In Nederland is mammacarcinoom de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen, terwijl prostaatcarcinoom de tweede plaats inneemt (na longkanker) bij de mannelijke populatie. De incidentie is respectievelijk 93 en 65 per 100.000 per jaar. Bij deze patiënten worden zeer frequent botmetastasen waargenomen, tot zelfs 84 bij obductie.1 Het belangrijkste symptoom van botmetastasen is pijn. Botpijn kan bestreden worden met analgetica en daarnaast met lokale externe radiotherapie. Dit is een effectieve methode voor het behandelen van botpijn door metastasen; deze therapie resulteert in partiële of complete verdwijning van de pijn bij 75-90 van de behandelde patiënten. Pijnreductie treedt doorgaans snel op (binnen enkele dagen) en duurt gemiddeld 12 tot 15 weken.2
Een veelvoorkomend probleem bij patiënten met botmetastasen is het tegelijkertijd voorkomen van pijnlijke botmetastasen op verschillende plekken in het skelet, waardoor uitgebreidere externe radiotherapie nodig is. Men kan dan kiezen voor een alternatief: bestraling van het halve of zelfs van het gehele lichaam. Hierbij treedt pijnreductie op bij ongeveer 75 van de patiënten, maar de behandeling gaat vaak gepaard met belangrijke bijverschijnselen zoals hematologische toxiciteit, gastro-intestinale verschijnselen en radiatiepneumonitis.2
Botmetastasen veroorzaken een toegenomen bot-‘turnover’; daarop berust het principe van vroege detectie van botmetastasen met behulp van bisfosfonaten die met technetium Tc 99m (99mTc) zijn gelabeld (skeletscintigrafie). Daarom kan het gebruik van botzoekende radiofarmaca met een therapeutisch bereik een alternatieve methode voor het behandelen van pijnlijke botmetastasen zijn.3 Radionucleaire therapie kan verschillende voordelen boven de conventionele externe radiotherapie bieden, omdat alle metastasen er gelijktijdig door worden behandeld. De behandeling is tumorspecifiek, terwijl er weinig ongewenste straling wordt afgegeven aan het omliggende weefsel ten gevolge van de korte dracht van de therapeutische ?-deeltjes.
Momenteel worden verschillende botzoekende radiofarmaca met een therapeutische werking voor palliatieve behandeling van botmetastasen gebruikt. Eén van deze radiofarmaca is reeds voor patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom geregistreerd in Nederland: strontium Sr 89 chloride (89SrCl2). De overige preparaten zijn nog in de onderzoeksfase, maar registratie van enkele wordt binnenkort verwacht.
karakteristieken van botzoekende radiofarmaca
Enkele fysische eigenschappen van de radiofarmaca zijn samengevat in tabel 1.
Wijze van radioactief verval.
Voor de behandeling van botmetastasen wordt gebruikgemaakt van radionucliden, die ?-deeltjes of zogenaamde conversie-elektronen uitzenden. Deze ?-deeltjes en conversie-elektronen zijn negatief geladen deeltjes met een reikwijdte van enkele millimeters in weefsel. Botzoekende radiofarmaca lokaliseren zich vlakbij de metastasen in de zone met toegenomen botombouw, maar niet in de metastasen zelf. Daardoor is een reikwijdte van de straling van enkele millimeters voldoende om een therapeutisch effect te bewerkstelligen, zonder ernstige schade aan te richten in omringend gezond weefsel. De vervalprocessen van de deeltjes kunnen vergezeld gaan van ?-straling. Die straling zal echter weinig bijdragen tot het therapeutisch effect. Wel is het mogelijk met behulp van deze ?-straling scintigrammen te vervaardigen voor dosimetrische berekeningen.
Bètadeeltjes worden veel gebruikt voor radionucleaire therapie; het bekendste voorbeeld hiervan is de toepassing van jood I 131 bij verschillende schildklieraandoeningen.
Fysische halfwaardetijd.
Radionucliden met een korte halfwaardetijd kunnen bij de behandeling van botmetastasen een voordeel hebben boven radionucliden met een lange fysische halfwaardetijd. Een kortere halfwaardetijd gaat vergezeld van een hoger dosistempo; dat wil zeggen: de stralingsdosis wordt in een korter tijdsbestek afgegeven. Hierdoor heeft de tumorcel minder kans om zich te herstellen. Verder creëren radionucliden met een korte halfwaardetijd de mogelijkheid van herhalingstherapieën op korte termijn. Tenslotte treedt bij kortlevende radionucliden het pijnstillende effect sneller op. Hier staat echter tegenover dat het effect bij langer levende preparaten langer zou aanhouden.
Chemische eigenschappen.
Het is belangrijk dat de radionuclide een chemische vorm heeft die het mogelijk maakt een stabiel radiofarmacon te vormen dat ook in vivo de te verwachten eigenschappen behoudt. Voor botzoekende radiofarmaca zijn vooral de lokaliserende eigenschappen en de uitscheidingseigenschappen in niet-doelwitorganen van belang, omdat de radiotoxiciteit in deze weefsels de dosisbeperkende factor zal zijn bij patiënten.
Een aantal verschillende radiofarmaca is ontwikkeld voor de palliatieve behandeling van botmetastasen. Dit zijn fosfor-32-orthofosfaat (H332PO4), 89SrCl2, samarium-153-ethyleendiamine-tetramethyleenfosforzuur (153Sm-EDTMP), rhenium-186-hydroxyethylideendifosfonaat (186Re-HEDP) en tin-117m-diëthyleentriaminepenta-azijnzuur (117mSn(4+)DTPA). Hoewel H332PO4 als eerste middel werd gebruikt voor de behandeling van botmetastasen wordt het voor deze indicatie inmiddels niet meer toegepast wegens te grote myelotoxiciteit.
Alle genoemde radionucliden, behalve 89SrCl2, vereisen binding met een ligans dat een hoge affiniteit heeft tot botweefsel en in het bijzonder tot plaatsen met een toegenomen botturnover zoals die wordt gevonden bij botmetastasen.
Het opnamemechanisme varieert; mogelijkheden zijn: opname als calciumanalogon, zoals bij 89Sr-ionen, adhesie aan het oppervlak van hydroxyapatiet, zoals bij het fosfaat van 32P, of specifieke binding met hydroxyapatiet, zoals bij bisfosfonaten (153Sm-EDTMP, 186Re-HEDP en 117mSn(4+)DTPA).
klinische toepassingen
De relevantste klinische kenmerken van de diverse botzoekende radiofarmaca zijn vermeld in tabel 2.
Strontium Sr 89 chloride.
Geïoniseerd strontium is een natuurlijke botzoeker,4 die op een gelijke wijze als calcium in de botstructuur wordt opgenomen.89SrCl2 geeft pijnreductie bij circa 75 van de patiënten.3 5-10 Er is echter geen duidelijke dosis-effectrelatie gevonden. Gecombineerde gegevens van verschillende onderzoeken laten een plateau voor respons zien bij een toegediende dosis van 1,5 MBq/kg lichaamsgewicht. Boven deze grens neemt de hematologische toxiciteit onevenredig toe terwijl de pijnreductie niet verbetert. Op basis van deze gegevens wordt een standaarddosis van 150 MBq geadviseerd.6 De enige acute bijwerking van de behandeling is een milde ‘flushing’-reactie enkele seconden na intraveneuze toediening, vergelijkbaar met die bij een intraveneuze injectie van calcium. De drempel voor dit effect ligt bij ongeveer 20 mg geïnjecteerd strontium.10 89Sr heeft een fysische halfwaardetijd van 50,5 dagen. Dit is er waarschijnlijk de oorzaak van dat de reactie op strontium wat later komt dan die op kortlevende radionucliden. 11 Hier staat echter het langer durende effect tegenover. 89Sr zendt geen ?-straling uit, waardoor het vervaardigen van posttherapiescintigrammen niet mogelijk is. Volgens sommigen wordt 89SrCl2 preferentieel op plaatsen met skeletmetastasen vastgehouden, met een biologische halfwaardetijd van meer dan 50 dagen, 4 terwijl de biologische halfwaardetijd in normaal bot slechts 14 dagen is. Dit betekent dat in de loop van de tijd de hoeveelheid radioactiviteit in de tumor vergeleken met die erbuiten (tumor/non-tumorratio) steeds groter wordt. De tumor/non-tumorratio bedraagt maximaal 10:1.
De toxiciteit blijft beperkt tot tijdelijke myelosuppressie, zich uitend als reversibele trombocytopenie. Het aantal trombocyten daalt 4-6 weken na de 89SrCl2-therapie tot ongeveer 75 van de waarden vóór de behandeling met een langzaam herstel in de volgende 3-6 weken bij patiënten met een relatief goede beenmergreserve. 6 Het risico van toxiciteit is groter bij herhaalde therapie, zodat regelmatige bloedcontrole noodzakelijk is.
89SrCl2 kan ook veilig gebruikt worden bij patiënten die reeds behandeld zijn met uitgebreide uitwendige radiotherapie. Bij vergelijking van de veiligheid van 89SrCl2 in een dosis van 1,5 MBq/kg bij een groep patiënten die voorbehandeld waren met bestraling van het halve of het gehele lichaam, en bij een groep patiënten die alleen een beperkte lokale radiotherapie ondergingen, werden geen significante verschillen in toxiciteit tussen de beide groepen aangetoond.12 Anderen daarentegen vonden een licht verhoogde hematologische toxiciteit bij patiënten die eerst behandeld waren met lokale radiotherapie en daarna met 89SrCl2.9 Ook is gevonden dat de trombocyten- en leukocytentoxiciteit ten gevolge van 89SrCl2 gelijk is aan die van grootveld-lichaamsbestraling, maar de transfusiebehoefte was in het laatstgenoemde geval groter.8 Deze onderzoeken tonen aan dat toepassing van 89SrCl2 een veilige en eenvoudige behandeling is van botpijn door metastasen, zelfs bij patiënten die reeds behandeld zijn met externe radiotherapie.
Behalve een pijnreducerend effect lijkt 89SrCl2 ook invloed op de tumor zelf te hebben;13 dit onderzoek liet een duidelijk effect zien op de biochemische botmarkers na behandeling met 89SrCl2.
Tin-117m-DTPA.
Er zijn nog vrij weinig gegevens bekend over dit nieuwe radiofarmacon. Sommigen beschreven een goede reactie bij 9 van de 10 te beoordelen patiënten.14 117mSn zendt conversie-elektronen uit met een vrij korte dracht. Deze korte dracht leidt tot een hoge geabsorbeerde dosis in het bot zonder dat hoge stralingsdoses worden afgegeven aan het omringende beenmerg. Hierdoor kan verklaard worden dat er bij het gebruik van 117mSn(4+)DTPA geen beenmergsuppressie optrad. Dit kan als een potentieel voordeel gezien worden bij vergelijking met de andere botzoekende radiofarmaca. Verder zendt 117mSn ?-straling uit, waarmee het mogelijk is de behandeling scintigrafisch te volgen.
Samarium-153-EDTMP.
Samarium-153-EDTMP is in 1996 door de Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik in de Verenigde Staten goedgekeurd. Hiermee werd het naast 89SrCl2 het tweede botzoekende radiofarmacon in de Verenigde Staten dat voor deze indicatie op de markt verkrijgbaar is. Pijnreductie wordt gemeld bij 61-90 van de patiënten. 3615 16
De enige vorm van toxiciteit die wordt waargenomen is hematologische toxiciteit en met name trombocytopenie. Deze trombocytopenie treedt op na 4 tot 6 weken en houdt daarna 2 tot 6 weken aan.
Rhenium-186-HEDP.
Sinds 1990 zijn wij in het Academisch Ziekenhuis Utrecht bezig met diverse klinische onderzoeken met 186Re-HEDP.17 18 Effectiviteitsgegevens tonen een pijnreductie bij 56-86 van de patiënten.18 19 De pijnreductie treedt snel in, maar wordt soms voorafgegaan door een tijdelijke toename van de botpijnen (‘flare’-reactie).
186Re-HEDP wordt zeer goed in de metastasen opgenomen met een hoge tumor/non-tumorratio van 20:1,19 welke identiek is aan de opname van het diagnostische radiofarmacon technetium Tc 99m oxidronaat (figuur).
Het grootste gedeelte van 186Re-HEDP wordt renaal uitgescheiden binnen 6 uur. Dit maakt dagverpleging mogelijk zonder aanvullende leefregels bij ontslag. De hematologische toxiciteit is beperkt tot een reversibele daling van het trombocytenaantal maximaal 4 weken na de behandeling, met herstel 6 tot 8 weken na de behandeling. Voor patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom bedraagt de maximaal toe te dienen dosis 2400 MBq en voor patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom 2960 MBq. Het verschil is waarschijnlijk te verklaren doordat de mammacarcinoomgroep veelal voorbehandeld was met myelosuppressieve chemotherapie.17 186Re-HEDP heeft naast een pijnstillende werking ook effect op de tumor, wat blijkt uit dalingen van de spiegel van prostaatspecifiek antigeen en van de serumactiviteit van alkalische fosfatase.17
beschouwing
Veel van de morbiditeit en sterfte bij kankerpatiënten kan worden toegeschreven aan botmetastasen. Daarom is iedere verbetering in de therapie een belangrijke stap voorwaarts bij de behandeling van kankerpatiënten.
Analgetica zijn niet altijd voldoende effectief om een adequate en aanhoudende bestrijding van de pijn door botmetastasen te bereiken; bovendien zijn er aanzienlijke bijwerkingen. De effectiviteit van externe radiotherapie wordt beperkt door de multifocaliteit van botmetastasen, en het terugkomen van pijn in een reeds bestraald gebied. Nieuwe behandelingsmethoden bestaan uit therapie met bisfosfonaten,20 en botzoekende radiofarmaca.
Myelosuppressie.
Bij het zoeken naar nieuwe en goede botzoekende radiofarmaca is zeker gezien het palliatieve karakter van de behandeling de begeleidende toxiciteit van groot belang. De belangrijkste bijwerking die tot nu toe is waargenomen, is myelosuppressie. Botzoekende radiofarmaca hebben een nadelig effect op de voorlopercellen in het beenmerg. Dit uit zich als een tijdelijke afname van het aantal perifere bloedcellen, vooral van trombocyten. Daarom dienen patiënten die met deze radiofarmaca behandeld worden te beschikken over voldoende trombocyten. Een absolute contra-indicatie is dan ook een trombocytenaantal in het perifere bloed < 100 × 109/l. Overige contra-indicaties zijn: een snelle daling van het aantal perifere trombocyten als gevolg van uitputting van het beenmerg door tumorinvasie, tekenen van intravasale stolling, dreigende pathologische fractuur, dreigende dwarslaesie, een geschatte overleving van minder dan 2 maanden en uitgebreide wekedelenziekte.
Het snelle effect van 153Sm-EDTMP en 186Re-HEDP betreffende pijnvermindering is een voordeel in vergelijking met 89SrCl2, zeker bij patiënten die in een terminale fase van hun ziekte verkeren. Dit moet echter afgewogen worden tegen de in de literatuur vermelde langere respons bij 89SrCl2. Mogelijk kan een cocktail van een lang- en een kortlevend radiofarmacon uitkomst bieden. Tenslotte laat het gebruik van 117mSn(4+)DTPA veelbelovende resultaten zien, zowel wat pijnreductie als wat hematologische toxiciteit betreft.
Osteoblastenactiviteit.
Benadrukt moet worden dat alleen patiënten met een positief botscintigram baat kunnen hebben bij deze therapie, omdat deze botzoekers slechts intensief gestapeld worden op plaatsen met een toegenomen osteoblastenactiviteit. Patiënten met puur lytische botmetastasen, die geen of nauwelijks osteoblastenactiviteit veroorzaken, zullen niet bij deze therapie gebaat zijn.
Herhaalde behandeling.
De behandeling kan meerdere malen herhaald worden, waarbij de myelosuppressieve bijwerking uiteraard goed in de gaten gehouden dient te worden. Tot dusver hebben wij binnen onze eigen populatie patiënten behandelingen met 186Re-HEDP tot 10 maal herhaald en wij hebben patiënten hiermee in een goede conditie weten te houden. Het lijkt zinnig patiënten op gezette tijden (voor 186Re-HEDP is dit iedere 6-8 weken) een nieuwe behandeling te geven om niet alleen pijn, maar ook het ontstaan van nieuwe pijnlijke botmetastasen te voorkomen. Deze therapeutische mogelijkheid is thans nog in een onderzoeksfase. De combinatie met externe lokale radiotherapie wordt goed verdragen, aangezien lokale radiotherapie doorgaans slechts met minimale myelosuppressie gepaard gaat. Voorts is behandeling met radiofarmaca zeer geschikt voor patiënten die reeds extern bestraald zijn op een pijnlijke plaats, maar die daar weer pijn hebben gekregen.
Een andere interessante kant van het gebruik van botzoekende radiofarmaca is het kostenbesparende aspect, zoals genoemd wordt bij 89SrCl2. McEwan et al. toonden aan dat 89SrCl2 een kostenreductie oplevert van 5696 Canadese dollars per patiënt.21
De gemiddelde respons op de botzoekende radiofarmaca ligt in de orde van grootte van 75. Toekomstig onderzoek moet uitmaken of ?-deeltjes-emitterende radiofarmaca met een korte halfwaardetijd superieur zijn aan radiofarmaca met een langere fysische halfwaardetijd of dat radiofarmaca die conversie-elektronen uitzenden de voorkeur verdienen.
Voorlopig kan radiotherapie met botzoekende farmaca veel betekenen voor patiënten met uitgebreide pijnlijke botmetastasen.
Wij danken dr.A.D.van het Schip, chemicus, en drs.A.van Dijk, apotheker, voor hun commentaar op het manuscript.
