Neuromodulatie voor overactieve-blaasklachten

Het overactieve-blaassyndroom wordt gekenmerkt door symptomen van frequente mictie (meer dan 8 keer per 24 h), abnormale aandrang – al dan niet met urine-incontinentie en nachtelijke mictie. Deze symptomen kunnen het gevolg zijn van onwillekeurige contracties van de blaasspier tijdens de vullingsfase, ook wel overactieve blaascontracties genoemd. Indien er bij deze overactieve contracties urineverlies optreedt, spreken we van de natte vorm van overactieve-blaassyndroom, indien er geen urineverlies optreedt, wordt dit de droge vorm genoemd.

Overactieve-blaassyndroom is een groot gezondheidsprobleem: naar schatting komt het voor bij 16% van de volwassen bevolking ouder dan 40 jaar.1 Het wordt primair behandeld met medicatie (anticholinergica) en met bekkenfysiotherapie. Geschat wordt dat bij 40% van de patiënten met deze conservatieve behandeling onvoldoende effect bereikt wordt. Daarnaast staken patiënten vaak de medicamenteuze behandeling wegens het optreden van nevenwerkingen.2

Voor patiënten met refractaire blaasklachten of met nevenwerkingen van het medicatiegebruik was voorheen risicovolle invasieve chirurgie, zoals blaasaugmentatie of -derivatie volgens Bricker, de enige behandelingsoptie. Sinds de goedkeuring van de Amerikaanse ‘Food and Drugs Administration’ in 1997 kan met de behandeling middels sacrale neuromodulatie een goed alternatief worden geboden. Dit werd eerder beschreven in het Tijdschrift in 2001.3

Het afgelopen decennium hebben er een aantal belangrijke ontwikkelingen op het gebied van sacrale neuromodulatie plaatsgevonden. Als gevolg van verbeteringen in de chirurgische techniek is de behandeling minimaal invasief geworden. De langetermijnresultaten zijn beschikbaar en ook zijn er aanwijzingen dat sacrale neuromodulatie effectief is in de behandeling van andere bekkenbodempathologie, zoals niet-obstructieve urinaire retentie, fecale incontinentie en obstipatie. In ditzelfde decennium zijn er ook andere technieken voor neuromodulatie ontwikkeld. Stimulatie van de N. tibialis posterior en van de N. pudendus behoren net als sacrale neuromodulatie tot de elektrische vorm van neuromodulatie. Injecties met botulinetoxine in de blaaswand is een vorm van chemische neuromodulatie.

In dit artikel bespreken wij de nieuwe ontwikkelingen en bevindingen op het gebied van neuromodulatie voor overactieve-blaassyndroom.

Zoekactie in PubMed

Relevante literatuur tot en met augustus 2011 werd gezocht via PubMed. De volgende zoektermen werden gebruikt: ‘overactive bladder’, ‘neuromodulation’, ‘sacral neuromodulation’, ‘posterior tibialis nerve stimulation’, ‘pudendal nerve stimulation’ en ‘botulinum toxin’ gelimiteerd tot ‘English’. Deze zoekopdracht leverde uiteindelijke 417 relevante artikelen op. Wij selecteerden de 25 publicaties met de meeste bewijskracht, waaronder een aantal RCT’s en prospectieve studies met grote onderzoekspopulaties.

Sacrale neuromodulatie

Bij sacrale neuromodulatie wordt de derde sacrale zenuw gestimuleerd met een continu elektrisch signaal. Het signaal wordt doorgegeven via een elektrode die is aangesloten aan een pulsgenerator. De pulsgenerator wordt onderhuids geïmplanteerd (figuur 1).2

Ondanks het feit dat het exacte mechanisme van sacrale neuromodulatie niet duidelijk is, zijn er aanwijzingen dat er door elektrische stimulatie van de derde sacrale zenuw modulatie van de afferente signalen en de mictiereflexbanen in het centrale zenuwstelsel plaatsvindt.2,4 Het feit dat de behandeling met sacrale neuromodulatie effectief is gebleken voor zowel symptomen van de overactieve blaas als voor blaasledigingsstoornissen, doet vermoeden dat de behandeling een modulerend effect heeft op de regio’s van het centrale zenuwstelsel waar de vullings- en mictiefase worden gecoördineerd. Studies uitgevoerd met behulp van PET en functionele MRI bevestigen deze hypothese.4,5

Proefstimulatie

Voordat een permanent systeem voor sacrale neuromodulatie wordt geïmplanteerd, wordt proefstimulatie uitgevoerd. Het doel hiervan is de evaluatie van het klinische effect van tijdelijke stimulatie van de sacrale zenuw, om zo de patiënten te selecteren voor behandeling met een definitief systeem. Ondanks dat er meerdere voorspellende factoren voor een succesvolle behandeling met sacrale neuromodulatie zijn onderzocht, is de proefstimulatie de enige betrouwbare factor in het voorspellen van dit succes.2,6

Technische ontwikkelingen

Sinds de sacrale-neuromodulatiebehandeling Interstim-therapie (Medtronic Minneapolis, MN, USA) in 1994 de Europese ‘Conformité Européenne’(CE)-goedkeuring kreeg en in 1997 die van de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (FDA), is een aantal technische en chirurgische ontwikkelingen doorgevoerd. Zo werd de behandeling oorspronkelijk uitgevoerd met een elektrode die gefixeerd moest worden aan het periost van het heiligbeen, zodat de elektrode niet zou verplaatsen. Het implanteren van deze elektrode vereiste een grote huidincisie over het sacrum, waardoor de procedure onder algehele anesthesie moest plaatsvinden. Met de ontwikkeling van de zogenaamde ‘Tined lead’ in 2002 kwam hier verandering in. Deze elektrode met zelf verankerende weerhaakjes (figuur 2) kan percutaan geplaatst worden, waardoor de implantatieprocedure plaats kan vinden onder lokale anesthesie.7,8 De ‘Tined lead’ wordt gebruikt voor de proefstimulatie. Indien de proefstimulatie succesvol is, kan de pulsgenerator er op worden aangesloten. Door het gebruik van de proefstimulatie met de ‘Tined lead’ wordt een groter aantal patiënten geïdentificeerd dat in aanmerking komt voor sacrale neuromodulatie. De langetermijnresultaten zijn evenwel gelijk gebleven.6,9

Naast het minimaal-invasieve karakter van de hedendaagse sacrale-neuromodulatiebehandeling is er nog een bijkomend voordeel ten aanzien van de plaatsing van de elektrode. Het peroperatief gebruik van röntgendoorlichting (de elektrode bevat radiopake markers) maakt het mogelijk om de elektrode optimaal te positioneren.10

In 2006 werd er een variant van de implanteerbare pulsgenerator geïntroduceerd, die ongeveer 50% kleiner en lichter (44 x 51 x 7,7 mm; 22 g) is dan zijn voorganger. Deze kleinere pulsgenerator vereist een kleinere incisie en subcutane ruimte bij plaatsing en veroorzaakt minder mechanisch ongemak. Een nadeel is echter dat de batterijcapaciteit beperkt is, waardoor deze pulsgenerator vaker moet worden vervangen.

Langetermijnresultaten

De effectiviteit van sacrale neuromodulatie met de oorspronkelijke techniek was op lange termijn 60-70% (tabel 1), afhankelijk van de patiëntenselectie en de overig toegepaste methodologie. De meest voorkomende complicaties van de oorspronkelijke techniek waren pijn, infectie en migratie van de ‘lead’, waarvoor vaak chirurgische revisie vereist was.

De resultaten van de nieuwe behandeling met de ‘Tined lead’ tonen gelijke succespercentages op de lange termijn (zie tabel 1). Ondanks een afname in het aantal vereiste chirurgische revisies van 30%, blijft het huidige complicatierisico van 33% nog steeds aanzienlijk.16,17

Alternatieve behandelingen

Naast sacrale neuromodulatie zijn er ook andere vormen van neuromodulatie die worden toegepast in de behandeling van patiënten met een overactieve blaas. Er wordt onderscheid gemaakt tussen elektrische neuromodulatie, waartoe sacrale neuromodulatie, stimulatie van de N. tibialis posterior en N. pudendus behoren, en chemische neuromodulatie. Injecties met botulinetoxine in de blaaswand is een vorm van chemische neuromodulatie.

Stimulatie van de N. tibialis posterior

De behandeling met stimulatie van de N. tibialis posterior vindt plaats in een poliklinische setting. Er wordt een naald geplaatst boven de mediale malleolus ter hoogte van de N. tibialis posterior. Deze naald wordt aangesloten op een elektrische stimulator, hiermee wordt de zenuw gestimuleerd. Deze procedure wordt gedurende 12 weken wekelijks herhaald, waarbij telkens 30 min wordt gestimuleerd. Langetermijnbehandeling wordt aangeboden bij patiënten die goed reageren op deze eerste behandelperiode van 12 weken.

De N. tibialis is een perifere, gemengd sensorische en motorische zenuw die bestaat uit vezels van wortel L4 tot en met S3, die direct bijdragen aan de sensorische en motorische controle van de blaas en de bekkenbodem. Net zoals bij sacrale neuromodulatie wordt de blaas door stimulatie van de afferente zenuwbanen indirect gemoduleerd.

Een recente review die de stimulatie van de N. tibialis posterior als behandeling van overactieve-blaassyndroom evalueerde, toont een succespercentage tot 80% na maximaal 12 weken behandeling. Echter hierbij dient wel te worden opgemerkt dat definitie van ‘succes’ in de betreffende studies varieerde van objectieve reductie van symptomen tot het verzoek van de patiënt voor vervolgbehandeling.18 De eerste placebogecontroleerde RCT waarbij 220 patiënten met overactieve-blaasklachten 1:1 werden gerandomiseerd, toonde na 12 weken behandeling met stimulatie van de N. tibialis posterior een verbetering in 54,5% versus een verbetering van 20,9% in de placebogroep op een subjectieve symptoomscore. De patiënten in de placebogroep werden ‘geprikt’ met een placebonaald waarbij de huid niet gepenetreerd werd. De elektrische stimulatie die waarneembaar is bij stimulatie van de N. tibialis posterior werd nagebootst door middel van transcutane stimulatie.19

Stimulatie van de N. pudendus

Bij pudendusstimulatie worden door stimulatie van de N. pudendus de afferente zenuwbanen gestimuleerd. De N. pudendus is een perifere zenuw die voornamelijk bestaat uit vezels van sacrale zenuwwortels S2, S3 en S4. De techniek van pudendusstimulatie komt in grote mate overeen met die van sacrale neuromodulatie. Een implanteerbare pulsgenerator wordt aangesloten op een elektrode die geplaatst wordt ter hoogte van de zenuw.

Er is slechts op kleine schaal onderzoek gepubliceerd over deze behandeling. Een Nederlandse studie naar het effect van pudendusstimulatie voor klachten van een overactieve blaas toonde bij een percutane screeningsmethode succes bij 6 van de 14 gescreende patiënten. De toegepaste definitie van succes hierbij was een toename van 50% van de blaascapaciteit tijdens urodynamisch onderzoek.20

Bij de enige ‘cross-over’-RCT waarin sacrale neuromodulatie en pudendusstimulatie met elkaar worden vergeleken in een groep patiënten met blaasklachten (27 patiënten met overactieve blaas; 3 patiënten met niet-obstructieve urinaire retentie), werd uiteindelijk bij 22 patiënten met een overactieve blaas een implanteerbare pulsgenerator geplaatst. Uit de objectieve mictielijsten bleek pudendusstimulatie superieur aan sacrale neuromodulatie, wat bevestigd werd door de voorkeur van patiënten voor pudendusstimulatie.21 Deze resultaten uit 1 centrum zijn nooit op grotere schaal onderzocht.

Botulinetoxine-injecties

De behandeling met botulinetoxine werd voor het eerst in de blaas toegepast bij patiënten met ruggenmergletsels. Botulinetoxine is een proteïne dat wordt geproduceerd door de anaerobe grampositieve bacterie Clostridium botulinum. Het toxine veroorzaakt chemische denervatie en reductie van de celactiviteit, waardoor er tijdelijke inhibitie van de neuromusculaire zenuwsignalen plaatsvindt. Indien geïnjecteerd in de blaasmucosa leidt dit dan tot relaxatie van de gladde spiercellen in de blaas.

Dubbelblind, placebogecontroleerde RCT’s over deze injectietherapie bij patiënten met overactieveblaasklachten tonen een toegenomen blaascapaciteit, afname van de mictiefrequentie, afname van de mate van aandrang en afname van het gebruik van incontinentieverbanden. Echter, het betreft kleine onderzoekspopulaties en langetermijnresultaten ontbreken vooralsnog.22,23

Er is geen consensus over de te injecteren doses en de injectiemethode; dit vraagt nog om grootschalige RCT’ s. Een recente RCT die verschillende doseringen botulinetoxine heeft vergeleken met placebo bij patiënten met idiopathische overactieve-blaassyndroom (n = 99) toont meer dan 50% geobjectiveerde verbetering op aandrang en incontinentie bij 65 en 56% van de patiënten die respectievelijk 100 eenheden en 150 eenheden intravesicaal kregen toegediend. Bij 3 patiënten (3%) ontstonden postmictionele residuen (> 200 ml), waarvoor langdurig katheterisatie vereist was. Deze patiënten hadden waren alle 3 geïnjecteerd met 150 eenheden.24

Beschouwing

De voor- en nadelen van behandeling met sacrale neuromodulatie, stimulatie van de N. tibialis posterior, pudendusstimulatie en botulinetoxine-injecties voor overactieve-blaassyndroom zijn weergegeven in tabel 2. Op dit moment is sacrale neuromodulatie de enige neuromodulatie behandeling voor idiopathische overactieve-blaassyndroom met FDA-goedkeuring. Het is ook de meest bestudeerde neuromodulatiebehandeling. Studies uit verschillende centra, met relatief grote onderzoekspopulatie en langetermijnresultaten, leveren bewijs voor de behandeling met sacrale neuromodulatie. Echter, er zijn geen placebogecontroleerde studies over deze behandeling gepubliceerd. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat placebobehandeling bij sacrale neuromodulatie lastig uitvoerbaar is, aangezien patiënten de stimulatie continu kunnen voelen.

De enige van de besproken behandelingen die als niet invasief wordt beschouwd, is stimulatie van de N. tibialis posterior. Van deze behandeling zijn er ook geen complicaties bekend. Wel moet na de eerste behandelperiode van 12 weken, de behandeling maandelijks worden herhaald. Langetermijnresultaten ontbreken momenteel.

Pudendusstimulatie en sacrale neuromodulatie lijken qua procedure erg op elkaar, beide behandelingen vereisen implantatie van een elektrode en een pulsgenerator. De duur van het effect van de behandeling is afhankelijk van de batterijduur (4-8 jaar). Bij deze chirurgische behandelingen bestaan de risico’s van het optreden van wondinfectie, nabloeding en pijn. Ook kan er ‘lead’-migratie optreden waarvoor heroperatie dient plaats te vinden.16

De procedure en ook de eventuele algehele anesthesie maakt de behandeling met botulinetoxine-injecties ook invasief. Mogelijke complicaties bij deze behandeling zijn het optreden van urineweginfecties en urineretentie waarvoor intermitterend katheteriseren is vereist. Het effect van botulinetoxine in de blaasmucosa houdt zo’n 9 tot 12 maanden aan. Als urineretentie ontstaat, is deze meestal van voorbijgaande aard. 26

De ontwikkelingen op het gebied van neuromodulatie hebben ervoor gezorgd dat neuromodulatie een steeds belangrijkere rol krijgt in de behandeling van overactieve-blaassyndroom. In de richtlijn ‘Incontinentie’ van de European Association of Urology zijn sacrale neuromodulatie en de behandeling met botulinetoxine in het behandelingsalgoritme opgenomen van de natte vorm van overactieve-blaassyndroom, die niet reageert op conservatieve therapie.25 Deze 2 behandelingen zijn uitgebreid onderzocht en worden op grote schaal toegepast. Beide behandelingen zijn kostbaar. Bij sacrale neuromodulatie zijn de initiële hoge kosten van de implantaten (electrode en pulsgenerator) hiervoor verantwoordelijk. Behandeling met botulinetoxine is op de lange termijn kostbaar, omdat de ingreep periodiek moet worden herhaald.

Het beperkte bewijs voor de behandelingen met stimulatie van de N. tibialis posterior en pudendusstimulatie, maakt dat deze nog geen plaats hebben in de behandelingsalgoritmen van overactieve-blaassyndroom. Deze behandelingen worden derhalve enkel op kleine schaal en in studieverband toegepast. Vanwege het niet-invasieve karakter en de lage kosten van de behandeling met stimulatie van de N. tibialis posterior, kan deze mogelijk laagdrempelig proefondervindelijk worden toegepast bij patiënten die een invasieve behandeling niet willen of kunnen ondergaan.

Conclusie

De ontwikkelingen in neuromodulatie hebben de behandeling van patiënten met refractaire klachten van de overactieve blaas veranderd. Voorheen waren deze patiënten aangewezen op grote chirurgische behandelingen. Door modulatie van de zenuwen kan de blaasfunctie aanzienlijk worden verbeterd, met behulp van minimaal invasieve technieken die veilig en reversibel zijn.

Sacrale neuromodulatie en de behandeling met botulinetoxine-injecties zijn opgenomen in de behandelingsalgoritmen voor overactieve blaas. De keuze van de behandeling is afhankelijk van de ervaring van de operateur en de voorkeur van de patiënt. De verschillende opties dienen te worden besproken met daarbij goede voorlichting over de therapie en mogelijke complicaties. De effectiviteit van de behandelingen met stimulatie van de N. tibialis posterior en pudendusstimulatie zal verder moeten worden onderzocht alvorens dit op grote schaal kan worden toegepast.

Leerpunten

• De prevalentie van klachten van een overactieve blaas in de bevolking is hoog en vormt een groot probleem voor de gezondheidszorg.

• Bij een aanzienlijk deel van de patiënten wordt met primaire, conservatieve behandeling onvoldoende effect bereikt.

• Sacrale neuromodulatie is een goed alternatief voor secundaire, invasieve chirurgische behandelingen.

• Door technische verbeteringen is sacrale neuromodulatie een minimaal invasieve behandeling geworden.

• Er zijn alternatieve neuromodulatiebehandelingen bij gekomen, zoals stimulatie van de N. tibialis of N. pudendus, en injectietherapie met botulinetoxine in de blaas.