Aanwezigheid van resterende leukemiecellen tijdens complete remissie bij kinderen met acute lymfatische leukemie
Open

In het kort
03-06-1997
Ch.M. Zwaan

De beoordeling van een complete remissie (CR) berust op het aantonen van minder dan 5 lymfoblasten in een beenmergaspiraat, door middel van lichtmicroscopische morfologische beoordeling. Met het beschikbaar komen van moleculair-biologische technieken is het mogelijk geringere aantallen leukemiecellen met precisie aan te tonen. De klinische relevantie hiervan staat echter nog niet vast.

Roberts et al. bestudeerden de aanwezigheid van resterende leukemiecellen (MRD) tijdens en na behandeling bij 24 kinderen met precursor-B acute lymfatische leukemie (ALL) in eerste CR (15 kinderen met normaal recidiefrisico; 7 met intermediair en 3 met hoog risico).1 Bij deze kinderen werd, na de inductietherapie, 3-maandelijks een beenmergaspiraat afgenomen. Dit werd onderzocht op zwareketen-immunoglobuline-genherschikking door middel van een kwantitatieve ‘limiting dilution’-polymerase-kettingreactie (PCR) met een opvallend hoge sensitiviteit (detectiedrempel 5 x 10-6, wat overeenkomt met de detectie van 1 leukemiecel tussen 200.000 mononucleaire cellen in het beenmerg, dat ontdaan werd van T-cellen en rijpe B-cellen).

Van de kinderen kregen er 7 een recidief, 2 tijdens onderhoudsbehandeling en 5 na het stoppen van de therapie. Deze kinderen hadden significant hogere MRD-waarden dan de kinderen die in CR bleven (p < 0,001), en bovendien steeg bij hen het aantal gedetecteerde leukemiecellen (MRD) tijdens opeenvolgende onderzoeken 4-9 maanden voor het recidief.

Bij de 17 patiënten in klinische CR daalden tijdens onderhoudsbehandeling de aantallen resterende leukemiecellen tot minimale waarden, waarbij bij de helft het aantal leukemiecellen onder de detectiedrempel kwam. Opvallend is dat bij 15 van die 17 patiënten opnieuw of nog steeds een positief PCR-signaal gedetecteerd werd op een stabiel en laag niveau na het stoppen van de onderhoudstherapie (mediaan: 19 maanden; uitersten: 2-35).

Als verklaring hiervoor voeren de auteurs allereerst technische factoren aan betreffende de PCR-techniek, maar een tweede verklaring is dat genezing klaarblijkelijk geen eradicatie van alle leukemiecellen vereist. Helaas werd er in dit onderzoek niet met een andere, bijvoorbeeld chromosomale, marker naar bewijzen van resterende leukemiecellen gekeken. Greaves noemt in een redactioneel commentaar dan ook andere mogelijke verklaringen voor de PCR-positiviteit. De gedetecteerde marker zou reeds tot expressie kunnen komen op preleukemische cellen die een eerste mutatie hebben ondergaan (maar waaruit pas na een volgende mutatie een leukemische kloon ontstaat) of zelfs op de gezonde beenmergcellen waaruit de leukemie uiteindelijk is ontstaan.2 Vooralsnog zijn er onvoldoende aanwijzingen dat patiënten in klinische CR waarbij MRD is aangetoond een slechtere prognose hebben of dat MRD gecorreleerd is met het optreden van een recidief. Karakterisering van de met de PCR gedetecteerde cellen is noodzakelijk om deze belangrijke vraag omtrent het biologisch gedrag van ALL te kunnen beantwoorden.

Literatuur

  1. Roberts WM, Estrov Z, Ouspenskaia MV, Johnston DA, McClainKL, Zipf TF. Measurement of residual leukemia during remission in childhoodacute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1997;336: 317-23.

  2. Greaves M. Silence of the leukemic clone. N Eng J Med1997;336: 367-9.