Acute pancreatitis, een voorstel tot een protocol voor diagnostiek en behandeling

Nijmegen, november 2001,

Berger et al. (2001:1970-5) adviseren om bij vermoeden van een biliaire pancreatitis een ERCP met endoscopische papillotomie te verrichten, waarbij wordt gerefereerd aan de artikelen van Sharma en Howden (referentie 29), Fan et al. (referentie 30) en Neoptolemos et al. (referentie 31). Naar onze mening kan inderdaad bij acute pancreatitis met persisterende choledochusobstructie door choledocholithiasis de morbiditeit en sterfte in gunstige zin worden beïnvloed door een ERCP met papillotomie. Dit lijkt met name te gelden voor de klinisch ernstige vormen van pancreatitis (zie onder meer het artikel van Neoptolemos et al.).

Bij afwezigheid van biliaire obstructie en/of cholangitis echter lijkt ERCP weinig zinvol.1 De moeilijkheid voor de clinicus die geconfronteerd wordt met een dergelijke situatie is om de a-prioriwaarschijnlijkheid van een persisterende biliaire obstructie door stenen in te schatten. Hiervoor worden, zoals ook aangegeven in het betreffende artikel, onder meer klinische (het beloop) en biochemische (laboratoriumwaarden van bilirubine, alkalische fosfatase, transaminasen) parameters gebruikt. De mogelijkheid om op niet-invasieve wijze een afbeelding van de galwegen te verkrijgen wordt naar onze mening in het artikel van Berger et al. ondergewaardeerd. Hierin spelen de echografie en met name de magnetische-resonantiecholangiopancreaticografie (MRCP) een belangrijke rol. De echografie is een betrekkelijk eenvoudig onderzoek en heeft een grote gevoeligheid voor het aantonen van uitgezette galwegen, maar een lage sensitiviteit voor het aantonen van choledocholithiasis. Aangezien uitgezette galwegen ook door een gepasseerde steen met oedeem van de papil of door een oedemateuze pancreaskop kunnen worden veroorzaakt, blijft de clinicus vaak met een dilemma zitten. Met MRCP daarentegen kan de waarschijnlijkheid van choledocholithiasis worden voorspeld met een sensitiviteit en specificiteit die vergelijkbaar zijn met die van de ERCP (die beschouwd wordt als ‘de gouden standaard’ voor het aantonen van choledocholithiasis).2 Belangrijk in dezen is de hoge negatief voorspellende waarde (97-98%)3 van de MRCP. Wel hangt de kwaliteit van de verkregen MRCP-afbeeldingen sterk af van de hardware (met name de magnetische spoel) en software.

Zoals de auteurs zelf aangeven, heeft een ERCP potentiële risico's: exacerbatie van de pancreatitis, inbrengen van micro-organismen, bloeding en perforatie. Het lijkt derhalve zinnig om, alvorens een ERCP te verrichten, de a-prioriwaarschijnlijkheid van choledocholithiasis zo hoog mogelijk te maken door eerst echografie te verrichten. Indien deze geen choledocholithiasis aantoont en men toch biliaire pancreatitis vermoedt, kan vervolgens een MRCP gemaakt worden. Als deze de aanwezigheid van choledocholithiasis aantoont, kan daaropvolgend een ERCP plaatsvinden. Door op deze wijze de diagnostiek en therapie van (biliaire) pancreatitis aan te pakken kan de patiënt zonder choledocholithiasis de risico's van een ERCP worden bespaard.4 In onze ziekenhuizen is inmiddels een dergelijke werkwijze geïmplementeerd. Wij verwachten in de toekomst dat de techniek en resolutie van de MRCP zal toenemen, waardoor deze een belangrijke rol kan spelen bij de diagnostiek van biliaire pancreatitis. Derhalve willen wij erop aandringen om de MRCP een prominente rol te geven in een protocollaire benadering van de biliaire pancreatitis.

Dordrecht, oktober 2001,

Bosscha et al. (2001:1982-5) menen op grond van de gepoolde resultaten van enkele kleinere studies en van dierexperimenteel onderzoek de aanbeveling te kunnen doen patiënten met een ernstige necrotiserende pancreatitis profylactisch te behandelen met een carbapenem. Hiermee geven zij duidelijk en terecht aan het niet langer verantwoord te vinden hun ziekste patiënten in afwachting van grote gerandomiseerde studies deze behandeling te onthouden. Bosscha et al. staan niet alleen. In vooraanstaande tijdschriften, Amerikaanse zowel als Europese, werd deze aanbeveling al eerder gedaan.1-3 Necrotisch pancreasweefsel wordt endogeen, vanuit de tractus digestivus, geïnfecteerd.4 Infectie van pancreasnecrose door Gram-negatieve bacteriën wordt steeds voorafgegaan door kolonisatie van de tractus digestivus met diezelfde bacteriën.5 Echter, de patiënt met ernstige necrotiserende pancreatitis wordt niet enkel door bacteriële infectie bedreigd. Tot 25% van de gevallen van een geïnfecteerde necrotische pancreas is eveneens geïnfecteerd met Candida en de sterfte van deze laatste patiënten neemt toe tot wel 80%.6 7 Vroege interventie met antimycotica is dan ook evenzeer gerechtvaardigd als die met antibiotica. Wij stellen dan ook voor aan de vroege, profylactische behandeling toe te voegen amfotericine B 100 mg 4 dd per os met daarnaast systemische profylaxe met fluconazol of amfotericine B intraveneus in een continu infuus. Deze wijze van toediening van amfotericine kent weinig bijwerkingen en wordt niet in verband gebracht met een verschuiving naar kolonisatie met Candida ‘non-albicans’.8

Apeldoorn, oktober 2001,

Van harte ondersteun ik het pleidooi van Bosscha et al. (2001:1982-5) voor antibiotische profylaxe bij necrotiserende pancreatitis. Omdat minimaal 2 weken behandeling met imipenem allerlei nadelen heeft (resistentierisico), hebben wij naar aanleiding van het onderzoek van Luiten et al.1 gekozen voor selectieve darmdecontaminatie en dit zou ik ook anderen willen aanbevelen.

Nijmegen, oktober 2001,

Bosscha et al. concluderen op basis van een meta-analyse dat toediening van antibiotica aan patiënten met ernstige acute (necrotiserende) pancreatitis het risico verkleint op ernstige complicaties (2001:1982-5). Hun conclusie is gebaseerd op 4 artikelen, waarin in totaal 95 patiënten op een min of meer gestandaardiseerde manier met antibiotica zijn behandeld, terwijl 88 patiënten niet standaard antibiotische behandeling kregen.1-4 Soortgelijke meta-analysen uitgevoerd door Golub et al.5 en Sharma en Howden6 leveren een vergelijkbare conclusie op.

Desondanks dienen er enige kanttekeningen geplaatst te worden ten aanzien van het advies dat de auteurs geven om patiënten met ernstige necrotiserende pancreatitis antibiotica te geven. In de eerste plaats is geen van de studies waarop het advies is gebaseerd dubbelblind uitgevoerd. Ook is het totaal aantal uitvallers in de onderzochte studies onduidelijk en zijn er verschillende antibiotica gebruikt. Verder zijn er, om de vraag te beantwoorden of antibiotica van nut kunnen zijn bij een complex ziektebeeld als acute (necrotiserende) pancreatitis, in totaal maar weinig patiënten ingesloten in de 4 studies, waardoor het onderscheidingsvermogen (‘power’) van de meta-analyse gering is. De berekende power voor sterfte bijvoorbeeld bedraagt slechts 70%. Dat wil zeggen dat de kans dat er geen verschil in sterfte is door het gebruik van antibiotica, 30% bedraagt. Door het gebruik van antibiotica bij acute ernstige pancreatitis in centra waar veel ervaring is met de behandeling van deze aandoening, heeft men inmiddels een aanzienlijke toename geconstateerd van schimmelinfecties.7 Recent heeft men aangetoond dat dergelijke schimmelinfecties gepaard gaan met hogere mortaliteit8 en tot meer systemische complicaties leiden bij patiënten met acute necrotiserende pancreatitis die profylactisch antibiotica hadden gekregen.9 Met name dit gevaar blijft in het artikel van Bosscha et al. onderbelicht en zou uiteindelijk wel eens even zwaar kunnen gaan wegen ten nadele van het gebruik van antibiotica als de nu geconstateerde geringe voordelen.

Ik ben dan ook van mening dat het advies om patiënten met ernstige necrotiserende acute pancreatitis te gaan behandelen met antibiotica momenteel nog te weinig is onderbouwd. Er zijn meer gegevens nodig, waarbij waarschijnlijk meer aandacht moet worden besteed aan darmdecontaminatie, aangezien hierbij de kans op schimmelinfecties wel eens lager zou kunnen uitvallen dan bij intraveneus gebruik van antibiotica voor deze indicatie.10

Leeuwarden, november 2001,

De volgende opmerkingen willen wij maken naar aanleiding van de aanbevelingen door Bosscha et al. (2001:1982-5).

Een zoekstrategie beperkt tot Medline heeft een opbrengst van ongeveer 75%. Het onderhavige artikel blijkt dan ook niet het voor een systematische review van de literatuur benodigde volledige overzicht op te leveren. Desondanks vonden wij met de door de auteurs gebruikte trefwoorden 224 referenties. De tweede referentie hiervan betrof een artikel van Luiten en Bruining.1 Hierin verwijzen de auteurs naar gerandomiseerde studies betreffende darmdecontaminatie bij acute pancreatitis, waaronder één van eigen hand.2

De door Bosscha et al. geformuleerde vraagstelling (die alleen in de samenvatting is terug te vinden) zou behalve een analyse van intraveneus toegediende ook een analyse van oraal toegediende antibiotica behoeven, waaronder studies betreffende darmdecontaminatie.

Luiten et al.2 beschrijven een reductie in de frequentie van secundaire Gram-negatieve pancreasinfecties van 33% in de controlegroep naar 8% in de groep waar getracht werd de darm te decontamineren (p = 0,003). Dit effect was niet het gevolg van de kortdurende intraveneuze cefotaximtoediening. De Gram-negatieve infecties in de behandelde groep volgden op een decontaminatiefalen. Elders is beschreven dat Gram-negatieve kolonisatie bij acute pancreatitis een 3,7 keer zo hoog sterfterisico geeft vergeleken met ontbreken van deze kolonisatie.3 Er bleek met multivariate analyse een sterftereductie voor de gedecontamineerde groep te bestaan met een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 0 tot 48%.1 Op het enige onderzoek dat een sterftereductie toonde bij gebruik van intraveneuze antibiotica4 zijn belangrijke methodologische bezwaren aan te tekenen, zoals het bestaan van ‘confounders’ waar niet voor was gecorrigeerd.2 Gram-positieve infecties werden bij gebruik van darmdecontaminatie niet vaker aangetroffen.2 Ook bij langdurig gebruik van darmdecontaminatie werd de ontwikkeling van resistentie niet aangetroffen.5 Deze klinische bevindingen betreffende darmdecontaminatie bij acute pancreatitis stroken met die van dierexperimentele studies.6 7 Darmdecontaminatie wordt aanbevolen in de intensive-careliteratuur over acute pancreatitis.8

Uit de gepresenteerde onderzoeken blijkt dat het toepassen van antibiotica een voordeel biedt ter voorkoming van pancreatitisgerelateerde sterfte en sepsis. De individuele onderzoeken tonen echter sterk verschillende uitkomsten en slechts een gepoolde analyse leidt tot een statistisch significant verschil op de uitkomstmaten sterfte en sepsis. Derhalve vallen antibiotica te overwegen bij ernstige (necrotiserende) pancreatitis. Echter, imipenem als voorkeur is onvoldoende onderbouwd. Immers, de effectgrootte op pancreasgerelateerde infectie dan wel extrapancreatische infecties is in het onderzoek van Bassi et al.9 groter dan de effectgrootten in de onderzoeken die antibioticatoediening vergelijken met die bij controlepatiënten.10-12 Dit is geen te verwachten effect en dient zonder bevestiging in vervolgonderzoek niet te leiden tot de keuze van imipenem. Verder wordt imipenem beschouwd als een reserveantibioticum voor behandeling van infecties. Toepassing als profylacticum op basis van de gepresenteerde magere bewijslast is derhalve niet aangewezen.