Farmacogenetisch testen op CYP450-enzymen
Open

Labquiz
28-01-2016
Ron H.N. van Schaik, Isa Houwink en Teun van Gelder

Wat te doen met farmacogenetische uitslagen? In dit artikel nemen wij farmacogenetische testen onder de loep, in het bijzonder testen die gericht zijn op cytochroom P450(CYP)-enzymen.

Casus 1

Patiënt A, een 32-jarige vrouw, had al sinds haar jeugd last van depressies. De huisarts had haar hiervoor paroxetine voorgeschreven. Dit middel had veel bijwerkingen gegeven en daarom was zij hiermee gestopt. Daarop had de huisarts haar naar de psychiater verwezen, die clomipramine in een dosering van 150 mg per dag had voorgeschreven; bij controle had patiënte echter hoge concentraties van dit middel. Hierop was een behandeling met nortriptyline gevolgd, maar ook bij dat middel waren hoge geneesmiddelconcentraties en bijwerkingen opgetreden. Overwogen werd om lagere doseringen te geven, maar patiënte wilde stoppen met de antidepressiva vanwege de bijkomende klachten. Een behandeling met risperidon leidde tot extrapiramidale verschijnselen bij lage doses. Sinds kort wordt zij weer behandeld voor depressie, maar nu met fluoxetine, in een dosering wisselend tussen 20 en 60 mg per dag, waar zij gematigd positief over is. Ze merkt dat ze nog vaak neerslachtig is en ze heeft veel last van bijwerkingen; ze krijgt op dit moment antihistaminica vanwege jeuk, laxantia voor obstipatie en oogdruppels vanwege droge ogen. Patiënte meldt verder dat zij bij een eerdere behandeling met tramadol als pijnstiller geen pijnstillende werking had ondervonden. Zij vraagt of nader onderzocht kan worden waarom ze zo veel last heeft van bijwerkingen.

Welke bepaling ligt bij deze patiënte het meest voor de hand?

  • 1a Bepaling van de fluoxetine-concentratie in bloed.
  • 1b Genotypering van cytochroom P450 2D6.
  • 1c Genotypering van cytochroom P450 2C19.
  • 1d Bepaling van de leverfunctie (ASAT, ALAT, γGT en protrombine).

Casus 2

Patiënt B, een 55-jarige man, meldt zich bij u met klachten die zouden kunnen passen bij hartfalen. Na nader onderzoek besluit u de bètablokker metoprolol voor te schrijven. De patiënt overhandigt u daarop een kaartje met zijn farmacogenetische profiel (figuur).

Welke informatie haalt u uit dit kaartje en wat doet u?

  • 2a Ik doe niets; de gegevens op dit kaartje hebben geen relevantie bij het voorschrijven van metoprolol.
  • 2b Patiënt heeft voor een aantal enzymen blijkbaar een andere dan gemiddelde enzymactiviteit. Het kaartje geeft echter geen informatie over hoe hiermee om te gaan. Daarom schrijf ik metoprolol voor in de standaarddosering.
  • 2c Patiënt heeft voor een aantal enzymen een verminderde activiteit (CYP2B6, CYP2C9) en een verhoogde activiteit van CYP2D6. Het is dus aannemelijk dat metoprolol in de gebruikelijke dosering bij deze patiënt niet effectief zal zijn. Ik overleg met de apotheek over een aangepaste dosering of een alternatieve bètablokker.
  • 2d Patiënt heeft voor een aantal enzymen een verminderde activiteit (CYP2B6, CYP2C9) en een verhoogde activiteit van CYP2D6. Ik schrijf liever geen medicatie voor.

 

Literatuur

  1. Sim SC, Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomic biomarkers: new tools in current and future drug therapy. Trends Pharmacol Sci. 2011;32:72-81. doi:10.1016/j.tips.2010.11.008. Medline

  2. Ingelman-Sundberg M, Sim SC. Pharmacogenetic biomarkers as tools for improved drug therapy; emphasis on the cytochrome P450 system. Biochem Biophys Res Commun. 2010;396:90-4. doi:10.1016/j.bbrc.2010.02.162. Medline

  3. Ingelman-Sundberg M, Sim SC, Gomez A, Rodriguez-Antona C. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects. Pharmacol Ther. 2007;116:496-526. doi:10.1016/j.pharmthera.2007.09.004. Medline

  4. Wilke RA, Ramsey LB, Johnson SG, et al; Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC). The clinical pharmacogenomics implementation consortium: CPIC guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther. 2012;92:112-7 Medline.

  5. Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, et al; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med. 2013;369:2294-303. doi:10.1056/NEJMoa1311386. Medline

  6. Verhoef TI, Ragia G, de Boer A, et al; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of acenocoumarol and phenprocoumon. N Engl J Med. 2013;369:2304-12. doi:10.1056/NEJMoa1311388. Medline

  7. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360:354-62. doi:10.1056/NEJMoa0809171. Medline

  8. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al; French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med. 2009;360:363-75. doi:10.1056/NEJMoa0808227. Medline

  9. Hunfeld NG, Mathot RA, Touw DJ, et al. Effect of CYP2C19*2 and *17 mutations on pharmacodynamics and kinetics of proton pump inhibitors in Caucasians. Br J Clin Pharmacol. 2008;65:752-60. doi:10.1111/j.1365-2125.2007.03094.x. Medline

  10. Hall-Flavin DK, Winner JG, Allen JD, et al. Utility of integrated pharmacogenomic testing to support the treatment of major depressive disorder in a psychiatric outpatient setting. Pharmacogenet Genomics. 2013;23:535-48. doi:10.1097/FPC.0b013e3283649b9a. Medline

  11. Brandl EJ, Tiwari AK, Zhou X, et al. Influence of CYP2D6 and CYP2C19 gene variants on antidepressant response in obsessive-compulsive disorder. Pharmacogenomics J. 2014;14:176-81. doi:10.1038/tpj.2013.12. Medline

  12. Batty JA, Hall AS, White HL, et al; MERIT-HF Study Group. An investigation of CYP2D6 genotype and response to metoprolol CR/XL during dose titration in patients with heart failure: a MERIT-HF substudy. Clin Pharmacol Ther. 2014;95:321-30. doi:10.1038/clpt.2013.193. Medline

  13. Orliaguet G, Hamza J, Couloigner V, et al. A case of respiratory depression in a child with ultrarapid CYP2D6 metabolism after tramadol. Pediatrics. 2015;135:e753-5. doi:10.1542/peds.2014-2673. Medline

  14. Koren G, Cairns J, Chitayat D, Gaedigk A, Leeder SJ. Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet. 2006;368:704. doi:10.1016/S0140-6736(06)69255-6. Medline

  15. Province MA, Goetz MP, Brauch H, et al; International Tamoxifen Pharmacogenomics Consortium. CYP2D6 genotype and adjuvant tamoxifen: meta-analysis of heterogeneous study populations. Clin Pharmacol Ther. 2014;95:216-27. doi:10.1038/clpt.2013.186. Medline

  16. Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A, et al. Pharmacogenetics: from bench to byte—an update of guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:662-73. doi:10.1038/clpt.2011.34. Medline