Cerebrale amyloïdangiopathie

Artsen die werkzaam zijn op het gebied van de neurologie of de ouderengeneeskunde, op de Spoedeisende Hulp of in een huisartsenpraktijk, zien regelmatig patiënten met passagère neurologische verschijnselen. In deze klinische les bespreken wij een patiënt met recidiverende, voorbijgaande neurologische uitvalsverschijnselen die geduid werden als recidiverende ‘transient ischemic attacks’ (TIA’s). De patiënt kreeg hiervoor een trombocytenaggregatieremmer als secundaire profylaxe voorgeschreven. Uiteindelijk bleek sprake te zijn van ‘transient focal neurological episodes’ bij cerebrale amyloïdangiopathie (CAA), een relatieve contra-indicatie voor iedere vorm van antitrombotische therapie.

Patiënt A, een 75-jarige man, kwam naar de Spoedeisende Hulp in verband met acuut ontstaan krachtsverlies in zijn rechter hand. In de voorgeschiedenis had hij onder andere een myocardinfarct doorgemaakt en had hij atriumfibrilleren, waarvoor hij naast metoprolol ook apixaban gebruikte.

Een maand vóór zijn bezoek aan de Spoedeisende Hulp was hij door een neuroloog gezien op het TIA-spreekuur. Patiënt was naar dit spreekuur verwezen door zijn huisarts in verband met krachtsverlies en hypesthesie in zijn rechter arm en rechter mondhoek, die na 10 à 15 minuten volledig hersteld waren. De patiënt had in de weken daarvoor 4 maal eerder zo’n episode doorgemaakt, steeds met neurologische uitvalsverschijnselen van dezelfde aard, met dezelfde lokalisatie en hetzelfde spontane, volledige herstel binnen een half uur.

De neuroloog had een blanco CT-scan van de hersenen laten maken, waarop geen aanwijzingen voor een bloeding of infarct te zien waren. CT-angiografie liet geen significante stenosen in de carotiden of in de A. cerebri media zien. Patiënt gebruikte op dat moment nog acenocoumarol. Terugkijkend waren zijn INR-waarden echter regelmatig subtherapeutisch geweest. De neuroloog vermoedde dat er sprake was van recidiverende TIA’s in de linker hemisfeer, het meest waarschijnlijk op basis van atriumfibrilleren. In overleg met de behandelend cardioloog was de acenocoumarol vervangen door apixaban 5 mg 2 dd en was de patiënt hiernaast begonnen met acetylsalicylzuur 80 mg 1 dd.

De dag voordat wij onze patiënt op de Spoedeisende Hulp zagen, had hij opnieuw een episode doorgemaakt met krachtsverlies in de rechter hand dat zich in de minuten daarna uitbreidde naar de rechter arm en waarvan hij volledig herstelde. Op de dag van zijn bezoek aan de Spoedeisende Hulp was opnieuw krachtsverlies in de rechter hand ontstaan. Kort hierna kreeg hij een doof gevoel in zijn gehele rechter arm en rechter been en ontstond een dysartrie. Bij aankomst op de Spoedeisende Hulp waren deze verschijnselen volledig verdwenen.

Wij lieten een blanco CT-scan van de hersenen maken. Deze liet rechts frontaal subcorticaal een kleine intracerebrale bloeding zien (figuur 1). Hoewel deze bevinding niet gerelateerd kon worden aan de symptomen van onze patiënt, kon deze bloeding qua lokalisatie passen bij CAA. Bovendien konden de voorbijgaande neurologische verschijnselen, die zich telkens met dezelfde lokalisatie manifesteerden, passen bij ‘transient focal neurological episodes’(TFNE). Omdat wij een mogelijke CAA vermoedden, werd de apixaban die patiënt gebruikte gecoupeerd met protrombinecomplex en tot nader order gestopt. Patiënt werd ter observatie opgenomen op de afdeling Neurologie.

Figuur 1

CT-scan van de hersenen

De volgende dag werd een MRI-scan van zijn hersenen gemaakt. Hierbij werden ook opnamen met de ‘susceptibility weighted imaging’(SWI)-techniek vervaardigd. Deze sequentie geeft hemosiderinedeposities weer – dat is neerslag die bestaat uit ijzerbevattende afbraakproducten van erytrocyten – en kan daarmee bloedingen van oudere datum aan het licht brengen. Naast de bekende intracerebrale bloeding rechts frontaal lieten de SWI-opnamen op hetzelfde niveau beiderzijds nog een aantal frontaal gelegen corticale en subcorticale microbloedingen zien (figuur 2).

Figuur 2

MRI van de hersenen

Ook op andere niveaus was er sprake van een groot aantal microbloedingen, zowel supratentorieel als infratentorieel en in alle hersenkwabben (figuur 3). De MRI-scan gaf geen aanwijzingen voor corticale superficiële siderose. Op basis van zijn leeftijd, het klachtenpatroon en de multipele microbloedingen werd geconcludeerd dat onze patiënt waarschijnlijk CAA (‘probable CAA’) had. Daarom stopte hij definitief met apixaban en acetylsalicylzuur, ondanks de risico’s op een trombotische complicatie bij het atriumfibrilleren.

Figuur 3

MRI van de hersenen

Beschouwing

Cerebrale amyloïdangiopathie

Cerebrale amyloïd angiopathie (CAA) is een neurovasculaire aandoening van de corticale en leptomeningeale bloedvaten. Deze berust op een degeneratief proces waarbij gladde spiercellen in de vaatwand te gronde gaan en waarbij stapeling van bèta-amyloïd in de vaatwand optreedt. Dit leidt tot necrose en wandverdikking, met verzwakking van de vaatwand en microaneurysmata tot gevolg.1,2 CAA is een geheel andere ziekte-entiteit dan systemische amyloïdose. Ook bij systemische amyloïdose treedt stapeling van eiwitten op, maar dit wordt veroorzaakt doordat structurele afwijkingen in de eiwitsynthese leiden tot een verminderde afbraak, met neerslag van eiwitten in diverse organen tot gevolg.

In de praktijk wordt CAA soms aangeduid met de term ‘Katwijkse ziekte’. Dat is niet terecht: de ‘Katwijkse ziekte’ is een zeldzame, erfelijke vorm van CAA die zich manifesteert bij jongere patiënten.1 In deze klinische les richten wij ons op de meest voorkomende, niet-erfelijke vorm van CAA, die in de literatuur vaak ‘sporadische CAA’ wordt genoemd.

Symptomen

Er zijn verschillende uitingsvormen van CAA. De bekendste uiting is een acute lobaire hersenbloeding. Daarnaast kan CAA leiden tot vasculaire dementie, kunnen micro-infarcten ontstaan en kunnen episodes van voorbijgaande neurologische verschijnselen (TFNE) optreden, die ook wel ‘amyloid spells’ worden genoemd.1 CAA-gerelateerde bloedingen gaan gepaard met een hoge mortaliteit (10-30%) en hebben een hoog recidiefrisico (8% per jaar).1,3,4 Bij patiënten met TFNE ligt het risico op een symptomatische lobaire hersenbloeding nog hoger (25% binnen 2 maanden na de TFNE).5

Diagnostiek, epidemiologie en behandeling

Een CT-scan van de hersenen kan in de acute fase een corticale of subcorticale parenchymateuze bloeding of een subarachnoïdale bloeding laten zien, maar is meestal niet afwijkend. Een MRI-scan van de hersenen daarentegen toont duidelijke afwijkingen aan. In de eerste plaats is vaak sprake van meerdere microbloedingen en corticale superficiële siderose (dat zijn hemosiderinedeposities langs de cortex, veroorzaakt door herhaaldelijke subarachnoïdale bloedingen vanuit de leptomeningeale vaten). Daarnaast kunnen micro-infarcten, wittestofafwijkingen en verwijde perivasculaire ruimten worden gezien.1

Waarschijnlijk wordt de prevalentie van CAA in de klinische praktijk onderschat doordat de diagnose zonder MRI-scan vaak moeilijk te stellen is. In een systematische review van 4 op autopsie gebaseerde populatiestudies werd onder 593 ouderen (70-105 jaar) een prevalentie gevonden van 7-28% bij ouderen zonder dementieel syndroom, en van 37-59% bij ouderen met een dementieel syndroom.6 Er zijn echter geen eenduidige cijfers over de incidentie van CAA onder de algemene bevolking.

Er is geen curatieve behandeling voor CAA. Om het risico op bloedingen zoveel mogelijk te beperken, is het belangrijk om cardiovasculaire risicofactoren aan te pakken en antitrombotische behandeling zoveel mogelijk te beperken.1 Frequent optredende TFNE kunnen in sommige gevallen behandeld worden met anti-epileptica of middelen tegen migraine.7 Hoewel voor een definitieve diagnose histopathologisch onderzoek nodig is, kan de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘CAA’ gesteld worden op basis van de gemodificeerde Boston-criteria (tabel).1

Tabel

Gemodificeerde Boston-criteria voor de diagnose ‘cerebrale amyloïdangiopathie’1

CAA en antitrombotische therapie

Bij iedere patiënt met CAA die een indicatie heeft voor antitrombotische therapie, moet een individuele afweging gemaakt worden tussen het risico op trombotische complicaties en het intracerebrale bloedingsrisico. Deze afweging kan tot op heden alleen gebaseerd worden op observationele studies waarvan de resultaten niet eenduidig zijn. Bij een lobaire hersenbloeding in de voorgeschiedenis lijkt het risico op een recidief groot (8% per jaar).1,3 Het risico op een lobaire bloeding lijkt zelfs nog groter te zijn bij patiënten met een subarachnoïdale bloeding langs de convexiteit (11% per jaar),3 bij patiënten met corticale superficiële siderose (11% per jaar),8 en bij patiënten met TFNE (25% binnen 2 maanden na de TFNE).5

Wanneer een MRI-scan alleen lobaire microbloedingen laat zien én de patiënt recentelijk een herseninfarct of TIA heeft doorgemaakt, lijkt het absolute risico op een lobaire hersenbloeding kleiner te zijn dan het risico op een trombotische complicatie. Bij deze patiënten lijkt het daarom aanvaardbaar om antitrombotische therapie te geven, als daar een goede indicatie voor is.9 Wanneer er op individuele gronden voor gekozen wordt om een patiënt met CAA te behandelen met antitrombotica, gaat de voorkeur uit naar trombocytenaggregatieremmers of directe orale anticoagulantia (DOAC’s). Vitamine K-antagonisten geven het hoogste bloedingsrisico (5 tot 10 keer verhoogd ten opzichte van gebruik bij patiënten zonder CAA). Het bloedingsrisico bij gebruik van DOAC’s is ongeveer de helft van dat van vitamine K-antagonisten.1,4,7 Het bloedingsrisico van trombocytenaggregatieremmers lijkt vergelijkbaar met of lager dan dat van DOAC’s.4,7

‘Transient focal neurological episodes’

TFNE bij CAA zijn episodes met focale neurologische verschijnselen die na enkele minuten tot uren volledig verdwijnen. Ze worden gekenmerkt door een recidiverend en stereotiep karakter. Waar ischemische aandoeningen zoals een TIA vrijwel altijd gepaard gaan met negatieve verschijnselen (neurologische uitval), kunnen TFNE zowel negatieve als positieve verschijnselen geven.5 Vaak gaat het om paresthesieën (prikkelingen of tintelingen), maar ook hypesthesie (verminderd gevoel), paresen (spierzwakte) en dysartrie (verminderde articulatie) kunnen voorkomen. Soms is sprake van een ‘marche’ waarbij symptomen zich geleidelijk uitbreiden.1,2

Het pathofysiologische mechanisme achter TFNE bij CAA is niet geheel opgehelderd en berust mogelijk op focale epileptische insulten of op lokale vasospasmen.2 TFNE komen vrij vaak voor; in een multicentrische cohortstudie was de prevalentie onder 172 patiënten met CAA 15%.5

De differentiaaldiagnose van TFNE

Bij passagère focale neurologische verschijnselen kan differentiaaldiagnostisch gedacht worden aan TFNE bij CAA, aan een TIA, aan een aura bij migraine en aan een focaal epileptisch insult. Het onderscheid tussen TFNE en een migraine-aura is vaak te maken op basis van de voorgeschiedenis, de aanwezigheid van hoofdpijn of een relatief jonge leeftijd. Ook het onderscheid met een epileptisch insult is soms te maken op basis van de voorgeschiedenis, maar zowel bekende migraine als bekende epilepsie sluiten een nieuw vast te stellen CAA niet uit.

Voor een definitief onderscheid tussen een epileptisch insult en TFNE bij CAA is een eeg of MRI van de hersenen nodig. Het onderscheid tussen een TIA en TFNE bij CAA kan op basis van het klinisch beeld lastig te maken zijn. Hoewel de prevalentie van TFNE bij CAA onder de algehele bevolking niet bekend is, ligt deze vermoedelijk beduidend lager dan de prevalentie van TIA’s. Aanwijzingen die pleiten voor TFNE bij CAA zijn: positieve neurologische verschijnselen, een marche en een recidiverend, stereotiep karakter van de klachten. Om vast te stellen of er sprake is van CAA, is echter MRI van de hersenen vereist.

Behandeling TIA versus TFNE

De standaardbehandeling na een TIA bestaat uit secundaire profylaxe in de vorm van clopidogrel, gedurende 3 weken gecombineerd met acetylsalicylzuur.10 Wanneer TFNE bij een patiënt met CAA beschouwd wordt als een TIA en deze patiënt begint met de genoemde middelen, zullen deze het risico op een symptomatische en mogelijk fatale hersenbloeding verder vergroten. Om het risico hierop te verkleinen, is het aan te raden om zeker bij oudere patiënten laagdrempelig MRI van de hersenen te verrichten.

Ook bij de patiënt in onze casus had, achteraf bezien, al bij zijn bezoek aan de TIA-poli gedacht kunnen worden aan TFNE bij CAA, gezien het stereotiepe karakter van zijn klachten. In dat geval had al op dat moment een MRI-scan van de hersenen gemaakt kunnen worden en was hij niet onnodig blootgesteld aan een verhoogd bloedingsrisico in de maanden waarin hij apixaban en acetylsalicylzuur gebruikte.

Dames en Heren, bij passagère neurologische verschijnselen dient men naast een TIA altijd de diagnose ‘cerebrale amyloïdangiopathie met transient focal neurological episodes’te overwegen. Zeker wanneer de passagère neurologische verschijnselen van positieve of recidiverende, stereotiepe aard zijn of wanneer sprake is van een geleidelijke uitbreiding van de symptomen (marche), moet men laagdrempelig overwegen om een MRI-scan van de hersenen te vervaardigen, omdat het onderscheid tussen een TIA en CAA met TFNE grote consequenties heeft voor de behandeling.