Toxidromen

Patiënt A, 26-jarige man, werd op de SEH gebracht na een suïcidepoging. Hij had zichzelf geïntoxiceerd met 3-methylmethcathinone (3-MMC), een nieuwe psychoactieve stof. In totaal had hij 10 tabletten van 150 mg ingenomen. Eén uur na inname kwam hij op de SEH. Op dat moment was zijn stemming eufoor en had hij een droge mond, tintelingen in de armen, duizeligheid, hoofdpijn, hartkloppingen en een drukkend gevoel op de borst.

Bij lichamelijk onderzoek zagen we een patiënt met een ademfrequentie van 29/min en een zuurstofsaturatie van 99%. Verder was hij hypertensief (bloeddruk: 148/91 mmHg) en tachycard (hartfrequentie: 170/min) en transpireerde hij zichtbaar. Bij auscultatie van het abdomen was de peristaltiek levendig. De pupillen waren lichtreactief en symmetrisch verwijd tot 1 cm. De temperatuur was 37,6 °C met transpireren. Het ecg toonde een sinustachycardie zonder geleidingsproblematiek of aanwijzingen voor ischemie. Laboratoriumonderzoek liet geen afwijkingen zien in het bloedbeeld; de elektrolyten, de nierfunctie en de leverwaarden waren niet afwijkend. Omdat het onduidelijk was welke middelen de patiënt precies had ingenomen, bepaalden we 4 uur na de inname voor de zekerheid een paracetamolspiegel. De paracetamolconcentratie bleek onmeetbaar laag te zijn.

We concludeerden dat er sprake was van een sympathicomimetisch toxidroom, uitgelokt door 3-MMC. We behandelden de patiënt door hem actieve kool en magnesiumsulfaat te laten drinken totdat de ontlasting op gang kwam. Vanwege de tachycardie gaven we midazolam intraveneus, waarna de hartfrequentie daalde naar 150/min. De patiënt werd opgenomen op de afdeling Intensive Care voor hemodynamische bewaking. Eenmaal daar normaliseerde de hartfrequentie. Na observatie gedurende 12 uur kon de patiënt in klinisch stabiele toestand worden ontslagen. Nadien volgde de uitslag van de toxicologische analyse, waarbij 3-MMC in het bloed was aangetoond.

Patiënt B, 38-jarige vrouw met een angst- en paniekstoornis en recente covid-19, kwam op SEH vanwege hevige paniek, trillen en hyperventileren. Na de covid-19-episode was de patiënte 10 kg afgevallen. Sinds 4 dagen had ze klachten van tremoren en palpitaties; de huisarts had haar daarom propranolol voorgeschreven. De patiënte gebruikte fluoxetine 40 mg 1 dd; 11 weken eerder was de dosering opgehoogd. Vanwege een ernstige paniekaanval was 112 gebeld.

Op de SEH zagen wij een patiënte met een tachycardie van 150/min en een bloeddruk van 116/70 mmHg. Bij lichamelijk onderzoek was er sprake van transpireren, een levendige peristaltiek en myoklonie van vooral de armen en benen. In 30 minuten tijd steeg de lichaamstemperatuur van 38,2 naar 39,4 °C.

We dachten aan het serotonerg toxidroom, uitgelokt door de verhoging van de fluoxetinedosering. Dit kon worden verklaard door de lange halfwaardetijd van fluoxetine (4-6 dagen) en de actieve metaboliet norfluoxetine (4-16 dagen), waardoor de ‘steady state’-concentratie pas wordt bereikt na 3-5 halfwaardetijden, dus na circa 11 weken. Ook was de fluoxetinespiegel mogelijk verhoogd doordat de patiënte een verlaagd metabolisme had vanwege de recente covid-19.1

Wij behandelden de patiënte meermaals met midazolam intraveneus, zonder effect. Vanwege persisterende myoklonie en hyperthermie werd de patiënt gesedeerd, verslapt en geïntubeerd. De patiënt werd gekoeld en gehyperhydreerd vanwege de rabdomyolyse die was opgetreden (creatinekinase-activiteit: 1600 U/l; referentiewaarde: < 200 U/l). De myoklonie stopte na 5 dagen.

Beschouwing

De behandeling van patiënten met een intoxicatie kan lastig zijn, doordat niet altijd bekend is welk middel ze hebben gebruikt, hoeveel ze daarvan hebben ingenomen en wanneer dit is gebeurd. Bij patiënt A was het werkingsmechanisme van het gebruikte middel ook nog eens niet helemaal bekend. Hoewel deze informatie vaak ontbreekt, kunnen we op basis van toxidromen toch voorspellen welk middel de patiënt heeft ingenomen, anticiperen op de effecten ervan en zelfs een behandeling instellen.

Toxidromen

Patiënten met een acute intoxicatie moeten primair worden opgevangen volgens de ABCDE-methodiek. Verder moet worden nagegaan of er een specifieke behandeling nodig is. Zo kan in bepaalde gevallen een maagspoeling, toediening van actieve kool en laxantia, darmlavage, alkalisering van de urine of hemodialyse worden toegepast. Naast het beïnvloeden van de farmacokinetiek aan de hand van het principe van absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME), moet ook een behandeling op basis van de farmacodynamiek overwogen worden. Vaak kan deze behandeling worden bepaald op basis van het klinisch beeld of een specifiek toxidroom.

Hieronder en in de tabel geven wij een overzicht van de verschillende toxidromen.

Tabel

Overzicht toxidromen

Sympathicomimetisch

Het sympathicomimetisch toxidroom wordt veroorzaakt door alfa- en bèta-adrenerge stimulatie. Het klinisch beeld wordt gekenmerkt door tachypneu, hypertensie – of in ernstige gevallen hypotensie –, atriale of ventriculaire tachycardie, blozen (‘flushing’) en transpireren. De musculoskeletale effecten zijn onder andere hypertonie, hyperreflexie en rabdomyolyse. De effecten op het centraal zenuwstelsel kunnen variëren van symptomen als angst of euforie tot insulten of intracraniële bloedingen. Sommige sympathicomimetica hebben ook hallucinogene eigenschappen. Mydriase, misselijkheid, braken, urineretentie, transpireren, hyperthermie en diffuse intravasale stolling zijn ook onderdeel van het sympathicomimetisch toxidroom.2

De bekendste middelen die dit toxidroom veroorzaken zijn cocaïne, (meth)amfetamine, theofylline en efedrine. Cocaïne kan een acuut coronair syndroom induceren door vasoconstrictie, trombose en versnelde atherosclerose. Cocaïne zorgt in een kleine dosis al voor stimulatie van alfa-adrenerge receptoren, wat vasospasmen veroorzaakt.3

De behandeling van het sympathicomimetisch toxidroom berust met name op symptoombestrijding. Benzodiazepines zijn de hoeksteen van de behandeling. Ze verlagen de afgifte van catecholaminen, verminderen de hypertensie en tachycardie en voorkomen onrust en insulten.

Bij hyperthermie moet de patiënt actief worden gekoeld. De meest praktische en effectieve methode is om handdoeken te drenken in ijswater en die vervolgens op de patiënt te leggen.4 Elke 2 minuten moeten deze handdoeken worden gewisseld.

Bètablokkers moeten voorzichtig worden toegepast bij patiënten met hypertensie en tachycardie, aangezien ze de alfa-adrenerge stimulatie niet tegengaan, wat kan leiden tot ernstige vasoconstrictie (‘unopposed alpha’). Een behandeling met vasodilatatoren als nitroprusside en alfa2-adrenerge agonisten als dexmedetomidine, kan overwogen worden.2

Serotonerg

Het serotonerg toxidroom wordt veroorzaakt door verhoogde serotonineconcentraties in het centraal en perifeer zenuwstelsel. De klassieke trias bestaat uit: (a) autonome hyperactiviteit, met symptomen als koorts, tachycardie, transpireren en levendige darmgeluiden; (b) neurologische symptomen als clonus, tremor, hyperreflexie en hypertonie; en (c) een veranderde mentale toestand, vaak gekenmerkt door verwardheid of agitatie. De huid is onveranderd van kleur. In ernstige gevallen kan er sprake zijn van metabole acidose, respiratoire insufficiëntie, coma en ernstige hyperthermie, soms zelfs met een fatale afloop. Middelen die een serotonerg toxidroom kunnen uitlokken zijn selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), zoals paroxetine en fluoxetine. Vooral de combinatie van een SSRI een monoamineoxidase(MAO-)remmer geeft een hoog risico op dit toxidroom.

Differentiaaldiagnostisch kan gedacht worden aan het anticholinerg of sympathicomimetisch toxidroom, maligne neurolepticasyndroom en maligne hyperthermie. Bij het anticholinerg toxidroom zijn de reflexen echter niet afwijkend en is er sprake van mydriase, een warme maar droge, rode huid, urineretentie en afwezigheid van darmgeluiden.2,5 Ook het sympathicomimetisch toxidroom heeft gelijkenissen met het serotonerg toxidroom; bij het sympathicomimetisch toxidroom staat neuromusculaire hyperactiviteit echter minder op de voorgrond.

Het maligne neurolepticasyndroom is een idiopathische reactie op dopamineantagonisten en wordt voornamelijk gekenmerkt door verminderde neuromusculaire activiteit. Zo kunnen patiënten met dit syndroom hypokinesie of rigiditeit (‘loden pijp’) laten zien die gepaard gaat met een verhoogde creatinekinaseconcentratie in het bloed. Dit is te onderscheiden van de neuromusculaire hyperactiviteit bij het serotonerg toxidroom, die zich uit in hyperreflexie met clonus, myoclonus en tremor.

Maligne hyperthermie is een farmacogenetische reactie op inhalatieanesthetica en depolariserende spierverslappers (succinylcholine) waarbij plotseling sprake kan zijn van hypertonie, hyperthermie en metabole acidose. Op basis van de klinische kenmerken van een gemarmerde huid, rigor-mortisachtige rigiditeit en hyporeflexie kan dit beeld worden onderscheiden van het serotonerg toxidroom.5,6

Patiënten met het serotonerg toxidroom kunnen worden behandeld met benzodiazepines om de rusteloosheid en agitatie te verminderen. Ook kunnen benzodiazepines de lichaamstemperatuur verlagen en preventief werken bij rabdomyolyse en nierfunctiestoornissen. Bij patiënten met rabdomyolyse is hyperhydratie nodig. Hyperthermie moet worden bestreden door de patiënt actief te koelen. Wanneer benzodiazepines niet werken, kunnen barbituraten of propofol worden gegeven, soms in combinatie met spierverslappers.2 Als ook die behandeling geen effect heeft, kan een behandeling met het antidotum cyproheptadine overwogen worden. Dat is een histamine-1-receptorantagonist met niet-specifieke HT1A- en 5HT2A-antagonerende eigenschappen. In meerdere patiëntbeschrijvingen zijn positieve effecten van dit middel beschreven, maar sterk wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit is er nog niet.7 Cyproheptadine is in Nederland leverbaar vanuit het buitenland na goedkeuring van de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd; de levertijd is 2-3 dagen.

Anticholinerg

Het anticholinerg toxidroom komt vaak voor doordat veel veelgebruikte geneesmiddelen anticholinerge eigenschappen hebben. Het syndroom is berucht bij ouderen met polyfarmacie. Kenmerkende symptomen zijn tachycardie, een droge, rode huid, urineretentie, verminderde darmgeluiden, wijde, lichtstijve pupillen, myoklonie, insulten en hyperthermie. De bekendste middelen die dit toxidroom veroorzaken zijn antihistaminica, tricyclische antidepressiva, antipsychotica en parkinsonmedicatie.

De meeste patiënten knappen op na eliminatie van het verantwoordelijke middel. De behandeling bestaat voornamelijk uit ‘supportive care’. Fysostigmine kan een bruikbaar diagnosticum en antidotum zijn. Dit tertiaire amine passeert de bloed-hersenbarrière en maakt meer acetylcholine beschikbaar voor neuronale functies via reversibele inhibitie van cholinesterase. Het middel werkt binnen 15 minuten na intraveneuze toediening. Cardiale monitoring is noodzakelijk vanwege het risico op aritmie. De halfwaardetijd is relatief kort, waardoor herhaaldelijke toediening nodig kan zijn.2 Fysostigmine is gecontra-indiceerd bij patiënten met een verhoogde intracraniële druk, dystrophia myotonica, barbituraatintoxicatie en intoxicaties met cholinesteraseremmers.8

Cholinerg

Het cholinerg toxidroom is zeldzaam. Het is belangrijk om dit toxidroom te herkennen, omdat levensreddende behandeling beschikbaar is. Het cholinerg toxidroom wordt veroorzaakt door cholinesteraseremmers, zoals rivastigmine, organofosfaten en carbamaat (aanwezig in insecticiden en zenuwgas).

Patiënten met het cholinerg toxidroom zijn vaak ‘nat’ als gevolg van transpireren en overactiviteit van het exocriene systeem.2 Vaak gaat dit gepaard met symptomen die worden beschreven met het acroniem ‘dumbbels’: defecatie, urine-incontinentie, miose, bronchorroe of bronchospasme, bradycardie, emesis, lacrimatie en salivatie.9

Bij lichte vormen van het toxidroom is naast het stoppen van het veroorzakende middel een symptomatische behandeling voldoende. Bij ernstig zieke patiënten is atropine de hoeksteen van de behandeling. Atropine werkt doordat het de competitie aangaat met acetylcholine om binding aan de muscarinereceptoren. Wanneer er geen centrale neurologische verschijnselen aanwezig zijn, kan ook voor glycopyrrolaat gekozen worden.2

Sedatief-hypnotisch

In een hoge dosering kunnen sedativa en hypnotica respiratoir falen veroorzaken. De cardiovasculaire effecten van deze middelen zijn hypotensie en bradycardie. Sedativa en hypnotica zorgen voor remming van het centrale zenuwstelsel, wat kan leiden tot hyporeflexie en zelfs coma. Bekende oorzaken zijn onder andere benzodiazepines en gamma-aminoboterzuur(GABA-)agonisten, zoals propofol en GHB. GHB kan miose geven.

Als antidotum voor benzodiazepines kan flumazenil toegediend worden. Dit middel moet echter vermeden worden bij co-ingestie van middelen die sterk proaritmogeen of proconvulsief zijn. Ook kunnen er onttrekkingsverschijnselen optreden na toediening.2 Hierdoor is de plaats van flumazenil beperkt.

Opioïde

Ademhalingsdepressie komt vaak voor bij een opioïdintoxicatie, maar is niet onderscheidend. Daarnaast kan er sprake zijn van bradycardie en hypotensie. Het opioïde toxidroom veroorzaakt remming van het centrale zenuwstelsel, wat kan leiden tot bijvoorbeeld sedatie, hyporeflexie en miose. Wanneer er geen sprake is van miose, is een opioïdintoxicatie niet uitgesloten. Bij sommige middelen, zoals pethidine, kunnen de pupillen niet-afwijkend of vergroot zijn.10 De bekendste middelen die een opioïdintoxicatie kunnen veroorzaken zijn oxycodon, fentanyl, morfine, methadon en heroïne.

De mu-receptorantagonist naloxon kan dienen als diagnosticum en behandeling. Het is een kortwerkend antidotum dat bij chronisch intoxicaties voorzichtig opgetitreerd moet worden om te voorkomen dat ontwenning optreedt.2

Diagnostiek en behandeling

Na de eerste opvang van een geïntoxiceerde patiënt moet aanvullend onderzoek verricht worden, zoals oriënterend laboratoriumonderzoek en een ecg. Afhankelijk van de klinische situatie en de noodzaak tot opname moet het aanvullend onderzoek herhaald worden. Bij een patiënt die meerdere middelen heeft ingenomen, kan een mengbeeld van toxidromen ontstaan. Daardoor kan het lastig zijn het juiste toxidroom te identificeren. Toch kunnen de dominante klinische kenmerken de behandelaar richting geven bij de diagnostiek en de behandeling.

Beste collega’s, bij patiënten met een intoxicatie kan het toxidroom richting geven aan de diagnostiek en de behandeling. Dit geldt zeker wanneer het onduidelijk is welk middel de patiënt gebruikt heeft of wanneer het een relatief onbekend middel betreft. In die gevallen is het toch mogelijk om op basis van het toxidroom behandelbeslissingen te nemen en iets te zeggen over de complicaties die kunnen optreden.