Acetylcysteïne bij paracetamoloverdosering; intraveneuze maar ook orale therapie is zinvol, ook bij late toepassing

Inleiding

Intoxicaties ten gevolge van veelal intentionele overdoseringen van paracetamol komen regelmatig voor. Bij het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC) is er een gestage toename te constateren van de verzoeken om informatie over mogelijke paracetamolintoxicaties (figuur 1). In andere landen komen deze intoxicaties eveneens vaak voor. In Groot-Brittannië sterven zelfs jaarlijks 160 mensen aan een paracetamolintoxicatie.12 Ernstige intoxicaties kunnen gepaard gaan met leverfunctiestoornissen en leverinsufficiëntie, stollingsstoornissen, encefalopathie, nierinsufficiëntie, acidose en hypotensie. Opname op een intensive careafdeling is dan noodzakelijk. Patiënten met deze verschijnselen worden vaak pas enige tijd na inname van de overdosis gevonden, zodat effectieve therapie laat gestart wordt.2 In Nederland komen deze complicaties relatief weinig voor doordat over het algemeen snel met behandeling kan worden begonnen. Door degenen die de in figuur 1 aangegeven vragen stelden, werd sporadisch teruggerapporteerd dat bij patiënten leverfunctiestoornissen waren opgetreden (bij 1-2 van de aanvragen).

Toediening van acetylcysteïne (N-acetyl-L-cysteïne; NAC) is altijd beschouwd als een effectieve therapie voor patiënten die hiermee binnen 10 h na de overdosis beginnen, omdat dit middel het tekort aan glutathion in lever en nieren aanvult. Ook is het duidelijk dat de ernst van de leverbeschadiging gunstig beïnvloed kan worden wanneer de therapie binnen 15 h gestart wordt.34 Tot voor kort werd echter gedacht dat toediening later dan 15 h na inname van de overdosis geen zin meer zou hebben.35 Recente onderzoekingen wijzen echter op het tegendeel. In dit artikel willen wij ingaan op de mogelijkheid om patiënten toch met NAC te behandelen indien reeds leverfunctiestoornissen zijn opgetreden. Daarnaast zal ingegaan worden op het waarom van intraveneuze versus orale therapie met dit middel, dat in de beide toedieningsvormen in principe even effectief blijkt te zijn.

Aan orale therapie is een aantal voordelen verbonden. Orale therapie is eenvoudiger en kan reeds in de thuissituatie gestart worden. Intraveneuze therapie heeft een aantal nadelen ten opzichte van orale therapie, zoals de intensiteit van de behandeling en het feit dat bij een snelle oplaaddosis anafylactische reacties kunnen ontstaan. Bovendien is de intraveneuze therapie in een aantal landen (onder andere in de V.S.) nog steeds niet geregistreerd. In Nederland wordt meestal gestart met intraveneuze therapie na absorptie-verhinderende maatregelen als maagspoelen en toedienen van geactiveerde kool en een laxans. Intussen kan dan het resultaat van analytisch-toxicologisch onderzoek afgewacht worden, waarna men op grond van de paracetamolconcentratie kan beslissen of verdere therapie oraal dan wel intraveneus moet plaatsvinden. Onbekend is hoe vaak in dit soort situaties voor orale therapie en hoe vaak voor continuering van intraveneuze therapie gekozen wordt.

Farmacologie van paracetamoloverdosering en acetylcysteÏnetherapie

Veel endogene en exogene stoffen die na absorptie via de V. portae de lever bereiken, worden gemetaboliseerd via het cytochroom-P₄₅₀-systeem in het endoplasmatisch reticulum van de lever. Dit is ook het geval bij paracetamol.6 Na orale inname wordt paracetamol snel en bijna volledig uit de tractus digestivus geabsorbeerd. De plasmaconcentratie bereikt een maximum 30 tot 120 min na ingestie (afhankelijk van de vullingsgraad en inhoud van de maag), terwijl een halveringstijd van ongeveer 2 h gemeten wordt na therapeutische doses (1 g). Bij inname van meer dan normale hoeveelheden kan ongeveer 20 tot 50 aan plasma-eiwitten gebonden worden. Er vindt een relatief gelijkmatige verdeling plaats over alle lichaamsvloeistoffen met een verdelingsvolume van 0,75-1 lkg. Bij normale therapeutische doses wordt 90 tot 100 van het geneesmiddel binnen 24 h in de vorm van metabolieten in de urine teruggevonden. Een deel wordt geconjugeerd met glucuronzuur (ongeveer 60), een deel met sulfuronzuur (35) of met cysteïne (3).7 Een klein deel van paracetamol ondergaat een door cytochroom P₄₅₀ gemedieerde N-hydroxylatie, waarbij N-acetyl-P-benzoquinone-imine (NAPQ1), een zeer reactief intermediair radicaal, wordt gevormd. Deze metaboliet reageert met sulfhydrylgroepen, zoals die te vinden zijn in glutathion. Om deze reden is glutathion een van de belangrijkste antioxydantia. Na inname van hoge doses paracetamol wordt het reactieve intermediair in zulke hoeveelheden gevormd dat dit tot een depletie leidt van het leverglutathion. Onder deze omstandigheden (bij een depletie van 70 of meer) ontstaat een reactie tussen de reactieve metaboliet en de sulfhydrylgroepen van gewone levereiwitten. Levercelnecrose is dan het gevolg.8-10

Toediening van NAC zou voor herstel kunnen zorgen van de oxydatieve schade door het genereren van glutathion of cysteïne en zou verder als sulfaatbron kunnen dienen, waardoor de conjugatie van paracetamol mogelijk wordt. Eveneens wordt gesuggereerd dat NAC werkzaam is als antioxydant door ontstekingsreacties als gevolg van oxydatieve schade te voorkomen en door ischemie rond de aangetaste zone in het periacinaire gebied van de lever te beperken.11-15

Bij volwassenen kan een lichte tot ernstige hepatotoxische reactie ontstaan na inname van een enkelvoudige dosis van 10 tot 15 g paracetamol (150-250 mgkg lichaamsgewicht). Bij het NVIC gaat men uit van een lichte intoxicatie bij 70-100 mgkg; de intoxicatie is matig ernstig bij 100-200 mgkg en ernstig bij > 200 mgkg. Doses van 20-25 g zijn in potentie fataal. Gedurende de eerste 24 h kunnen misselijkheid, braken, anorexie en buikpijn als symptoom optreden. Deze symptomen kunnen zelfs gedurende een week aanwezig zijn. Klinische aanwijzingen voor leverbeschadiging worden pas manifest 2 tot 4 dagen na ingestie van toxische doses. De transaminasereacties (alanine-amino-transferase (ALAT), aspartaat-amino-transferase (ASAT) in het plasma zijn een goede maat voor het ontstaan van levercelnecrose. Meestal ziet men pas verhoging van de waarden na de eerste 2 dagen, terwijl ongeveer 10-15 van de geïntoxiceerde patiënten die geen specifieke behandeling krijgen ernstige leverbeschadiging oploopt. Van deze groep zal 10-20 uiteindelijk overlijden wanneer geen effectieve therapie wordt toegepast.

Wanneer de plasmaconcentratie van paracetamol 4 h na intoxicatie boven de 300 mgl is gestegen of 15 h na inname tot 45 mgl ontstaat meestal een ernstige leverbeschadiging (bij meer dan 90 van de patiënten). Een slechts minimale leverbeschadiging kan worden voorspeld wanneer de paracetamolconcentratie minder dan 120 mgl bedraagt 4 h na ingestie, of minder dan 30 mgl bedraagt 12 h na ingestie.34

Het wordt aanbevolen om direct met een behandeling met NAC te beginnen wanneer men paracetamolintoxicatie vermoedt. Wanneer de inname korter dan 5 h tevoren heeft plaatsgevonden, zal de primaire behandeling meestal bestaan uit opwekken van braken of maagspoelen. De behandeling met NAC moet worden voortgezet totdat de plasmaconcentratie van paracetamol zodanig gedaald is dat er geen risico van hepatotoxiciteit meer bestaat.

In Nederland wordt meestal bij paracetamoloverdosering Fluimucil-infusieconcentraat toegediend, dat 5 g NAC per 25 ml bevat. NAC is een derivaat van het natuurlijke aminozuur cysteïne, dat in het lichaam als substraat dient voor de synthese van glutathion. Behalve tot het normaliseren van de glutathiondepletie is NAC in staat tot conjugatie en detoxificatie van de verschillende toxische verbindingen, ook door afscherming van de belangrijkste levereiwitten.14-17 Er zijn nauwelijks contra-indicaties of bijwerkingen bekend, ook niet bij gebruik van deze hoge doses.16-21 Bij de intraveneuze toediening van NAC tijdens de paracetamolintoxicatie dient men in ieder geval te letten op het nomogram, waarin de plasma-paracetamolspiegel hoger dient te liggen dan de schuine lijn in de grafiek, zoals aangegeven door Prescott et al.322 en door Rumack et al. (figuur 2).4 Hierbij worden de plasma-paracetamolconcentraties gerelateerd aan het tijdsverloop na orale inname. De schuine dalende lijn geeft de demarcatie aan tussen ‘veilige’ en ‘niet-veilige’ serumspiegels. Volgens het huidige voorschrift moet men op elk tijdstip beneden de 15 h na ingestie in ieder geval met NAC-therapie starten wanneer de plasma-paracetamolspiegel boven de schuine lijn ligt, zoals aangegeven in figuur 2.

Toepassing van acetylcysteÏne als intraveneuze therapie

In tegenstelling tot in de V.S. wordt in Europa en Canada de paracetamolintoxicatie behandeld door middel van intraveneuze toediening van NAC. De aanvangsdosis is 150 mgkg, langzaam intraveneus toegediend in 15 min (in 200 ml glucose 5, glucose 10 of natriumchloride 0,9). De vervolgdosis is 50 mgkg in 500 ml glucose 5, glucose 10 of natriumchloride 0,9 gedurende 8 h. Zo nodig kan dit 1 à 3 maal herhaald worden.22 NAC dient langzaam intraveneus te worden gegeven omdat er een aantal meldingen is van anafylactoïde reacties die afhankelijk van de concentratie lijken op te treden.23-29

Er zijn twee situaties waarin men zonder meer aan een direct intraveneus toegediende eerste dosering NAC de voorkeur geeft. Dat is bij ernstige intoxicaties met 2 of meer middelen, waarbij na maagspoeling geactiveerde kool of een laxans moet worden achtergelaten. Hierdoor is oraal toegediende NAC niet meer effectief. Ook verdient intraveneuze therapie de voorkeur bij patiënten die door de intoxicatie een ernstige graad van misselijkheid of braken vertonen.

Wanneer men de eerder genoemde dosering toepast binnen 15 h na paracetamolingestie is de kans op ernstige levercomplicaties zeer gering. Prescott et al. concludeerden dat intraveneuze therapie gestart later dan 15 h na inname van paracetamol geen nut meer zou hebben, omdat er geen preventie van het hepatotoxische effect meer zou optreden.322 Dit laatste werd geconcludeerd op grond van een stijging van de serumtransaminasen boven de 1000 IUl bij 9 van de 11 onderzochte patiënten.3 Bovendien toonde experimenteel onderzoek bij proefdieren aan dat toediening van NAC later dan 15 h na overdosering schadelijk zou kunnen zijn door het versterken van de oxydatieve stress in plaats van het beschermen van de sulfhydrylgroepen van leverceleiwitten.30

NAC verdeelt zich na intraveneuze toediening net als andere aminozuren over het lichaam. De hoogste weefselconcentraties worden bereikt in de lever, de nieren en de longen. Vervolgens wordt NAC voor het grootste deel in de lever gedeacetyleerd tot cysteïne.

Toepassing van acetylcysteÏne op latere tijdstippen dan 15 h na paracetamoloverdosering

Recentelijk zijn de resultaten van 4 onderzoeken verschenen die sterke aanwijzingen voor het nut van ook late toepassing van NAC bevatten.1131-33 Aangetoond werd dat eliminatie van NAC in situaties van duidelijke leverinsufficiëntie en multi-orgaanfalen niet onderdoet voor die in normale omstandigheden.1213

Door Harrison et al. werd retrospectief het effect onderzocht van intraveneus toegediende NAC op het klinische verloop bij 100 patiënten die ten gevolge van een paracetamolintoxicatie een ernstige leverinsufficiëntie kregen.31 Er werden 41 patiënten die in een laat stadium NAC kregen (later dan 10 h na intoxicatie) vergeleken met 57 patiënten die geen NAC gekregen hadden. In de NAC-groep overleed 37 van de patiënten, in de niet behandelde groep 58 (p 32 Er ontstond een duidelijke hepatotoxische reactie bij patiënten die 16 tot 24 h na overdosis werden behandeld met NAC (41). In dit onderzoek werd gedurende 72 h NAC toegediend. Er was een sterfte van slechts 0,43 in deze groep. De auteurs concludeerden dat geen van de patiënten overleed bij wie orale NAC-toediening binnen 16 h na de overdosis werd gestart.

Omdat deze twee onderzoeken retrospectief waren, werd door Keays et al. een prospectief gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd onderzoek gedaan waarbij aan 25 patiënten aselect intraveneuze NAC-toediening werd toegewezen en aan 25 patiënten alleen 5-dextrose-infusie.11 Alle patiënten hadden bij binnenkomst in het ziekenhuis al een ernstige leverbeschadiging ten gevolge van de paracetamoloverdosering. Er waren geen verschillen in kenmerken tussen de NAC- en de controlegroep. Het gemiddelde tijdstip van het begin van NAC- of dextrosetoediening na overdosis was 28 h in de behandelde groep en 32 h in de controlegroep (niet significant). Het aantal uren na de overdosis tot aan de opname in de Liver Unit van het King's College Hospital in Londen was gemiddeld 53 in de NAC-groep en 56 in de controlegroep. In beide groepen was ook sprake van een ernstige nierfunctiestoornis, een lage arteriële pH en een ernstig verlengde protrombinetijd (115 s in de NAC-groep en 140 s in de controlegroep). De overleving was statistisch zeer significant beter in de met NAC behandelde groep. Bijna 50 van de patiënten in de behandelde groep overleefde, in de controlegroep slechts 20. Uiteindelijk wordt uit dit onderzoek geconcludeerd dat NAC-toediening een veilige en effectieve behandeling is, zelfs bij patiënten die al een fulminante leverinsufficiëntie hebben na paracetamoloverdosering, waarbij de therapie tot 36 h na de overdosis wordt gestart. Dit onderzoek wordt nog gesteund door andere onderzoeken waarin aangetoond wordt dat de eliminatie van NAC niet verminderd is bij ernstige leverbeschadiging.19-21 Keays et al. concluderen dan ook dat het onwaarschijnlijk is dat toxische concentraties van NAC of NAC-metabolieten bereikt zouden kunnen worden bij het gebruikte doseringsschema voor intraveneuze toediening.11

Ter ondersteuning hiervan laten Smilkstein et al. in een onderzoek van 223 patiënten zien dat er minder kans is op hepatotoxische reacties naarmate de therapie eerder wordt gestart.33 Maar wanneer door omstandigheden de therapie pas 16-24 h na de overdosis kan beginnen, loopt niet minder dan 57,9 hepatotoxische schade op. In dit onderzoek werd een 48-uursschema voor intraveneuze toediening toegepast; de resultaten waren vergelijkbaar met die van het 20-uursschema voor intraveneuze toediening en het 72-uursschema voor orale toediening.

Harrison et al. gaan dieper in op de werking van NAC, toegediend aan patiënten met al bestaande ernstige leverinsufficiëntie na paracetamoloverdosering.12 Men verrichtte hemodynamische metingen en berekende zuurstofaanbod, -verbruik en -extractie door de weefsels met en zonder toediening van NAC. NAC verbeterde het zuurstofverbruik statistisch significant met gemiddeld 46, zowel door vergroting van het zuurstofaanbod (14) als door een hogere graad van extractie (37). Dit onderzoek leverde ook een belangrijk additioneel argument op om zelfs laat tot zeer laat na een overdosis en zelfs bij patiënten met al bestaande ernstige leverinsufficiëntie over te gaan tot toediening van NAC, omdat bij de gebruikte hoge doses geen problemen met toxiciteit of eliminatie van NAC ontstonden.

Orale toepassing van acetylcysteÏne

Ofschoon in de meeste landen van Europa, ook in Nederland, en in Canada orale toediening van NAC bij paracetamolintoxicatie niet wordt toegepast en de voorkeur wordt gegeven aan het doseringsschema voor intraveneuze toediening, wordt deze orale therapie al sedert vele jaren met succes op grote schaal in de V.S. toegepast. Een belangrijke samenvatting van de resultaten van deze orale therapie in de V.S. werd gepresenteerd door Smilkstein et al.32 De standaardbehandeling in de V.S. bestaat uit orale toediening van NAC in een dosering van 1330 mgkg lichaamsgewicht over een 72-uursperiode, waarbij het gebruikelijk is de behandeling zelfs tot 24 h na overdosis te starten. Ook hier wordt NAC-therapie weer gestart wanneer de paracetamolconcentratie in het plasma gemeten tussen 4 en 24 h na overdosering boven de schuine lijn van het nomogram ligt (zie figuur 2). Er werd een orale oplaaddosis gegeven van 140 mgkg, 4 h later gevolgd door de eerste van 17 doses van 70 mgkg, telkens om de 4 h. Het middel werd ofwel direct oraal in oplossing of via een neus-maagsonde toegediend. Bij het optreden van braken binnen 1 h na de laatste dosis werd deze dosis opnieuw gegeven. Deze retrospectieve gegevens van meer dan 2500 patiënten op een totaal van 60.000 gevallen van paracetamolintoxicatie steunen de toepassing van orale therapie. Een belangrijke conclusie van het onderzoek was dat duidelijke hepatotoxische reacties slechts bij 6,1 van de patiënten ontstonden wanneer de NAC-therapie binnen 10 h na de overdosis werd gestart. Dergelijke reacties ontstonden bij 26,4 van de patiënten bij wie de therapie tussen 10 en 24 h na overdosis werd gestart. Bij 41 van de patiënten bij wie de therapie tussen 16 en 24 h na overdosis werd gestart, werd leverschade vastgesteld. Dit percentage was aanmerkelijk lager dan in een zogenaamde historische controlegroep uit eerder onderzoek. Opvallend was dat er slechts 11 patiënten overleden op een totaal van 2540 patiënten (0,43). Geen van de patiënten in de groep die binnen 16 h na de intoxicatie met de orale therapie was begonnen, overleed.

Ofschoon er ook een duidelijke samenhang werd aangetoond tussen de ernst van de hepatotoxische reactie en het tijdsverloop tot het begin van orale therapie, werd voor het eerst aangetoond dat de orale therapie met NAC minstens even effectief was als de intraveneuze therapie.

Op grond van deze gegevens kan ook geconcludeerd worden dat de stelling van Prescott dat nooit later dan 15 h na de overdosis moet worden begonnen met NAC verworpen kan worden.22 NAC heeft ook een gunstig effect op de overleving indien er reeds duidelijke leverschade is ontstaan. Tot slot is ook het nut van de orale therapie in de V.S. duidelijk bewezen met uitstekende follow-up-gegevens in een zeer grote groep patiënten.