Acitretine; een voorbeeld van ad hoc-opsporing van gebruikers bij acute problemen met geneesmiddelen
Open

Onderzoek
27-05-1991
B.H.Ch. Stricker, M. Barendregt, R.M.C. Herings, L.T.W. de Jong-van den Berg, M.C. Cornel en P.A.G.M. de Smet

Onlangs werd in het bloed van vrouwelijke gebruikers van het vitamine A-zuurderivaat acitretine (Neotigason) de teratogene stof etretinaat aangetoond. Om inzicht te krijgen in de omvang en de aard van het gebruik van acitretine en om de geëxponeerde groep bereikbaar te maken voor verder onderzoek werd getracht om via de apothekers en apotheekhoudende huisartsen in ons land de gebruikers geanonimiseerd te traceren. Van de 2181 apotheekhoudenden reageerden 1892 (87) op enigerlei wijze op het verzoek om informatie. Van deze groep hadden 1153 apotheekhoudenden (61) acitretine verstrekt. Hiervan had 40 1 gebruiker per apotheek en 52 2-5 gebruikers. De 2717 gebruikers waren 1500 mannen (55) en 1217 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van respectievelijk 48 en 53 jaar. In de leeftijdsgroep van 15-45 jaar was het percentage mannen (45 van alle mannen) hoger dan het percentage vrouwen (31 van alle vrouwen), terwijl er in de overige leeftijdsgroepen geen verschil bestond. In 80 van de gevallen werd acitretine door de dermatoloog voorgeschreven.

Blijkens dit onderzoek kunnen – wanneer de volksgezondheid dit vereist – via apothekers en apotheekhoudende huisartsen binnen zeer korte tijd veruit de meeste gebruikers van een geneesmiddel worden opgespoord. Omdat ernstige problemen met betrekking tot bijwerkingen zich vaak voordoen in de eerste 2 jaar waarin een geneesmiddel in de handel is, is dit een potentieel instrument voor ‘postmarketing surveillance’.

Inleiding

In oktober 1989 werd in ons land acitretine (Neotigason) geregistreerd voor de behandeling van hyperkeratotische huidziekten, met name psoriasis. Acitretine is een metaboliet die ontstaat na de-esterificatie van etretinaat (Tigason). Zowel acitretine als etretinaat is potentieel teratogeen. Etretinaat werd vooral vanwege de zeer lange halfwaardetijd door de fabrikant uit de handel genomen op het moment dat acitretine geregistreerd werd. In een recent onderzoek bij 30 vrouwen die met acitretine behandeld werden, werd bij 17 etretinaat aangetoond (Roche B.V., schriftelijke mededeling aan artsen en apothekers in december 1990). Om deze reden werden eind oktober 1990 met behulp van een zogenaamde ‘recall’-procedure via de apotheekhoudenden alle verpakkingen met capsules van 10 en 25 mg acitretine teruggehaald en van een nieuwe bijsluiter voorzien. In de oude bijsluiter werd het advies gegeven om tijdens – en gedurende ten minste 2 maanden na – gebruik van acitretine zwangerschap te vermijden. In de nieuwe bijsluiter werd deze periode veranderd in twee jaar en werd opgenomen dat de gebruiker tijdens – en gedurende een jaar na – gebruik van acitretine geen bloeddonor mocht zijn. Op dat moment was niets bekend omtrent de omvang van het gebruik van acitretine door vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Teneinde inzicht te krijgen in de demografische samenstelling van de groep gebruikers van acitretine en om deze groep toegankelijk te maken voor vervolgonderzoek, werd het in dit artikel beschreven onderzoek verricht.

MATERIAAL EN METHODE

Met behulp van het adresbestand van het Staatstoezicht op de Volksgezondheid werden alle apotheekhoudenden (openbare apothekers, ziekenhuisapothekers en apotheekhoudende huisartsen) op 16 november 1990 aangeschreven met de vraag of zij acitretine verstrekt hadden en of zij, indien dit inderdaad het geval was, de volgende gegevens zouden willen verstrekken: geboortedatum en geslacht van de patiënt, het type voorschrijver (huisarts of specialist) en het totale aantal en de sterkte van de verstrekte capsules per patiënt. Voorts werd gevraagd naar het aantal door patiënten teruggebrachte capsules en het aantal capsules in voorraad. Op 21 december 1990 werd nog een tweede verzoek gestuurd naar degenen die nog niet gereageerd hadden.

Bij de bepaling van de expositieprevalentie werd gestandaardiseerd volgens de nodale gebiedsindeling (een indeling van Nederland in 80 functionele regio's) van het Centraal Bureau voor de Statistiek.1 Om na te gaan of de niet-responderende apotheekhoudenden relatief minder of meer capsules hadden verstrekt dan de responderende, werd een procedure gevolgd waarbij de gegevens van een farmaceutische groothandel betreffende de aflevering aan responderende en niet-responderende apotheekhoudenden met elkaar werden vergeleken. Deze gegevens werden ook gebruikt om het aantal opgegeven capsules per apotheek te valideren aan de hand van het aantal door de groothandel afgeleverde capsules. Hiervoor werd een procedure gevolgd waarbij deze vergelijking geanonimiseerd per apotheek mogelijk was.

Bij vergelijking van continue variabelen werd voor normaal verdeelde grootheden de t-toets gebruikt en voor niet-normaal verdeelde grootheden de Mann-Whitney-toets. Bij vergelijking van discrete variabelen werd gebruik gemaakt van de ?2-toets met Yates-correctie. Verschillen werden als statistisch significant beschouwd bij p ? 0,05 (tweezijdige toetsing).

RESULTATEN

Via het Staatstoezicht op de Volksgezondheid werden 95 ziekenhuisapothekers, 1450 openbare apothekers en 636 apotheekhoudende huisartsen aangeschreven. Van deze 2181 apotheekhoudenden reageerden 1892 (87) op enigerlei wijze op het verzoek om informatie. De gegevens betroffen de periode november 1989-oktober 1990 (tabel 1). Van alle reacties werd 51 ontvangen binnen 1 week na verzending van het eerste verzoek van het Staatstoezicht. Er was geen sprake van een significant verschil in snelheid waarmee de verschillende typen apotheekhoudenden reageerden. Van de apotheekhoudenden die acitretine verstrekt hadden, meldde 40 1 gebruiker en 52 2-5 gebruikers. De overige 8 had aan meer dan 5 gebruikers verstrekt.

Er bestond een duidelijke correlatie tussen het aantal gebruikers per nodaal gebied en het aantal inwoners (r = 0,87; p < 0,001). Uitgedrukt in aantal gebruikers per 1.000.000 inwoners was een duidelijk verschil zichtbaar tussen de nodale CBS-gebieden (figuur). Een correlatie tussen urbanisatiegraad en het aantal gebruikers per 1.000.000 inwoners kon echter niet worden aangetoond.

De totale onderzochte groep omvatte 2817 gebruikers. In 99 gevallen was de leeftijd niet bekend en in 1 geval werd het geslacht niet vermeld. De overige 2717 patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 50 jaar (uiterste waarden: 2; 95). Het betrof 1500 mannen (55) en 1217 vrouwen (tabel 2). De gemiddelde leeftijd van de mannen (48 jaar) was lager dan die van de vrouwen (53 jaar) (p < 0,0001). Van alle vrouwelijke gebruikers was 31 in de vruchtbare leeftijd van 15-45 jaar en van alle mannelijke was 45 in deze leeftijdscategorie (p < 0,0001). Aan de 1392 gebruikers van capsules van 10 mg en aan de 1864 gebruikers van capsules van 25 mg waren gemiddeld respectievelijk 167 en 107 capsules verstrekt. In 80 van de gevallen werd acitretine door de dermatoloog voorgeschreven. Bij 11 schreef de huisarts het voor (in een derde gedeelte in overleg met de dermatoloog), terwijl in de resterende gevallen andere specialisten voorschreven.

In totaal waren volgens opgave van de apotheekhoudenden 494.935 capsules verstrekt of nog in voorraad aanwezig (tabel 3). Wanneer men voor de apotheekhoudenden die aangaven niet te weten wat men in voorraad had gehad, de gemiddelde waarden van de overige apotheken als uitgangspunt neemt, zou een totaal aantal van 550.000 capsules verstrekt of in voorraad zijn geweest. In de geanonimiseerde steekproef uit de groothandelscijfers was geen sprake van een significant verschil (p = 0,7) tussen het gemiddelde aantal door de groothandel afgeleverde capsules aan niet-responderende apotheken (gemiddeld 290 capsules) en het aantal dat geleverd was aan responderende apotheekhoudenden (gemiddeld 276 capsules). Door 22 van de responderende apotheekhoudenden werden minder capsules opgegeven dan door de groothandel waren afgeleverd. Deze groep gaf 33 minder capsules op dan waren afgeleverd. Extrapolatie van de gegevens naar de totale onderzochte groep zou betekenen dat ruim 50.000 capsules wel door de groothandel geleverd waren maar niet in de enquête werden opgegeven. Verdere extrapolatie naar non-respondenten en respondenten te samen betekent dat ongeveer 700.000 capsules te traceren waren. Extrapolerend op basis van de ons ter beschikking staande groothandelsgegevens mag men ervan uitgaan dat de ruim 200.000 capsules die niet uit de enquête naar voren kwamen, bij de groothandels in voorraad aanwezig waren. Het totaal van ruim 900.000 capsules komt grotendeels overeen met het aantal door de fabrikant aan de groothandels geleverde capsules. (W.Beelen, Roche BV; schriftelijke mededeling, 1990).

BESCHOUWING

Er waren drie redenen om over te gaan tot opsporing en vastlegging van de groep gebruikers van acitretine. Ten eerste bleek het noodzakelijk om inzicht te krijgen in de omvang van het gebruik van acitretine en in de demografische samenstelling van de groep gebruikers. Vooral een schatting van de omvang van het gebruik door vrouwen in de vruchtbare leeftijd was van belang, gezien de teratogene werking van acitretine en etretinaat. Daarbij werd speciale aandacht gegeven aan het ‘terugvinden’ van het aantal door de fabrikant aan de groothandel geleverde capsules.

Ten tweede werd de groep gebruikers op deze wijze toegankelijk gemaakt voor verder onderzoek naar eventuele aangeboren afwijkingen en naar de mechanismen van de omzetting van acitretine in etretinaat.

Ten derde kon hiermee een goede indruk worden verkregen van de mate waarin en de snelheid waarmee de beroepsbeoefenaren als groep bereid zijn op een verzoek van het Staatstoezicht te reageren wanneer de volksgezondheid in het geding is (‘sloepenrol’-aspect).

Er werd opvallend snel en goed gereageerd, zowel door apothekers als door apotheekhoudende huisartsen. De uiteindelijke respons van 87 moet als zeer hoog beschouwd worden. Acitretine bleek zowel absoluut als relatief vooral door apothekers verstrekt te zijn (zie tabel 1). Hierbij moet men vanzelfsprekend in aanmerking nemen dat de apotheekhoudende huisarts een kleinere groep personen van geneesmiddelen voorziet, zodat alleen al om die reden verwacht mag worden dat het aantal gebruikers van acitretine hier lager is.

Dit onderzoek maakt aannemelijk dat in ons land ruim 3200 personen acitretine gebruikt hebben in de periode november 1989-oktober 1990. Naast de 2817 in de enquête opgegeven gebruikers zou men immers naar evenredigheid bij de niet-responderende apotheekhoudenden nog ongeveer 430 gebruikers mogen verwachten. Omdat 22 van de responderende apotheekhoudenden een te laag aantal capsules opgaf, zou het werkelijke aantal gebruikers iets hoger kunnen liggen. Omdat een aantal van hen minder dan een jaar medicatiehistorie op de computer opgeslagen houdt, zal in een aantal gevallen de eerste periode (eind 1989) uit de computer verdwenen zijn. Omdat het geneesmiddel echter meestal gedurende langere tijd gebruikt wordt, behoeft het te laag opgeven van het totale aantal capsules per patiënt niet te betekenen dat per apotheekhoudende ook een te laag aantal gebruikers werd opgegeven. Belangrijk is dat het aantal door de fabrikant geleverde capsules grofweg kon worden getraceerd, zodat het totale aantal gebruikers waarschijnlijk op juiste wijze geschat is.

Bij een aantal levendgeborenen in Nederland in 1990 van 198.000 (1,3 van de bevolking), zou men bij de totale groep gebruikers van acitretine ongeveer 42 levendgeborenen mogen verwachten. Waarschijnlijk echter ligt dat aantal hier lager. Ten eerste wordt acitretine blijkens onze cijfers relatief weinig voorgeschreven aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd, hetgeen zou kunnen samenhangen met terughoudendheid aan deze groep acitretine voor te schrijven. Ten tweede is het aannemelijk dat – gezien de waarschuwing voor teratogene effecten in de bijsluiter- een groot aantal gebruikende vrouwen in de vruchtbare leeftijd tevens anticonceptie gebruikt of anderszins zwangerschap vermijdt. Momenteel vindt vanuit de Universiteit van Groningen een vervolgonderzoek plaats, onder andere om na te gaan in hoeverre de vrouwen in de vruchtbare leeftijd op de hoogte waren van de problemen rond acitretine en om de afloop van eventuele zwangerschappen en het vóórkomen van eventuele aangeboren afwijkingen bij deze groep te bestuderen.

Regelmatig krijgt de samenleving te maken met onverwachte ongewenste effecten van geneesmiddelen. Ondanks de strenge eisen die gesteld worden ten aanzien van werkzaamheid en veiligheid, doemen bij het gebruik van geneesmiddelen ‘onder alledaagse omstandigheden’ bijna altijd onverwachte problemen op. Dit maakt voortdurende bewaking van de veiligheid van het gebruik van geneesmiddelen noodzakelijk. Tot op heden gebeurde dit in ons land met behulp van het vrijwillige meldingssysteem van bijwerkingen van geneesmiddelen, hetgeen een vrij effectief instrument is gebleken voor het signaleren van onbekende bijwerkingen.2 Het systeem geeft echter geen betrouwbaar inzicht in de frequentie waarmee een probleem voorkomt of in de omvang van het gebruik van een geneesmiddel. Onderrapportage van wisselende omvang en de afwezigheid van gebruikscijfers maken dit onmogelijk. Problemen met geneesmiddelen komen vaak aan het licht in de eerste 2 jaar na het in de handel brengen.34 Dit betekent dat het noodzakelijk kan blijken te zijn om inzicht te krijgen in de omvang van een probleem op een moment dat bestaande registratiesystemen voor morbiditeit en geneesmiddelgebruik nog niet over voldoende gegevens beschikken. Blijkens dit onderzoek kan in dergelijke gevallen dankzij de inzet van de apothekers en apotheekhoudende huisartsen binnen zeer korte tijd een groep gebruikers worden opgespoord en toegankelijk worden gemaakt voor verder onderzoek. Omdat apotheekhoudenden een registratie bijhouden van de verstrekte medicatie op individueel niveau is hun medewerking onontbeerlijk. Bovendien betreft het een groep die in de geneesmiddelenvoorziening een sleutelrol vervult en beperkt van omvang is, zodat de gegevens op efficiënte wijze verzameld kunnen worden. Vooral de hoge automatiseringsgraad van de apothekers draagt hieraan bij en was waarschijnlijk mede bepalend voor de snelle reactie.5

Concluderend kan men stellen dat bij acute problemen met geneesmiddelen ad hoc-opsporing van groepen gebruikers via apotheekhoudenden een belangrijk instrument kan zijn voor ‘postmarketing surveillance’.

Hartelijk danken wij alle apothekers en apotheekhoudende huisartsen die aan dit onderzoek meewerkten door informatie te verstrekken.

Dit artikel verschijnt tevens in het Pharmaceutisch Weekblad.

Literatuur

  1. Centraal Bureau voor de Statistiek. Bevolking dergemeenten van Nederland op 1 januari 1990. 's-Gravenhage: SDUUitgeverij, 1990.

  2. Stricker BHCh. Drug-induced hepatic injury. Analysis ofclinicopathological patterns with the help of voluntary reporting. Rotterdam,1987. Proefschrift.

  3. Weber JCP. Epidemiology of adverse reactions tononsteroidal antiinflammatory drugs. Adv Inflammation Res 1984; 6:1-7.

  4. Sachs RM, Dieck GS. The Feldene experience: a case study.In: Horisberger B, Dinkel R, eds. The perceptions and management of drugsafety risks. Berlin: Springer, 1989: 81-9.

  5. Leufkens HGM. Pharmacy records in pharmacoepidemiology.Studies on antiinflammatory and antirheumatic drugs. Utrecht, 1990.Proefschrift.