Wakkere patiënten met wijde, lichtstijve pupillen

Dames en Heren,

Wijde, lichtstijve pupillen worden voornamelijk gezien bij comateuze of subcomateuze patiënten als een teken van acute inklemming van de hersenen. In deze les bespreken wij 2 poliklinische patiënten die lichtstijve pupillen hadden. Wijde, lichtstijve pupillen bij een wakkere patiënt zijn een zeldzaam verschijnsel met een relatief goedaardig beloop. Het doel van deze klinische les is herkenning van dit zeldzame verschijnsel te bevorderen, om op die manier onnodige diagnostiek en langdurige onzekerheid bij de patiënt te voorkomen.

Patiënt A, een 46-jarige medisch secretaresse bij een radiodiagnostisch centrum, werd door haar huisarts naar de polikliniek Oogheelkunde verwezen vanwege grote pupillen, verminderde visus en problemen met accommoderen. Zij had een dag eerder ‘de griepspuit’ gehad, zonder verdere problemen. Daarnaast vermeldde patiënte dat zij een week geleden bij een bloemschikcursus met planten had gewerkt.

De oogarts zag beiderzijds wijde pupillen die niet direct of indirect reageerden op licht. Er waren geen andere oogheelkundige afwijkingen. Gedacht werd aan toxiciteit door planten als oorzaak van de verwijding en de lichtstijfheid en er werd een controle-afspraak gemaakt.

Patiënte werd 2 weken later teruggezien door de oogarts. De klachten waren onveranderd. Bij herhaald oogheelkundig onderzoek werden opnieuw wijde, lichtstijve pupillen gezien zonder contractie bij convergentie. Patiënte had daarnaast ook last van een hangend ooglid rechts. Op grond daarvan werd gedacht aan pupillotonie passend bij het syndroom van Adie. Er werd pilocarpine 2% gedruppeld in de ogen, waarop de pupillen nauwer werden. Aangezien de verschijnselen niet typisch waren voor het syndroom van Adie en zij enkele dagen later ook klaagde over hoofdpijn, verwees de oogarts haar naar de polikliniek Neurologie.

Op de polikliniek Neurologie vertelde patiënte dat zij een dag na de griepprik bemerkt had dat ze minder scherp zag en duizelig was; zij beschreef de duizeligheid als een dronkemansgang. Daarnaast had zij een hangend rechter ooglid en wijde pupillen beiderzijds. Tevens beschreef zij horizontale diplopie; de horizontale oogbewegingen waren moeizaam. Verder had zij last van vermoeidheid en een drukkende hoofdpijn. Als medicatie gebruikte zij alleen zo nodig inhalatiecorticosteroïden wegens allergisch astma bronchiale.

Bij het neurologisch onderzoek zagen wij ptosis, rechts- meer dan linkszijdig. Verder had patiënte wijde, lichtstijve pupillen en te trage horizontale saccades; waarbij zij niet kon convergeren. De coördinatieproeven waren ongestoord en er waren lage, symmetrische reflexen.

Vanwege de anamnestisch voorbijgaande dronkemansgang, die de indruk wekte van een ataxie, en de wijde, lichtstijve pupillen met ptosis, oculomotoriekstoornissen en lage reflexen bij het neurologisch onderzoek dachten wij aan het Miller Fisher-syndroom, ontstaan na een influenzavaccinatie.

Serologisch onderzoek naar antistoffen tegen het ganglioside GQ1b werd ingezet; de antilichamen werden inderdaad gevonden. Deze bevinding in combinatie met het klinische beeld van voorbijgaande ataxie, wijde, lichtstijve pupillen, ptosis, oftalmoplegie en lage, symmetrische reflexen bevestigde de diagnose ‘Miller Fisher-syndroom’. Er werd afgezien van immunomodulerende behandeling, omdat het klinische beeld al verbeterde; de ataxie was niet meer aanwezig.

6 weken na het 1e polibezoek waren de wijde, lichtstijve pupillen iets kleiner geworden en had patiënte geen oogbewegingsstoornissen en ptosis meer.

Patiënt B, een 47-jarige vrouw, bezocht de Spoedeisende Hulp in verband met visusklachten bij doxycyclinegebruik voor een luchtweginfectie. Kort na inname van de doxcycyline had zij last gekregen van tintelingen, dubbelbeelden en wazig zien. Bij neurologisch onderzoek werden er beiderzijds wijde, lichtstijve pupillen gezien met normale oogvolgbewegingen en een zwalkend looppatroon.

Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan een afwijking ter plaatse van de hersenstam waar de N. oculomotorius bij betrokken was, of aan een verhoogde intracerebrale druk door bijvoorbeeld een sinustrombose, meningitis of ruimte-innemend proces. Een medicamenteuze oorzaak leek minder waarschijnlijk aangezien de klachten zeer kort na inname van doxycycline waren ontstaan.

Laboratoriumonderzoek en CT-onderzoek van de hersenen lieten geen afwijkingen zien. De oogarts werd op de Spoedeisende Hulp in consult gevraagd. Deze vond geen aanwijzingen voor papiloedeem en ook geen oculomotoriekstoornissen. Patiënte werd naar huis gestuurd en er werd afgesproken om haar verder poliklinisch te vervolgen.

4 dagen later nam de huisarts opnieuw contact met ons op in verband met toename van de klachten. Op de polikliniek vermeldde patiënte dat zij nu ook last had van misselijkheid en een draaierig gevoel, met een toename van de visusklachten. Bij herhaald neurologisch onderzoek zagen wij beiderzijds ptosis van de oogleden en wijde, lichtstijve pupillen, een divergente oogstand met een abductiebeperking van beide ogen en een atactische loopstoornis. De reflexen waren symmetrisch en niet afwijkend. Op basis van de oftalmoplegie en ataxie werd de diagnose ‘Miller Fisher-syndroom’ overwogen.

Als aanvullend onderzoek werd een lumbaalpunctie verricht. Daarbij constateerden wij dat de druk en samenstelling van de liquor niet afwijkend waren. Verder werden anti-GQ1b-antistoffen bepaald; de uitslag hiervan was zwak positief. In verband met de ernst van het klinische beeld – vooral de atactische loopstoornis – werd patiënte opgenomen voor behandeling met intraveneuze immunoglobulines. Bij ontslag enkele dagen later was de loopstoornis gedeeltelijk hersteld, maar de visusklachten bleven. Bij poliklinische controle bleken de visusklachten langzaam af te nemen en kon patiënte weer geleidelijk haar dagelijkse bezigheden hervatten.

Beschouwing

Het Miller Fisher-syndroom wordt gekenmerkt door de klassieke trias oftalmoplegie, areflexie en ataxie. Deze trias is voor het eerst beschreven door Collier in 1932, en in 1956 beschreef Miller Fisher voor het eerst 3 patiënten die zich presenteerden met een acute oftalmoplegie, ataxie en areflexie na het doormaken van een luchtweginfectie.1,2 In 1951 beschreven Bickerstaff en Cloake 3 patiënten met tekenen van uitval van de hersenstam, veranderd bewustzijn en areflexie na een luchtweginfectie.3

Differentiële diagnostiek van de wijde, lichtstijve pupil

De interpretatie van wijde, lichtstijve pupillen zal afhangen van de klinische omstandigheden. Bij een patiënt met een trauma of een ruimte-innemend proces zal men eerder denken aan intracraniële drukverhoging. Bij poliklinische patiënten zal men eerder denken aan toxische oorzaken, zoals planten, medicatie of drugs (tabel). Een van de planten die wijde, lichtstijve pupillen kunnen veroorzaken is de Atropa belladonna(Nederlandse naam: wolfskers). De bessen van deze plant bevatten atropine. Daarnaast kan men dus ook denken aan het Miller Fisher-syndroom, zoals bij onze patiënten. Een eenzijdige wijde, lichtstijve pupil kan passen bij een neuropathie van de N. oculomotorius. De lijst van afwijkingen waarbij de N. oculomotorius is aangedaan, is uitgebreid (zie de tabel).

Miller Fisher-syndroom: epidemiologie en klinisch beeld

Het Miller Fisher-syndroom is een zeldzame aandoening waarvan de exacte incidentie onbekend is. Een geschatte incidentie in Nederland is 1-2 per miljoen inwoners per jaar, waarbij mannen 2 maal zo vaak zijn aangedaan als vrouwen. In Aziatische landen is de incidentie hoger. Het syndroom kan op alle leeftijden voorkomen en presenteert zich voornamelijk in de lente.4

De eerste verschijnselen van het Miller Fisher-syndroom zijn meestal klachten van diplopie, die zich binnen enkele dagen ontwikkelt tot een volledige oftalmoplegie – inclusief pupilareflexie – of een externe oftalmoplegie. Kenmerkend is dat deze verschijnselen bilateraal optreden en vaak gaan zij gepaard met een ptosis. Tegelijkertijd treedt er ook een ataxie van de ledematen op. Als laatste treedt er een hypo- dan wel areflexie op.4

De klassieke trias oftalmoplegie, areflexie en ataxie wordt gezien bij het merendeel van de patiënten met het Miller Fisher-syndroom. Wanneer deze symptomen niet alle 3 aanwezig zijn, kan toch de diagnose ‘Miller Fisher-syndroom’ worden gesteld. Naast verschijnselen van de oogspierzenuwen kunnen ook andere hersenzenuwen aangedaan zijn, voornamelijk de N. facialis.4,5 Patiënten kunnen ook lichte sensibiliteitsklachten hebben, zoals paresthesiëen en dysesthesiëen. Respiratoire insufficiëntie komt bij dit syndroom zelden voor.5

Het Miller Fisher-syndroom wordt beschouwd als een variant van het Guillain-Barré-syndroom en wordt samen met de hersenstamencefalitis van Bickerstaff gerekend tot een klinisch spectrum van neurologische aandoeningen met overlappende symptomen. Het Guillain-Barré-syndroom wordt gekenmerkt door spierzwakte, sensibiliteitsstoornissen, areflexie en hersenzenuwuitval. De hersenstamencefalitis van Bickerstaff is zeldzamer en wordt gekenmerkt door oftalmoplegie, ataxie, hyperreflexie en een gestoord bewustzijn.6

Pathofysiologie

Veel patiënten met het Miller Fisher-syndroom hebben kort daarvoor een bovensteluchtweginfectie doorgemaakt.4,5 De voornaamste verwekkers van infecties die het Miller Fisher-syndroom lijken uit te lokken zijn Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae of Campylobacter jejuni. Ook infecties met Epstein-Barr-virus, cytomegalovirus, varicella-zostervirus, humaan immunodeficiëntievirus en Helicobacter pylori worden met dit syndroom in verband gebracht.7 Daarnaast zijn er ook beschrijvingen van patiënten bij wie het Miller Fisher-syndroom was uitgelokt door een influenza-infectie of -vaccinatie.7,8

De mediane tijd tussen de infectie en klinische verschijnselen is 8 dagen. Triggers zoals een infectie of vaccinatie activeren een auto-immuunreactie. Hierbij speelt moleculaire mimicry – gelijkenis tussen microbiële antigenen en gastheerantigenen – een belangrijke rol. Door die gelijkenis tussen antigenen kan een infectie aanleiding zijn tot kruisreactiviteit.

In de celwand van bacteriën die aanleiding kunnen geven tot het Guillain-Barré-syndroom, het Miller Fisher-syndroom of de hersenstamencefalitis van Bickerstaff bevinden zich lipo-oligosacchariden. De biochemische structuur daarvan lijkt op gangliosiden, die in hoge concentraties voorkomen in humane perifere zenuwen. De kruisreactiviteit van de antistoffen treft voornamelijk het ganglioside-subtype GQ1b, dat vooral voorkomt in oculomotorische zenuwen en spierspoeltjes. Daarom worden bij het merendeel van de patiënten (83-100%) met een Miller Fisher-syndroom anti-GQ1b-antistoffen gevonden; bij patiënten met hersenstamencefalitis van Bickerstaff en het Guillain-Barré-syndroom bedragen de percentages respectievelijk tot 66% en 26%.9

Bij patiënten met een klinisch beeld dat verdacht is voor het Miller Fisher-syndroom is behalve bepaling van de anti-GQ1b-antistoffen geen aanvullend onderzoek noodzakelijk. Ter uitsluiting van andere diagnoses kan aanvullend MRI van het cerebrum, liquoronderzoek, elektrofysiologisch onderzoek of laboratoriumonderzoek worden uitgevoerd. Bij patiënten met het Miller Fisher-syndroom kan elektrofysiologisch onderzoek resultaten opleveren die passen bij een axonale sensore neuropathie.

Prognose

De prognose van het Miller Fisher-syndroom is goed: het merendeel van de patiënten herstelt spontaan binnen enkele weken.10 Bij een derde van alle patiënten met dit syndroom evolueert de ziekte tot het Guillain-Barré-syndroom. Bij deze patiënten zijn de klinische verschijnselen meestal ernstiger, zoals progressieve zwakte, ataxie, bulbaire zwakte of respiratoire insufficiëntie. In dat geval kan immunomodulerende therapie met intraveneuze immunoglobulines of plasmaferese worden overwogen.

Dames en Heren, het Miller Fisher-syndroom is een zeldzaam ziektebeeld met de klassieke trias van oftalmoplegie, areflexie en ataxie. Een klinische presentatie met wijde, lichtstijve pupillen is nog zeldzamer. Triggers van het Miller Fisher-syndroom zijn voornamelijk bovensteluchtweginfecties, infecties met C. jejuni en in mindere mate vaccinaties. Bij patiënten met oculomotoriekstoornissen, wijde, lichtstijve pupillen, ataxie en/of areflexie hoort dit syndroom in de differentiaaldiagnose opgenomen te worden. Herkenning van deze aandoening kan onzekerheid bij de patiënt en onnodige diagnostiek voorkomen.

Leerpunten

• Denk bij een patiënt met wijde, lichtstijve pupillen op de polikliniek aan een structurele afwijking (bijvoorbeeld aneurysma), toxiciteit (bijvoorbeeld door ecstasy) of een immuunreactie (bijvoorbeeld het Miller Fisher-syndroom).

• Het Miller Fisher-syndroom is een variant van het Guillain-Barré-syndroom.

• Bij de meeste patiënten met het Miller Fisher-syndroom kunnen antistoffen tegen het ganglioside-subtype GQ1b worden aangetoond.

• Het Miller Fisher-syndroom heeft een goede prognose en behoeft zelden behandeling met immunoglobulines.