Clostridium difficile bij chronische inflammatoire darmziekten

Dames en Heren,

Bij patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa komen periodes met buikpijn en diarree regelmatig voor. In eerste instantie wordt dan meestal gedacht aan een exacerbatie van de chronische inflammatoire darmziekte (IBD). In de laatste jaren echter is er sprake van een toegenomen incidentie van Clostridium difficile-infecties bij deze patiëntencategorie.1-3

Met de beschrijving van onderstaande 3 ziektegeschiedenissen willen wij dit onder de aandacht brengen. Gericht onderzoek naar een Clostridium difficile-infectie mag niet achterwege blijven als een patiënt met IBD zich presenteert met een plotselinge toename van klachten, in het bijzonder diarree.

Patiënt A, een 38-jarige vrouw, al 9 jaar bekend wegens de ziekte van Crohn van het colon, presenteert zich met acuut ontstane misselijkheid, braken, diarree en hoge koorts. Voor de ziekte van Crohn gebruikt zij als onderhoudsbehandeling mesalazine.

In een routinematige feceskweek worden geen Shigella, Salmonella, Campylobacter of Escherichia coli O:157 aangetoond. In verband met het aanhouden van de klachten en de dunne consistentie van de feces wordt de feces gericht onderzocht op de aanwezigheid van toxinen van C. difficile. Deze toxinen worden bij patiënte aangetoond. Hierop krijgt zij metronidazol 500 mg 3 dd gedurende één week, waarna zij snel opknapt. De diarree persisteert, maar toxinen van C. difficile zijn niet meer aantoonbaar.

Vervolgens ontwikkelt zij een warme, rode, pijnlijke enkel en een rode, pijnlijke bobbel op haar rechter onderbeen, passend bij erythema nodosum. Laboratoriumonderzoek laat verhoogde waarden van ontstekingsparameters zien (CRP-concentratie: 69 mg/l; BSE: 71 mm in het 1e uur) en een verlaagde albumineconcentratie (23 g/l). Op verdenking van een exacerbatie van de ziekte van Crohn begint zij met prednison, waarna de symptomen snel verdwijnen.

Patiënt B, een 29-jarige vrouw met sinds 9 jaar een proctitis, die zonder medicatie al jaren klachtenvrij was, presenteert zich met diarree met bloedbijmenging en buikpijn. Lichamelijk onderzoek toont geen afwijkingen in de peristaltiek en een soepele buik met wat drukpijn linksonder. Laboratoriumonderzoek toont een verhoogd CRP-waarde (203 mg/l) en een leukocytose (16,7 × 10⁹/l).

De behandeling was al gestart met mesalazineklysma’s; hieraan wordt mesalazine 1 g 4 dd per os toegevoegd. Patiënte knapt echter niet op. De werkdiagnose is ‘gastro-enteritis’ en er wordt gestart met ciprofloxacine 500 mg 2 dd per os in afwachting van de feceskweek. Hierin wordt geen Shigella, Salmonella, Campylobacter of E. Coli O:157 gevonden. Ook de test op C. difficile-toxinen geeft een negatieve uitslag. Bij sigmoïdoscopie wordt rood gezwollen slijmvlies gezien met mucosale bloedinkjes, zonder ulceratie.

Op verdenking van een exacerbatie van de colitis ulcerosa krijgt patiënte prednison 30 mg 1 dd per os. Aanvankelijk lijkt zij op te knappen, maar kort hierna nemen haar klachten weer toe. Een colonoscopie toont nu een ernstige ulcererende ontsteking van het gehele colon (figuur 1). Bij herhaling van het fecesonderzoek worden nu wel toxinen van C. difficile aangetoond. De ciprofloxacine wordt gestaakt en zij krijgt metronidazol 500 mg 3 dd per os gedurende een week. Hierna knapt zij langzaam op en zij herstelt uiteindelijk volledig.

Patiënt C, een 91-jarige vrouw, komt naar het ziekenhuis in verband met al weken bestaande diarreeklachten, buikpijn en gewichtsverlies. Zij heeft sinds 12 jaar de ziekte van Crohn in het colon, waarvoor zij het laatste jaar een onderhoudsbehandeling met mesalazine krijgt; verder heeft zij diverticulose.

Zowel een exacerbatie van de ziekte van Crohn als een diverticulitis worden overwogen. Patiënte krijgt prednison 15 mg 2 dd en ciprofloxacine 500 mg 2 dd, hetgeen resulteert in een lichte afname van de klachten. Enkele weken later worden toxinen van C. difficile aangetoond in een fecestest. Een feceskweek op Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia en E. Coli O:157 toont geen van deze micro-organismen aan. Patiënte wordt behandeld met metronidazol 500 mg 3 dd gedurende een week. De klachten van diarree blijven echter bestaan. Opnieuw worden in de feces toxinen van C. difficile aangetoond. Zij start met oraal vancomycine in een afbouwschema (1e week: 125 mg 4 dd; 2e week: 125 mg 2 dd; 3e week: 125 mg 1 dd; vervolgens nog 1 week waarin zij 2 maal vancomycine 250 mg per os krijgt).

Bij sigmoïdoscopie wordt een beeld gezien dat suggestief is voor een C. difficile-infectie met mogelijk ook enige activiteit van de ziekte van Crohn (figuur 2). De prednison wordt hervat in een dosis van 20 mg 1 dd. Patiënte lijkt goed op te knappen en gaat met ontslag, maar wordt enkele dagen later weer opgenomen in verband met een acute buik. Deze blijkt te berusten op een toxisch megacolon. Zij wordt geopereerd en ondergaat een totale colectomie met aanleg van een eindstandig ileostoma. Het resectiepreparaat toont een chronische colitis en in het sigmoïd een diepreikende, chronische ulcererende ontsteking met een gedekte perforatie. Er volgt een lang postoperatief traject, maar zij knapt uiteindelijk op en gaat in goede klinische conditie met ontslag.

Beschouwing

De 3 patiënten met IBD die wij hier beschrijven, presenteerden zich met klachten van diarree, buikpijn en gewichtsverlies. Bij aanvullend onderzoek bleken deze klachten niet of niet alleen te berusten op een exacerbatie van hun IBD, maar was er ook sprake van een infectie met C. difficile. Bij patiënten met IBD speelt bij 10-20 % van de exacerbaties een gastro-intestinale infectie een rol. Hierbij is C. difficile de frequentste verwekker. Bij 5-19 % van de IBD-patiënten die worden opgenomen voor een exacerbatie blijkt een C. difficile infectie aanwezig te zijn.4-6 Soms is een infectie met C. difficile zelfs de eerste presentatie van een IBD.4,7 Als de infectie binnen 48 h na opname in het ziekenhuis wordt gediagnosticeerd, dan suggereert dit dat de infectie buiten het ziekenhuis is opgelopen. Dit laatste komt vaker voor bij patiënten mét IBD dan bij patiënten zonder IBD (63% versus 37%).2

Risicofactoren Antibioticagebruik is een van de risicofactoren voor het optreden van een C. difficile-infectie. Clindamycine is een van de bekendste antibiotica die dit ziektebeeld kunnen uitlokken, maar exacerbaties zijn beschreven bij vrijwel alle antibiotica, in het bijzonder bij cefalosporinen van de 3e generatie, amoxicilline en fluorchinolonen.8 Naast het gebruik van antibiotica zijn er vele andere risicofactoren voor een C. difficile-infectie, waarbij IBD een steeds belangrijker plaats blijkt in te nemen (tabel 1).1-3

Clostridium difficile en IBD 61 % van de patiënten met IBD en een C. difficile-infectie heeft in de 2 maanden daarvóór antibiotica gebruikt.4,5,7 Van de IBD-patiënten met een Clostridium-infectie gebruikt 64-78 % immunosuppressiva.7 Het gebruik van infliximab, corticosteroïden en sulfasalazine geeft voor zover bekend geen verhoogd risico.7

Een C. difficile-infectie bij patiënten met IBD leidt vaker tot een ziekenhuisopname en een langere opnameduur dan bij patiënten zonder IBD.1,3,4,7 Bij patiënten met een IBD komt C. difficile -geassocieerde diarree (CDAD) vaker voor en gaat CDAD gepaard met een hogere morbiditeit en sterfte dan in de gewone populatie.1-3,7,9 CDAD zou vaker voorkomen bij colitis ulcerosa dan bij de ziekte van Crohn,1,2 hoewel dit in één studie omgekeerd lijkt te zijn.7

Een C. difficile-infectie bij IBD-patiënten is in 91% van de gevallen in het colon gelokaliseerd.7 Bij patiënten die een colectomie hebben ondergaan zijn evenwel ook een Clostridium-enteritis en een ontsteking in de pouch door Clostridium (‘pouchitis’) beschreven. Bij IBD-patiënten met een C. difficile-infectie is het beloop vaker fulminant en bij 10-20% van de patiënten is een colectomie geïndiceerd.1,3,7,10

Diagnostiek Bloedonderzoek geeft geen uitslagen die specifiek zijn voor CDAD of een opvlamming van een IBD. In de meeste gevallen vindt men een leukocytose en hypoalbuminemie. De aanvullende diagnostiek bestaat uit gericht fecesonderzoek. Hiermee wordt gezocht naar banale verwekkers, zoals Campylobacter, Salmonella, Shigella en E. coli O:157. Als de feceskweek een negatieve uitslag geeft, de klachten van diarree en buikpijn persisteren en de feces een dunne consistentie hebben, kan men zoeken naar toxinen van C. difficile. Een anaerobe feceskweek op C. difficile wordt in de praktijk zelden verricht.

Uit onderzoek blijkt dat het aan te raden is bij alle patiënten met een vermeende exacerbatie van hun IBD actief te zoeken naar gastro-intestinale infecties.4,5 Het is zinvol om een test op C. difficile-toxinen in feces te herhalen als de eerste uitslag negatief is, aangezien het percentage positieve testen op C. difficile-toxinen steeg van slechts 54 in het eerste monster naar 92 in het vierde monster bij een groep IBD-patiënten die uiteindelijk een C. difficile infectie bleken te hebben.7

Radiologisch onderzoek is weinig specifiek en kan een colitisbeeld laten zien. Endoscopisch onderzoek bij een CDAD laat in 50% van de gevallen pseudomembranen van de mucosa van het colon zien. Bij IBD-patiënten echter ziet men bij endoscopie meestal een aspecifiek beeld waarbij pseudomembranen vaak ontbreken.6,7

Overeenkomsten in klinisch beeld Er is grote overeenkomst tussen het klinische beeld van een exacerbatie van IBD en het optreden van CDAD bij IBD-patiënten. Aan een bijkomende C. difficile-infectie moet met name gedacht worden bij plotseling optredende diarree en buikpijn en bij een onverwachte klinische achteruitgang na een initiële respons op de behandeling van een exacerbatie.9 Het risico op een C. difficile-infectie bij IBD-patiënten is verhoogd bij recent gebruik van antibiotica, gebruik van immunosuppressiva, hoge leeftijd, comorbiditeit en bij een IBD-lokalisatie in het colon.1-5,7 Gezien de forse stijging in incidentie bepleiten sommige auteurs gericht onderzoek op C. dfficile bepleit bij elke IBD-exacerbatie.4,6,7,9

Dames en Heren, wij beschreven 3 patiënten met IBD bij wie het beloop gecompliceerd werd door een infectie met C. difficile. Infecties met deze verwekker komen bij IBD in toenemende mate voor, verlopen vaak ernstig en zijn soms moeilijk te onderscheiden van een exacerbatie van de IBD.

De exacte relatie tussen een C. difficile-infectie en een exacerbatie van de onderliggende IBD is niet bekend. Bij 2 van de 3 beschreven patiënten was antibioticagebruik mogelijk een uitlokkende factor. Bij de derde patiënt was er geen andere bekende risicofactor dan de IBD. Gericht onderzoek naar een C. difficile-infectie moet laagdrempelig worden verricht als een patiënt met IBD zich presenteert met buikklachten en diarree, aangezien dit belangrijke consequenties heeft voor het beleid. Het is zinnig dit onderzoek ook te herhalen als de eerste uitslag negatief is voor deze verwekker.

In veel laboratoria wordt bij het inzetten van een feceskweek niet automatisch ook onderzoek gedaan naar een eventuele C. difficile-infectie. Daardoor kan het in de praktijk makkelijk gebeuren dat men deze infectie te laat vaststelt of zelfs over het hoofd ziet. Wij pleiten voor gericht fecesonderzoek naar een C. difficile-infectie bij elke patiënt met IBD en een plotselinge toename van diarree en buikklachten of een onverwachte verergering van klachten na een initiële respons op therapie.

Leerpunten

• De laatste jaren komen Clostridium difficile-infecties steeds vaker voor bij patiënten met een chronische inflammatoire darmziekte (IBD).

• De symptomen van een C. difficile-infectie (plotseling opkomende diarree en buikpijn) lijken op een exacerbatie van IBD.

• De bekendste risicofactor voor een infectie met een C. difficile is antibioticagebruik, maar ook IBD is een risicofactor.

• Deze infectie kan aangetoond worden met fecesonderzoek op toxinen van C. difficile. Het is zinvol dit onderzoek te herhalen als de eerste uitslag negatief is.