Nieuwe mogelijkheden bij Clostridium difficile-infecties

Clostridium difficile-infecties (CDI) zijn de belangrijkste oorzaak van infectieuze diarree in ziekenhuizen. De incidentie van CDI is de laatste 10 jaar gestegen en de infecties hebben doorgaans een ernstiger beloop dan vroeger. Dit hangt samen met de aanwezigheid van virulentere stammen, waaronder C. difficile-ribotype 027.1 Volgens gegevens van het RIVM worden per jaar in Nederlandse ziekenhuizen ongeveer 3000 patiënten met CDI gediagnosticeerd.2 Metronidazol en vancomycine zijn de belangrijkste antibiotica ter behandeling van CDI. Bij milde tot matig ernstige infecties zijn ze beide even effectief; bij ernstige infecties lijkt vancomycine beter.3

Na de 1e behandeling treedt bij ongeveer een kwart van de patiënten een recidief op. Vermoedelijk hangt dit samen met de onderliggende ziekte van de patiënt, een matige immuunrespons tegen C. difficile, het PCR-ribotype – type 027 geeft meer recidieven – en een blijvende verstoring van de commensale darmflora, waardoor C. difficile of de sporen ervan persisteren. Patiënten met een recidief hebben een grotere kans op verder therapiefalen, een kans die oploopt tot boven de 50% na een 2e recidief.4 Deze patiënten moeten vaak langdurig in isolatie verpleegd worden, waardoor de kosten sterk stijgen.5

Recidiverende infecties zijn moeilijk te behandelen. Een 1e recidief kan behandeld worden met hetzelfde antibioticum dat in eerste instantie is voorgeschreven.6 Bij volgende recidieven adviseren richtlijnen vaak een ‘taper and pulse’-schema, waarbij de patiënt gedurende een aantal weken vancomycine krijgt in geleidelijk afnemende dosering. Het wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit van deze behandeling is mager.7

Voor deze ‘stand van zaken’ hebben wij alle relevante klinische onderzoeken beoordeeld die de afgelopen 5 jaar zijn verschenen, en gezocht naar lopende klinische onderzoeken op clinicaltrials.gov. We bespreken de 2 belangrijkste nieuwe ontwikkelingen, namelijk een recent onderzoek naar infusie van donorfeces oftewel ‘transplantatie van fecale microbiota’ ter behandeling van recidiverende CDI, en de introductie van een nieuw antibioticum, fidaxomicine. Tot slot geven we een kort overzicht van andere behandelingen die in de nabije toekomst mogelijk beschikbaar komen.

Transplantatie van fecale microbiota

In de Chinese oudheid werd het innemen van andermans feces al geopperd als therapie voor diarree.8 Inmiddels zijn er honderden patiënten beschreven met recidiverende CDI die een infusie van donorfeces hebben gekregen via klysma’s, colonoscopie, duodenumsondes of maagsondes. De gerapporteerde effectiviteit ligt rond 90%, onafhankelijk van de toedieningsweg.9 Recentelijk zijn de resultaten gepubliceerd van een 1e gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met recidiverende CDI, de FECAL-trial.10 De interventie bestond uit 4-5 dagen vancomycine 500 mg 4 dd p.o., gevolgd door darmlavage met 4 liter macrogol/elektrolyten en vervolgens een behandeling met donorfeces, geïnfundeerd via een duodenumsonde. Daartoe werd minimaal 50 g verse donorfeces gemengd met 0,9% NaCl en door een opengevouwen verbandgaas gefilterd. De donoren waren gezonde vrijwilligers zonder een verhoogd risico op potentieel overdraagbare aandoeningen, die werden gescreend zoals beschreven in tabel 1. De controlegroep kreeg een standaard behandeling met vancomycine gedurende 2 weken, met of zonder darmspoeling op de 4e of 5e dag. De deelnemers werden gedurende 10 weken gevolgd. De RCT werd vervroegd stopgezet nadat de resultaten bij 42 van de geplande 120 deelnemers bekend waren. Van de 16 patiënten in de interventiearm genazen er 13 direct na de 1e donorfecesinfusie en van de 3 die recidiveerden genazen er nog eens 2 na een 2e infusie met feces van een andere donor; opgeteld 94%. In de controlearm genazen veel minder deelnemers: 4 van de 13 (31%) die alleen vancomycine kregen, en 3 van de 13 (23%) die vancomycine plus een darmspoeling kregen (p < 0,001 in beide groepen). In geen van de groepen traden belangrijke bijwerkingen op.

De FECAL-trial toont aan dat donorfecesinfusie inderdaad effectief is bij frequent recidiverende CDI. Idealiter zou de onderzoekpopulatie groter hebben moeten zijn om het grote verschil in de uitkomsten te bevestigen. Als de patiënt al opgenomen is en niet speciaal opgenomen moet worden voor de behandeling, kost een behandeling met donorfeces afhankelijk van het aantal donoren dat gescreend moet worden ongeveer 1.000 euro. Dat is vergelijkbaar met 2 weken oraal vancomycine in hoge dosering, maar doordat donorfecesinfusie effectiever is ter voorkoming van verdere recidieven is het uiteindelijk een goedkopere behandeling.

Fidaxomicine

Fidaxomicine is een nieuw macrocyclisch antibioticum dat na orale inname nauwelijks wordt geabsorbeerd en hoge concentraties in de feces bereikt. Het is een smalspectrumbactericide, dat de normale darmflora grotendeels intact laat en in vitro actiever is tegen C. difficile dan vancomycine. De optimale behandeling voor volwassenen is fidaxomine 200 mg 2 dd gedurende 10 dagen.11 De effectiviteit en veiligheid bij kinderen en bij patiënten met een inflammatoire darmziekte of een nier- of leverfunctiestoornis is nog niet vastgesteld.

Twee grote klinische onderzoeken, door een farmaceutisch bedrijf opgezet, vergeleken fidaxomicine met vancomycine voor de behandeling van CDI.12,13 Het primaire eindpunt was afwezigheid van CDI na behandeling. De 1e RCT, uitgevoerd in de Verenigde Staten en Canada, includeerde 629 patiënten van wie er 548 konden worden geëvalueerd. De resultaten in de interventiegroep, die fidaxomicine kreeg (200 mg 2 dd gedurende 10 dagen), waren vergelijkbaar met die in de controlegroep, die vancomycine kreeg (125 mg 4 dd gedurende 10 dagen). Wel was het aantal recidieven in de 4 weken na behandeling lager bij fidaxomicine, voornamelijk bij patiënten die een infectie hadden met een andere stam dan het virulente PCR-ribotype027. Er was geen verschil in bijwerkingen. De 2e RCT, waaraan ook Europese landen meededen, includeerde 535 patiënten met CDI, van wie er 509 werden geëvalueerd. Ook in dit onderzoek bleken de uitkomsten vergelijkbaar (klinische respons in beide armen ongeveer 90%), maar lag het aantal recidieven na fidaxomicine lager. Patiënten die tijdens de behandeling van de CDI andere antibiotica bleven gebruiken, deden het significant beter in de fidaxomicinegroep.

Tabel 2 geeft de gepoolde resultaten van beide RCT’s, en die van de FECAL-trial.

Fidaxomicine laat, in tegenstelling tot vancomycine en metronidazol, de normale darmflora grotendeels intact en ontziet daarmee ook de ‘kolonisatieresistentie’ van de darmen.14 Mogelijk verklaart dit het lagere aantal recidieven na de behandeling. Het zou ook een uitweg kunnen betekenen uit het probleem van selectie en overgroei door vancomycineresistente enterokokken. Een subanalyse van eerdere onderzoeken lijkt dit te bevestigen voor een kleine groep patiënten, hoewel ook na de fidaxomicinebehandeling verminderd gevoelige enterokokken gevonden werden.15 Een bijkomend voordeel van fidaxomicine is dat het ook de productie van sporen en toxines door C. difficile remt, wat een additioneel antibacterieel effect heeft.16 Nadelen zijn de hoge kostprijs en dat fidaxomicine de recidieven wel reduceert maar niet elimineert. Daarnaast is gerapporteerd dat de minimale inhibitoire concentratie (MIC) van fidaxomicine gedurende een behandeling kan verschuiven, wat zou kunnen leiden tot resistentievorming.17 De verminderde effectiviteit tegen hypervirulente stammen kan wellicht toegeschreven worden aan een grotere sporenproductie, waardoor deze stammen makkelijker ontsnappen aan de gegeven fidaxomicine. In Nederland is sinds 2012 weer een toename waargenomen van PCR-ribotype 027, vooral bij patiënten met diarree in verpleeghuizen.

Fidaxomicine is sinds december 2011 in Europa geregistreerd voor de behandeling van CDI. In Nederland wordt het antibioticum sinds 1 mei 2013 extramuraal vergoed via het Geneesmiddelenvergoedingssysteem. Een 10-daagse orale behandeling met fidaxomicine 200 mg 2 dd kost 1.710 euro. Ter vergelijking: een 10-daagse orale behandeling met metronidazol 500 mg 3 dd kost nog geen 6 euro en 10 dagen oraal vancomycine 250 mg 4 dd kost minder dan 500 euro (medicijnkosten.nl).

Andere ontwikkelingen

Er is onderzoek gaande naar een breed spectrum van nieuwe antibacteriële middelen die een rol zouden kunnen gaan spelen bij de behandeling van al dan niet recidiverende CDI. Tot de onderzochte antibiotica behoren rifaximine, nitazoxanide, tigecycline, ramoplanine, cadazolid en CB-183,315. De ervaring met rifaximine is vooralsnog beperkt. Bekend is dat er snel resistentie tegen dit middel ontstaat. Een vergelijkend onderzoek met rifaximine en vancomycine is afgerond, maar nog niet gepubliceerd. Momenteel onderzoekt men of een rifaximine direct volgend op een behandeling met vancomycine effectief is bij recidiverende CDI. De resultaten van een klein onderzoek lijken daarop te wijzen.18 Een vergelijkend onderzoek tussen nitazoxanide en vancomycine liet geen verschil zien, maar het voorgenomen aantal deelnemers werd niet gehaald.19 Tigecycline is momenteel onderwerp van een gerandomiseerd klinisch onderzoek (clinicaltrials.gov, NCT01401023) en naar ramoplanine, een glycolipodepsipeptide is klinisch fase III-onderzoek gaande. Cadazolid, een oxazolidinine, werd recentelijk getest bij vrijwilligers en de eerste resultaten van een fase II-onderzoek wijzen erop dat cadazolid het aantal recidieven met 50% reduceert; een fase III-onderzoek is onderweg.20 Ook CB-183,315, een lipopeptide dat op daptomycine lijkt, is onderwerp van fase III-onderzoek.

Ook niet rechtstreeks antibacteriële behandelingen worden onderzocht. In een niet-gecontroleerd Nederlands cohortonderzoek met 100 patiënten is orale toediening van ‘immuunwei’, een weiconcentraat van met C. difficile geïmmuniseerde koeien, effectief gebleken ter voorkoming van recidieven. Gerandomiseerd vervolgonderzoek zal moeten aantonen of deze behandeling inderdaad effectief is.21 Tolevamer, een middel dat geen antibacteriële eigenschappen heeft maar het toxine bindt, is niet effectief gebleken.22 In een onderzoek onder vrijwilligers bleken, na een voorbehandeling met vancomycine, sporen van niet-toxische C. difficile in staat de tractus digestivus te koloniseren. Vervolgonderzoek zal moeten uitwijzen of op deze manier een CDI kan worden voorkomen.23

Een incomplete immuunrespons speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij het optreden van recidieven. Dit vermoeden heeft geleid tot een observationeel onderzoek waarin intraveneuze immunoglobulinen (IVIG), die vaak antistoffen tegen C. difficile-toxines bevatten, werden toegediend aan patiënten met recidiverende CDI.24 Het effect van IVIG is echter nooit goed onderzocht voor deze indicatie en er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit; een placebogecontroleerd onderzoek waarin IVIG als additief aan antibiotica werd toegevoegd, is mislukt. Monoklonale antilichamen bleken in een onderzoek bij patiënten met CDI goed werkzaam, met een laag percentage recidieven, maar helaas alleen bij patiënten met milde infecties die poliklinisch behandeld werden. De interventie had geen enkel effect op het klinische beloop van ernstige infecties, waarvoor het onderzoek eigenlijk was opgezet.25 Wel zijn er nog fase III-onderzoeken met monoklonale antilichamen gaande.

Verder zijn er uiteenlopende probiotica onderzocht ter preventie en behandeling van CDI, met wisselend resultaat. Enkele meta-analyses suggereren dat probiotica een beschermend effect tegen CDI zouden kunnen hebben,26 maar klinisch lijkt dit effect weinig betekenis te hebben. Meer verwacht men van recent ontwikkelde vaccins, die nu in fase II- en -III-onderzoek getest worden. Actieve immunotherapie met een toxoïdvaccin is onderzocht in fase II-onderzoek, maar de resultaten zijn nog niet bekend.

Beschouwing

Voor de behandeling van een 1e CDI heeft, afhankelijk van de ernst, metronidazol (bij milde tot matige infecties) of vancomycine (bij ernstige infecties) de voorkeur. Ook bij de behandeling van een 1e recidief hebben metronidazol en met name vancomycine vooralsnog de voorkeur. Fidaxomicine biedt een alternatief, mits PCR-ribotype 027 niet aanwezig is. In de twee RCT’s waarin fidaxomicine werd vergeleken met vancomycine, kregen patiënten met een 1e recidief minder vaak een 2e recidief als ze fidaxomicine kregen. Nieuwe onderzoeken zullen moeten uitwijzen of fidaxomicine bij een 1e recidief kosteneffectief is.

Er is geen vergelijkend onderzoek dat aantoont dat vancomycine in een ‘taper and pulse’-schema beter werkt dan in het reguliere toedieningsschema. Vanwege de beperkte onderbouwing, de lange duur van de behandeling en het ongewisse resultaat lijkt terughoudendheid met dit schema op zijn plaats.

Bij een 2e recidief lijkt donorfecesinfusie voor een selecte groep patiënten het overwegen waard. In aanmerking komen patiënten met een hoger risico op verdere recidieven, zoals patiënten die langdurig zijn opgenomen, patiënten die dialyseren of revalideren, en patiënten bij wie een andere behandeling, bijvoorbeeld chemotherapie, in het gedrang komt door een aanhoudende CDI. Een mogelijk alternatief voor deze patiënten is fidaxomicine, al is er weinig bekend over de effectiviteit van dit antibioticum bij een 2e recidief – in de gepubliceerde onderzoeken waren deze patiënten uitgesloten van deelname. Bij een 3e recidief is donorfecesinfusie een serieuze behandeloptie voor alle patiënten. De verklaring voor het effect van donorfecesinfusie lijkt te liggen in de herintroductie van een gezonde darmflora, die bij patiënten met recidiverende CDI verstoord is.10,27 Daarom is het denkbaar dat men in de toekomst een bacteriënmengsel ontwikkelt dat de donorfeces kan vervangen.

Conclusie

De gebruikelijke behandelingen van Clostridium difficile-infecties zijn problematisch, met name als de infecties recidiveren. Nieuwe behandelopties zijn donorfecesinfusie en fidaxomicine, een smalspectrumantibioticum dat de normale darmflora voor een belangrijk deel intact laat.

Donorfecesinfusie is een gecompliceerde procedure, die tijdrovend is en zorgvuldige screening van donoren vereist. Een behandeling met fidaxomicine is eenvoudig maar duur, en er is niets bekend over de effectiviteit bij een 2e of later recidief. Kosteneffectiviteitsonderzoek naar beide therapieën is gewenst. Andere behandelingsmogelijkheden worden onderzocht en zijn op dit moment nog niet van toepassing in de kliniek.

Leerpunten

• Vancomycine en metronidazol schieten tekort in de reguliere behandeling van terugkerende Clostridium difficile-infecties.

• Het nieuwe smalspectrumantibioticum fidaxomicine is effectief bij een 1e infectie of een 1e recidief. Het laat de normale darmflora voor een belangrijk deel intact.

• Een behandeling met fidaxomicine is eenvoudig, maar duur en er zijn nog geen gegevens over de effectiviteit bij een 2e of later recidief. Fidaxomicine is minder effectief in aanwezigheid van het virulente PCR-ribotype 027.

• Donorfecesinfusie is zeer effectief bij 2e of latere recidieven, maar is tijdrovend en vraagt grote zorgvuldigheid bij het screenen van donoren.

• In de toekomst komen er mogelijk ook andere middelen ter beschikking: smalspectrumantibiotica en middelen die hetzij de darmflora, hetzij de afweer ondersteunen. Van de momenteel beschikbare probiotica wordt minder verwacht. Een toxinebindend middel bleek niet effectief.

Naschrift:

Hoewel fidaxomicine nauwelijks wordt geabsorbeerd vanuit het maagdarmkanaal, zijn toch recent 12 patienten gemeld die een ernstige overgevoeligheidsreactie ontwikkelden. Zes van hen ontwikkelden angioneurotisch oedeem. Er lijkt een kruisovergevoeligheid te bestaan met macroliden.  Deze bevinding heeft aanleiding gegeven tot een aanpassing van de tekst in de bijsluiter.

Referentie:

Iarikov DE, Alexander J, Nambiar S. Hypersensitivity reactions associated with fidaxomicin use. Clinical Infectious Diseases, advance access gepubliceerd op 30 oktober 2013.