Porphyria cutanea tarda

Dames en Heren,

Porfyrieën vormen een klinisch en genetisch heterogene groep van relatief zeldzame metabole aandoeningen die voortkomen uit stoornissen in de haembiosynthese. Porphyria cutanea tarda (PCT) is de meest voorkomende variant en wordt onderscheiden in een verworven en familiaire vorm. Regelmatig wordt aanvullend, al dan niet genetisch onderzoek ingezet, maar de interpretatie van de resultaten hiervan kan soms lastig zijn. In deze klinische les staat de relevantie van de verschillende vormen van aanvullend porfyrineonderzoek centraal. Deze onderzoeken zijn niet alleen belangrijk voor het stellen van de diagnose, maar ook voor het evalueren van de ingestelde behandeling en van eventuele langetermijneffecten van PCT, met name ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom.

Patiënt A, een 71-jarige vrouw, bezocht de polikliniek Dermatologie met sinds 7 weken spontane blaarvorming aan de handen. Anamnestisch waren er geen evidente luxerende momenten. Patiënte gaf aan niet langdurig aan zonlicht te zijn blootgesteld. Ze had geen klachten van de slijmvliezen en de overige tractusanamnese was negatief. Ook de familieanamnese voor blaarziekten was negatief. De voorgeschiedenis vermeldde onder andere hepatitis A en een uterusextirpatie 34 jaar geleden. Als medicatie gebruikte patiënte de cholinerge-receptorantagonist tolterodine en estradiol/norethisteron. Ze gebruikte 2 eenheden alcohol per week.

Bij dermatologisch onderzoek zagen we enkele erythemateuze erosies met hemorragische crustae, milia en littekens met sigarettenpapieraspect op aan de zon blootgestelde huid in het gelaat en aan de vingers en tenen (figuur 1). De gehele huid toonde een opvallende pigmentatie. Er waren geen duidelijke blaren; zowel het teken van Nikolsky I als II was negatief (zie uitlegkader).

We verrichtten aanvullend onderzoek naar een infectieuze (impetigo bullosa), auto-immune (bulleus pemfigoïd) of metabole oorzaak van de blaren (PCT of pseudoporfyrie). Een kweek van de erosies aan de handen liet groei van Staphylococcus aureus zien. Histopathologisch onderzoek van een blaarrand op de handrug toonde een gering ontstekingsbeeld zonder specifieke kenmerken in afwezigheid van blaren. Directe immunofluorescentie op een biopt van perilaesionale huid was negatief.

Laboratoriumonderzoek toonde licht verhoogde leverfunctiewaarden (referentiewaarden tussen haakjes): γ-GT: 59 E/l (< 38); ASAT: 32 E/l (< 31); ALAT: 53 E/l (< 34). Opvallend was een sterk verhoogde ferritinewaarde van 742 μg/l (15-200). De overige ijzerparameters waren: transferrine: 2,91 g/l (2,0-3,6); transferrineverzadiging: 38% (20-50); ijzer: 10,8 μmol/l (5,83-34,5).

Porfyrineonderzoek in een portie urine ten tijde van de klachten liet een fors verhoogde uroporfyrineconcentratie zien van 162 nmol/mmol creatinine (< 2,0) (tabel 1). De heptacarboxyporfyrinewaarde was 142 nmol/mmol creatinine (< 1,6). De waarden van penta- en hexacarboxyporfyrine waren eveneens sterk verhoogd bij een niet-afwijkende coproporfyrinewaarde.

Wij stelden de diagnose ‘PCT’. Op basis van de verhoogde ferritineconcentratie zetten we nader onderzoek naar hemochromatose in. Mutatieanalyse van het gen voor hereditaire hemochromatoseproteïne (HFE) toonde een heterozygote ‘missense’-mutatie: c. 187C>G, waarbij het aminozuur histidine op positie 63 in het eiwit is vervangen door asparaginezuur. Echografisch waren er geen afwijkingen van het abdomen, met name geen leverafwijkingen. DNA-diagnostiek naar mutaties van het UROD-gen werd niet ingezet.

Vanwege de hoge ferritinewaarde besloten we tot maandelijkse flebotomieën, waarbij deze waarde daalde tot 32 μg/l. Tevens staakten we de estradiol/norethisteron. Omdat blaren bleven ontstaan na zonlichtexpositie, behandelden wij patiënte met hydroxychloroquine 200 mg 2 keer per week. Hierop kwam het huidbeeld in remissie. De uroporfyrine- en heptacarboxyporfyrinewaarde daalden tot respectievelijk 11,5 en 1,6 nmol/mmol creatinine.

Patiënt B, een 62-jarige man, had sinds enkele weken blaarvorming aan de handen. De blaren zouden zijn ontstaan na zonlichtexpositie. De voorgeschiedenis vermeldde onder meer een depressie, chronische hepatitis en steatosis hepatis bij alcoholabusus (10 eenheden per dag), en een hepatitis C-infectie na intraveneus drugsgebruik. Patiënt gebruikte biperideen, levomepromazine en pimozide, en rookte een pakje shag per dag.

Bij dermatologisch onderzoek zagen wij meerdere erosies met hemorragische crustae op de handruggen en vingers; aan digitus II van de rechter hand was een litteken met sigarettenpapieraspect te zien (figuur 2). Er waren geen evidente milia of tekenen van toegenomen vellusbeharing.

We verrichtten aanvullend onderzoek naar een auto-immune of metabole oorzaak van de blaren. Patiënt weigerde een biopsie. Indirecte immunofluorescentie op serum voor het aantonen van auto-immuun bulleuze dermatosen was negatief. Laboratoriumonderzoek liet forse leverfunctiestoornissen zien (referentiewaarde tussen haakjes): γ-GT: 571 E/l (< 38); alkalisch fosfatase: 141 E/l (< 115); ASAT: 145 E/l (< 31); ALAT: 132 E/l (< 34). De ijzerparameters waren: ferritine: 480 μg/l (15-200); transferrine: 2,48 g/l (2,0-3,6); transferrineverzadiging: 48% (20-50); ijzer: 30,1 μmol/l (5,83-34,5).

Bij porfyrinescreening van een portie urine ten tijde van de klachten werden fors toegenomen waarden van uroporfyrine, penta-, hexa- en heptacarboxyporfyrine gemeten bij een verhoogde coproporfyrineconcentratie (zie tabel 1).

Wij stelden daarop de diagnose ‘PCT’. Patiënt voelde niets voor een doorverwijzing naar de internist. HFE-mutatieanalyse werd niet verricht. We kozen voor een expectatief beleid met vermijding van zonlichtexpositie, waarna de huidklachten verdwenen. Een jaar na het eerste contact overleed patiënt door een pneumonie bij een gedecompenseerde levercirrose.

Beschouwing

De diagnose ‘porphyria cutanea tarda’ wordt gesteld op basis van het klinisch beeld en aanvullend onderzoek. Meestal volstaat het in kaart brengen van uitlokkende factoren van PCT en een porfyrineanalyse in urine. Mutatieanalyse van UROD biedt de mogelijkheid tot genetische counseling. Het effect van de behandeling van patiënten met PCT kan worden geëvalueerd aan de hand van het huidbeeld en de ijzerstatus en is van belang voor de preventie van complicaties op de lange termijn, zoals een verhoogd risico op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom.

Klinisch beeld

PCT is de meest voorkomende vorm van porfyrie, met een geschatte prevalentie van 1:25.000.1 Deze ziekte ontstaat door insufficiëntie van het enzym uroporfyrinogeen-III-decarboxylase (UROD),2 dat overbelast raakt door luxerende factoren (zie onder het kopje ‘Uitlokkende factoren’). Dit vijfde enzym in de biosynthese van haem katalyseert de omzetting van uroporfyrinogeen naar coproporfyrinogeen. Door een verminderde UROD-activiteit stapelen uroporfyrine en andere gecarboxyleerde porfyrines zich op in verschillende organen, zoals de huid en lever.2 Deze metabolieten absorberen licht met een piek in het absorptiespectrum rond een golflengte van 400-410 nm (blauw/violet). Dit leidt tot schade van de epidermis.

PCT wordt onderscheiden in een verworven (type I) en familiaire vorm (type II), met een ratio van 4:1. Familiaire PCT wordt mede veroorzaakt door een heterozygote mutatie in UROD.3-5 De heterozygote vorm leidt tot een reductie in de UROD-activiteit van 50%, maar deze afname is niet voldoende om PCT te veroorzaken. Om symptomatische PCT te ontwikkelen is een afname tot 20% van de UROD-activiteit door luxerende factoren vereist.

De ziekte openbaart zich meestal op middelbare leeftijd, hoewel de aandoening ook eerder aan het licht kan komen. Het klinisch beeld is vaak variabel. De symptomen bestaan uit vesikels, bullae, erosies en crustae op door de zon beschenen gebieden van het lichaam, voornamelijk de handruggen en het gelaat.6 Vanwege de fragiliteit van de blaren zijn deze niet altijd waarneembaar, zoals ook bij onze patiënten het geval was. De huidafwijkingen genezen, maar laten hyper- of hypogepigmenteerde littekens en milia na. Er is een toegenomen fragiliteit van de huid. Hypertrichose van het gelaat komt meer tot uiting bij vrouwen. Patiënten met langdurig onbehandelde PCT hebben een tot 38 keer verhoogd risico op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom.7

Differentiaaldiagnostisch moet PCT worden onderscheiden van porphyria variegata en hereditaire coproporfyrie (tabel 2).6 Bij beide ziekten kunnen neuroviscerale aanvallen zich voordoen, naast huidklachten die lijken op die van PCT. Deze aanvallen worden gekenmerkt door buikpijn, hoofdpijn, koorts en motorische neurologische uitval. De huidafwijkingen bij porphyria variegata en hereditaire coproporfyrie kunnen optreden zonder acute aanval. Ook moeten pseudoporfyrie, infectieuze (impetigo bullosa) en auto-immune huidziekten (bulleus pemfigoïd), en fototoxische en bulleuze geneesmiddelenreacties worden uitgesloten.

Uitlokkende factoren

PCT is een multifactoriële aandoening: bij 92% van de patiënten zijn 3 of meer uitlokkende factoren aan te wijzen die essentieel zijn voor het ontwikkelen van de ziekte.8 Analyse van de risicofactoren is daarom van belang voor het toespitsen van de diagnostiek en behandeling op de individuele patiënt. De voornaamste predisponerende factor voor PCT is ijzerstapeling op basis van ten minste 1 mutatie in HFE. Ook alcoholconsumptie, chronische hepatitis C-infectie, oestrogeengebruik, roken en zeldzamere factoren, zoals hiv-infectie of blootstelling aan dioxinen, dragen bij aan het ontstaan van PCT.9

In de ziektegeschiedenissen die wij beschreven waren respectievelijk 3 en 4 verschillende luxerende momenten aanwezig. Patiënt A gebruikte al geruime tijd oestrogenen en er was sprake van een verhoogde ferritineconcentratie bij een heterozygote mutatie in HFE. Het is onduidelijk of deze verhoogde concentratie berustte op een HFE-mutatie of op andere oorzaken. Bij patiënt B waren de chronische hepatitis C-infectie, nicotineabusus, een verhoogde ferritinewaarde en de steatosis hepatis op basis van persisterende alcoholabusus aan te wijzen als uitlokkende factoren.

Aanvullende diagnostiek

Bij een vermoeden van PCT dient aanvullend onderzoek te worden gedaan om een eventuele stoornis in het porfyrinemetabolisme aan te tonen. Met name de porfyrinewaarden in urine moeten worden onderzocht, omdat deze analyse vrijwel altijd voldoende informatie geeft om de diagnose ‘PCT’ te stellen, zeker als er uit de anamnese en het overige onderzoek één of meerdere risicofactoren naar voren zijn gekomen. Bovendien is urineonderzoek voor de patiënt weinig belastend en is het makkelijk uitvoerbaar.

Om zeker te zijn van accurate resultaten moet de urine na het verzamelen worden beschermd tegen licht. Klassiek is een verhoging van de uroporfyrinewaarde en in minder mate een verhoging van de waarden van hepta-, hexa- en pentacarboxyporfyrine, naast een verhoogde uroporfyrine-coproporfyrineratio.6 Verhoging van de coproporfyrineconcentratie van meer dan 6 keer boven de referentiewaarde, zoals bij patiënt B, is niet specifiek en kan ook worden gezien bij andere leveraandoeningen of beenmergstoornissen. Analyse van de porfyrinewaarden in ontlasting kan de diagnose ‘PCT’ bevestigen, maar is vaak minder betrouwbaar.

Diagnostiek naar porphyria variegata of hereditaire coproporfyrie kan overwogen worden als de urineanalyse op PCT negatief is. Dit onderzoek bestaat uit bepaling van porfobilinogeen en aminolevulinezuur in serum, en een hernieuwde porfyrinescreening in urine.

Na het stellen van de diagnose ‘PCT’ kan tijdens de follow-up het effect van behandeling met aderlatingen worden geëvalueerd aan de hand van de plasmaferritine- (streefwaarde: < 25 μg/l) en urine-uroporfyrineconcentratie (streefwaarde: < 10 nmol/l).7,10

Tot slot kan mutatieanalyse van UROD plaatsvinden als er een vermoeden is van een familiaire vorm van PCT of een wens voor genetische counseling. Er zijn 2 argumenten om diagnostiek naar de erfelijkheid te verrichten. Ten eerste kunnen met counseling de patient’s en doctor’s delay bij toekomstige patiënten worden verkort, waardoor vroegtijdig adequate behandeling mogelijk is. Bovendien zijn familieleden van de indexpatiënt minder lang in onzekerheid. Ten tweede kan eerder diagnostiek worden ingezet met als doel beperking van het langetermijnrisico op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom.

Behandeling

De behandeling bestaat uit het vermijden of opheffen van luxerende factoren. Het is met name belangrijk om met flebotomieën de ferritinewaarde te reduceren tot < 20 μg/l, omdat dit het risico op het ontwikkelen van een hepatocellulair carcinoom verlaagt.7 Eventueel kan deze behandeling worden aangevuld met laaggedoseerde hydroxychloroquine (200 mg 2 keer per week).

Zonlichtexpositie moet worden vermeden, omdat het gebruik van zonnebrandcrèmes niet volstaat. Chemische zonnefilters filteren alleen uv-licht en niet het zichtbare licht dat de huidafwijkingen veroorzaakt. Minerale filters, zoals titaniumdioxide of zinkoxide, vormen niet altijd een adequate barrière.

Dames en Heren, porphyria cutanea tarda is de meest voorkomende vorm van porfyrie en wordt veroorzaakt door insufficiëntie van uroporfyrinogeen-III-decarboxylase in de lever. Deze insufficiëntie kan worden uitgelokt door verschillende factoren. De belangrijkste hiervan is ijzerstapeling, die vaak ontstaat op basis van een mutatie in HFE. Daarnaast spelen alcoholconsumptie, chronische hepatitis C-infectie, oestrogeensuppletie en roken een belangrijke rol. De combinatie van de aanwezigheid van luxerende factoren en het typische klinisch beeld, ondersteund door een positieve uitslag van porfyrineonderzoek in urine, is meestal voldoende om de diagnose te stellen. Genetisch onderzoek kan worden verricht voor genetische counseling en monitoring van risicopatiënten in de familie van de indexpatiënt. De behandeling is gericht op het genezen van het acute huidbeeld, maar is ook van belang voor preventie van het ontstaan van een hepatocellulair carcinoom.