Pseudoprogressie bij immuuntherapie

Patiënt A, een vrouw van 63 jaar met diabetes mellitus, behandelden wij met de PD-1-remmer nivolumab vanwege een lymfogeen en cutaan gemetastaseerd melanoom (figuur 1). 6 maanden na aanvang van de therapie werd zij opgenomen in het ziekenhuis vanwege decompensatio cordis, mogelijk geluxeerd door een infectie. Patiënte herstelde vlot na behandeling met diuretica en antibiotica.

Figuur 1

Pseudoprogressie bij patiënt A

Bij responsevaluatie gedurende de opname namen de axillaire en intra-abdominale lymfekliermetastasen zowel in aantal als in grootte toe. De cutane metastase was echter wel afgenomen in grootte. Om die reden, maar ook omdat we geen aanwijzingen hadden voor een immuun-gemedieerde oorzaak van de decompensatio cordis, besloten wij de immuuntherapie te continueren.

6 weken later waren de lymfekliermetastasen fors in grootte afgenomen en na een behandelduur van 10 maanden was een complete remissie bereikt. Wij stopten de behandeling met nivolumab. Bij poliklinische controle 13 maanden nadat de immuuntherapie was gestopt, voelde patiënte zich uitstekend en waren er geen aanwijzingen voor ziekteactiviteit .

Patiënt B, een vrouw van 53 jaar, was sinds enkele jaren bekend met een adenocarcinoom van de bovenkwab van de linker long met supraclaviculaire lymfekliermetastasen en thoracale wervelmetastasen (figuur 2). Aanvankelijk was zij hiervoor palliatief behandeld met chemo- en radiotherapie, maar een jaar nadat de ziekte was vastgesteld had zij nivolumab gekregen. Gedurende 1,5 jaar had de immuuntherapie geleid tot een stabiele ziekte.

Figuur 2

Pseudoprogressie bij patiënt B

Bij poliklinische controle was op de CT-scan van de thorax en de FDG-PET-scan een groot, sterk metabool actief proces in de bovenkwab van de linker long zichtbaar, dat verdacht was voor een lokaal tumorrecidief. Er was elders geen ziekteprogressie en patiënte had geen klachten. Gezien de discrepantie tussen het klinisch beeld en de bevindingen bij het beeldvormend onderzoek, namen wij meerdere malen longbiopten af. Bij histopathologisch onderzoek van de biopten werden slechts ontstekingscellen gevonden.

Na enkele maanden was er op de CT-scan van de thorax spontane regressie zichtbaar van het proces in de bovenkwab van de linker long. Er zijn tot op heden geen nieuwe laesies, de nivolumab wordt gecontinueerd. Naar alle waarschijnlijkheid is er sprake geweest van pseudoprogressie, mogelijk op basis van een organiserende pneumonie.

Patiënt C is een vrouw van 77 jaar met een naar de lever gemetastaseerd niercelcarcinoom (figuur 3). Gedurende een jaar was zij hiervoor behandeld met de tyrosinekinaseremmer pazopanib, maar vanwege ziekteprogressie was de behandeling geswitcht naar nivolumab.

Figuur 3

Pseudoprogressie bij patiënt C

3 maanden later was op de CT-scan van het abdomen te zien dat de levermetastase in grootte was toegenomen. Omdat de conditie van patiënte echter was verbeterd, besloten wij de behandeling met nivolumab te continueren en het beeldvormend onderzoek te herhalen. Bij poliklinische controle na 4 maanden bleek dat de levermetastase fors in grootte was afgenomen en dat de conditie van patiënte verder was verbeterd.

Vermoedelijk is er sprake geweest van pseudoprogressie. Tot op heden wordt patiënte behandeld met nivolumab.

Beschouwing

Immuuntherapie

Sinds enkele jaren krijgen steeds meer patiënten met een melanoom of een blaas-, niercel- of longcarcinoom immuuntherapie met een checkpointremmer, zoals nivolumab en pembrolizumab (anti-PD-1), atezolizumab en avelumab (anti-PD-L1) en ipilimumab (anti-CTLA-4).

Normaliter zorgen deze immunologische checkpoints ervoor dat immuunreacties worden gedempt, waardoor gezonde cellen niet vernietigd worden door geactiveerde T-cellen. Deze checkpoints kunnen er echter ook voor zorgen dat een adequate immunologische anti-tumorrespons uitblijft. Door het inhiberen van de checkpoints wordt de ‘rem’ van het immuunsysteem afgehaald en kan er wel een anti-tumorrespons optreden.1 De respons van tumoren op immuuntherapie met een checkpointremmer varieert van 20-40%.2 Bij patiënten met een melanoom kunnen ipilimumab en nivolumab ook gecombineerd worden gegeven om de respons te vergroten.

Er zijn naast checkpointremmers ook andere vormen van immuuntherapie beschikbaar, zoals dendritische celvaccinatie en behandeling met tumor-infiltrerende lymfocyten, oncolytische virussen of IL-2. In dit artikel beperken wij ons tot de geregistreerde checkpointremmers.

Responsevaluatie

Het wel of niet continueren van immuuntherapie na responsevaluatie hangt – vanzelfsprekend – af van de respons van de tumor en van de conditie van de patiënt. Het is bekend dat de respons op immuuntherapie anders is dan die op conventionele chemotherapie. Dit komt waarschijnlijk doordat bij immuuntherapie het immuunsysteem eerst geactiveerd moet worden en er geen direct anti-tumoreffect van het medicijn is. Het kan daarom langer duren voordat respons zichtbaar is bij beeldvormend onderzoek. Ook kunnen tumoren of metastasen na aanvang van immuuntherapie tijdelijk in grootte of zelfs in aantal toenemen (pseudoprogressie).

Er zijn specifieke criteria om de respons van solide tumoren op therapie te meten: de ‘Response evaluation criteria in solid tumours’ (RECIST). Het nadeel van de traditionele RECIST-criteria is dat ze geen rekening houden met het optreden van pseudoprogressie, waardoor strikte handhaving van deze criteria ertoe kan leiden dat ten onrechte met de immuuntherapie wordt gestopt.

Daarom zijn er sinds de intrede van immuuntherapie nieuwe responscriteria opgesteld: in eerste instantie de ‘immune-related response criteria’ (irRC),3,4 en later de ‘immune-related’ RECIST (iRECIST).1 Bij de iRECIST-criteria wordt onderscheid gemaakt tussen ‘immune unconfirmed progressive disease’ (iUPD) en ‘immune confirmed progressive disease’ (iCPD). We spreken van iCPD wanneer bij herhaald beeldvormend onderzoek na minimaal 4 weken nadat iUPD is vastgesteld, we opnieuw ziekteprogressie van de betreffende afwijking zien. Op deze manier kunnen we pseudoprogressie uitsluiten.

Pseudoprogressie

Er is sprake van pseudoprogressie wanneer bij beeldvormend onderzoek ziekteprogressie (toename van afwijkingen in grootte of aantal) zichtbaar is, terwijl bij herhaald beeldvormend onderzoek regressie te zien is. In het verleden trad pseudoprogressie vooral op bij patiënten die vanwege een tumor in het centrale zenuwstelsel behandeld werden met chemo- of radiotherapie. Bij circa 10% van de patiënten die immuuntherapie krijgen wordt pseudoprogressie waargenomen.5

Op basis van beeldvormend onderzoek is het onderscheid tussen ziekteprogressie en pseudoprogressie niet goed te maken, maar met behulp van histopathologisch onderzoek van een biopt kan dit soms wel.2 In geval van pseudoprogressie zijn bij histopathologisch onderzoek van het biopt geen maligne cellen te zien, maar een inflammatoir beeld met T-cellen en soms necrose. Ook lijkt er bij patiënten met pseudoprogressie sprake te zijn van een verhoogde vasculaire permeabiliteit, oedeemvorming en infiltratie van het tumorweefsel.6 In de praktijk wordt een biopsie echter zelden verricht, vaak om praktische redenen. Het is niet duidelijk wat de beste timing is voor het afnemen van biopten. Momenteel wordt onderzocht of door het combineren van 2 beeldvormende technieken (hybride beeldvormend onderzoek) beter onderscheid gemaakt kan worden tussen ziekteprogressie en pseudoprogressie.5

Patiënten bij wie pseudoprogressie optreedt hebben meestal niet de typische klachten van ziekteprogressie, zoals gewichtsverlies, koorts en malaise. Vaak verbetert bij hen juist het klinisch beeld.2 Als gevolg van massawerking of oedeemvorming kan pseudoprogressie bij sommige patiënten wel klachten geven. De therapie bestaat dan uit ondersteunende zorg en behandeling van het onderliggende probleem. Ook kan behandeling met glucocorticoïden effectief zijn, maar het is onbekend of deze de werking van immuuntherapie verminderen.7 Momenteel wordt onderzocht of met tumormarkers onderscheid gemaakt kan worden tussen ziekteprogressie en pseudoprogressie, en of met biomarkers de immuuntherapie gemonitord kan worden.8,9

Dames en Heren, houd bij oncologische patiënten die behandeld worden met immuuntherapie rekening met de kans op pseudoprogressie. Voorkom het vroegtijdig stoppen met immuuntherapie bij patiënten die klinisch geen tekenen vertonen van ziekteprogressie en herhaal het beeldvormend onderzoek na minimaal 4 weken om vast te stellen of er sprake is van ziekteprogressie of pseudoprogressie. Bij twijfel kan een biopsie verricht worden.