen naar een studie bij  58 patiënten, bij wie profylaxe met verapamil 3dd 120 mg geen bescherming leek te bieden . De opvatting in de literatuur over dit onderwerp is dan ook dat de veiligheid en effectiviteit van farmacologische bescherming niet vaststaat. Recent verscheen een uitstekende studie bij 228 patiënten  die een inspanningstest ondergingen tijdens langdurige behandeling met 5FU. De auteurs formuleren vervolgens  een nuttig algoritme  voor de omgang met cardiale risico’s bij 5FU-infusie .

 

Mijntje Vastbinder

 

Eskilsson J, Acta Oncol 29: 1001-3, 1990
Lestuzzi C, Ann Oncol 25: 1059-64, 2014