‘Whole genome sequencing’
Open

nieuwe mogelijkheden voor de gezondheidszorg?
Commentaar
15-10-2010
Antina de Jong, Marieke Teeuw en A. Cecile J.W. Janssens

Er was 13 jaar en 3 miljard dollar voor nodig om in 2003 voor het eerst een compleet menselijk genoom in kaart te brengen. In 2007 kon met de nieuwe generatie apparaten voor DNA-‘sequencing’ het genoom van James Watson binnen een week en voor ‘slechts’ 1 miljoen dollar worden bepaald.1 Naar verwachting kan ‘whole genome sequencing’ (WGS) in de toekomst voor 1000 dollar of minder voor eenieder worden uitgevoerd. De vraag is wat dit betekent voor de klinische praktijk.

Wat is ‘whole genome sequencing’?

WGS is een techniek waarmee de complete DNA-sequentie van een organisme in kaart wordt gebracht. Bij de mens is het resultaat een lange reeks van zo’n 3 miljard basen, elk weergegeven met de letters A, C, T of G, onderverdeeld in 46 chromosomen. Deze reeks is op zichzelf niet informatief, maar krijgt pas betekenis wanneer bekend is of een bepaalde letter, lettervolgorde of het ontbreken daarvan op een bepaalde plaats in het genoom geassocieerd is met een fenotype, bijvoorbeeld ziekte of risicofactoren voor ziekte. De analyse en interpretatie van de sequentie zijn daarmee cruciaal voor de toepassing van WGS. Verwacht wordt dat de analyse nog lange tijd een kostbare aangelegenheid zal blijven.

De klinische betekenis van het overgrote deel van de DNA-sequentie is vooralsnog onbekend. Om deze te kunnen duiden vinden genoombrede associatiestudies plaats naar de relatie tussen DNA-variaties en het risico op ziekten. Daarbij wordt in grote populaties gekeken naar verschillen in DNA-variaties tussen patiënten en niet-patienten.2,3 Hoewel genoombrede associatiestudies veelal succesvol zijn, is voor de meeste aandoeningen slechts een fractie van de genetische aanleg bekend. Daarom richt ook het wetenschappelijk onderzoek zich nu meer op WGS.

Toepassing in klinisch genetisch onderzoek

In de klinische praktijk is sequencen al een veel gebruikte techniek om één of enkele genen in kaart te brengen. Vooral bij vermoeden van monogenetische aandoeningen, zoals erfelijke borstkanker door BRCA-mutaties of erfelijke darmkanker, kan het vinden van een causale mutatie de klinische diagnose bevestigen of de ziekte in een presymptomatisch stadium voorspellen. Als bij erfelijke aandoeningen geen bekende mutatie gevonden wordt, kan sequentiebepaling van het héle genoom uitkomst bieden.

WGS maakt het mogelijk om DNA-variaties in het genoom te identificeren die met voorgaande technieken niet opgespoord konden worden. Hiertoe vergelijkt men DNA-sequenties van ofwel verschillende patiënten met dezelfde aandoening, ofwel de patiënt en beide ouders. Wanneer op deze manier gemeenschappelijke mutaties gevonden worden, kan een moleculaire diagnose worden gesteld.4 WGS kan in dat geval diagnostische procedures bekorten, de noodzaak voor belastende vervolgonderzoeken verminderen en bovenal onzekerheid wegnemen.

Geïndividualiseerde zorg

Een van de grote beloften is dat WGS individuele preventieve en therapeutische zorg (‘personalized medicine’) mogelijk zal maken.5 Zo kan genetische informatie een rol spelen bij de keuze voor medicatie. De farmacogenetica onderzoekt de invloed van genetische variaties op de werking en bijwerkingen van medicatie, waardoor de soort en dosering van medicatie per persoon ‘op maat’ bepaald kan worden. Voorbeelden zijn variaties in de VKORC1- en CYP2C19-genen en de respons op respectievelijk cumarinederivaten en clopidogrel.5,6

Daarnaast wordt verondersteld dat op basis van WGS individuele risicoprofielen voor multifactoriële aandoeningen bepaald kunnen worden. Dergelijke aandoeningen worden echter slechts gedeeltelijk beïnvloed door genetische factoren; daarmee is de voorspellende waarde van een DNA-test bij voorbaat beperkt.7 Bovendien zijn de interventiemogelijkheden vaak gering en ontbreekt wetenschappelijk bewijs dat mensen ter preventie van ziekten hun leefstijl daadwerkelijk zullen aanpassen op basis van genetische risico-informatie. Hierdoor is een individueel risicoprofiel wellicht minder veelbelovend en nuttig dan vaak wordt voorgesteld.

Prenataal en neonataal onderzoek

WGS kan ook prenataal als diagnostisch middel worden ingezet, bijvoorbeeld als foetale echoscopische afwijkingen een indicatie vormen voor vervolgonderzoek. Een groot probleem in de prenatale fase is dat genetische variaties gevonden kunnen worden waarvan de klinische betekenis onbekend is. Moeten of mogen deze worden meegedeeld aan de aanstaande ouders? Zo ja, dan kan een volgend dilemma ontstaan: selectieve abortus van een mogelijk ‘gezonde’ foetus of de geboorte van een mogelijk aangedaan kind. De vraag is voorts wat prenataal als indicatie zou kunnen of moeten dienen voor WGS. Sommigen voorzien het inzetten van WGS bij neonatale screening. Hiermee zou worden afgeweken van het uitgangspunt dat neonataal alleen wordt gescreend op specifieke, behandelbare aandoeningen.

Ethische aspecten

Verschillende praktische en ethische dilemma’s bij het huidig klinisch genetisch onderzoek doen zich ook voor bij WGS. Echter, doordat bij WGS het hele genoom in kaart gebracht wordt, zijn de dilemma’s hier mogelijk frequenter en zwaarwegender.

Allereerst treedt er zogenoemde ‘bijvangst’ op. In de zoektocht naar een genetische verklaring voor een fenotypische afwijking kunnen bekende mutaties gevonden worden voor onbehandelbare aandoeningen die pas op latere leeftijd optreden, en daarnaast zeldzame DNA-variaties waarvan de klinische betekenis nog onbekend is.8 In beide gevallen is de vraag of deze bevindingen altijd aan de patiënt, of ingeval van prenataal of neonataal onderzoek aan de ouders, moeten worden meegedeeld. Kennis van zo’n mutatie of variatie kan een belasting vormen. In geval van onbehandelbare aandoeningen betekent de mededeling bovendien een schending van het recht op niet-weten van patiënten of, in de neonatale of prenatale setting, van het kind.9 Een mogelijke oplossing is het instellen van zogenoemde ‘filters’ bij de analyse en interpretatie van WGS, waarbij vooraf wordt bepaald welke delen van de DNA-sequentie afgelezen zullen worden. Hierdoor kan de bijvangst drastisch worden beperkt.

Verder geeft WGS niet alleen informatie over DNA van de betreffende persoon, maar ook over dat van diens directe bloedverwanten. Naast het aspect van privacy speelt hierbij ook de vraag naar de verschillende verantwoordelijkheden of zelfs plichten die hieruit voortvloeien: in hoeverre zijn artsen bijvoorbeeld verplicht om familieleden te informeren wanneer mutaties voor ernstige maar behandelbare aandoeningen worden gevonden?

Conclusie

Op korte termijn zal het mogelijk worden om relatief goedkoop de complete DNA-sequentie van een persoon te bepalen, maar de analyse en interpretatie van de verkregen data stuiten voorlopig nog op problemen. Bij monogene aandoeningen blijft vaak onduidelijk welke DNA-variatie de causale mutatie is en complexe ziekten blijven moeilijk voorspelbaar op basis van DNA alleen. WGS kan in de praktijk bijdragen aan het stellen van een diagnose, ook prenataal en neonataal, maar kan tegelijkertijd onduidelijke of ongewenste bevindingen opleveren. Het is daarom zaak voorafgaand aan implementatie van WGS in de praktijk de voor- en nadelen goed in kaart te brengen en te kijken in welke gevallen en op welke wijze WGS verantwoord kan worden ingezet.

Literatuur

  1. Check E. James Watson’s genome sequenced. Nature. 2007;doi:10.1038/news070528-10.

  2. McCarthy MI, Abecasis GR, Cardon LR et al. Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges. Nat Rev Genet. 2008;9:356-69.

  3. Breuning MH. Genetische associatiestudies bij multifactorieel erfelijke ziekten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:428-9 (A212).Medline

  4. Hoischen A, van Bon BW, Gilissen C et al. De novo mutations of SETBP1 cause Schinzel-Giedion syndrome. Nat Genet. 2010;42:483-5.

  5. Ashley EA, Butte AJ, Wheeler MT et al. Clinical assessment incorporating a personal genome. Lancet. 2010;375:1525-35.

  6. Hermans MH, Poodt J, Geest-Daalderop JH, Pequeriaux NC, Conemans JM. Genetische resistentie tegen cumarinederivaten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A691.Medline

  7. Janssens ACJW, van Duijn CM. Genome-based prediction of common diseases: advances and prospects. Hum Mol Genet. 2008;17:R166-73.

  8. Ormond KE, Wheeler MT, Hudgins L et al. Challenges in the clinical application of whole genome sequencing. Lancet. 2010;375:1749-51.

  9. De Wert GMWR. Met het oog op de toekomst. Voortplantingstechnologie, erfelijkheidsonderzoek en ethiek. Amsterdam: Thela Thesis; 1999.