Print dit artikel
Home
Gepubliceerd op: 18-03-1994 (in print verschenen in week 11 1994)
Citeer dit artikel als:
 Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:561-4
Stand van zaken
Moleculair-genetische aanknopingspunten voor preventie en behandeling van colorectumcarcinoom

G.J.A. Offerhaus

en

I.O. Baas

Auteursinformatie
Academisch Medisch Centrum, afd. Pathologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.
Dr.G.J.A.Offerhaus, patholoog-anatoom; mw.I.O.Baas, medisch student.
Correspondentieadres: dr.G.J.A.Offerhaus.

INLEIDING

In 1985 werden de doelstellingen van het National Cancer Institute (NCI) voor het jaar 2000 geformuleerd: de kankersterfte moest tot de helft zijn teruggebracht.1 Dit ambitieuze doel kan onmogelijk worden bereikt, als niet ook de sterfte aan dikke-darmkanker is inbegrepen. Het colorectumcarcinoom vormt de 2e meest frequente doodsoorzaak t.g.v. maligniteiten in de westerse wereld.2 De sterfte hieraan zal dus voor een belangrijk gedeelte het welslagen van het plan van het NCI bepalen.

In dit artikel gaan wij in op de haalbaarheid van het door het NCI gestelde doel voor colorectumcarcinoom. Behalve de genoemde hoge incidentie zijn er 3 andere factoren waardoor dikke-darmkanker bij uitstek als voorbeeld kan dienen voor deze beschouwing.

Allereerst zijn het natuurlijke beloop en de ontwikkeling van dikke-darmkanker nauwkeurig bekend, in die zin dat de voorstadia en de vroege slijmvliesafwijkingen die aan invasief carcinoom voorafgaan goed gedefinieerd zijn. Dit tumorprogressiemodel staat bekend als adenoma-carcinoma-sequentie.3

Ten tweede: niet alleen zijn op weefselniveau de afwijkingen die uiteindelijk tot carcinoom leiden goed gedefinieerd, maar recentelijk zijn ook onze inzichten in de moleculair-genetische veranderingen op DNA-niveau die leiden tot dikke-darmkanker sterk toegenomen, zodat als grondslag van de adenoma-carcinoma-sequentie ook een stapsgewijs genetisch model van de colorectale carcinogenese is gepostuleerd.4 In dit tijdschrift werd al eerder aandacht besteed aan dit model.56

Ten slotte laten zich uit ons toegenomen inzicht in het ontstaan van colorectumcarcinoom aangrijpingspunten voorspellen voor praktische (preventievetherapeutische) toepassingen, waardoor een daling van de sterfte aan dikke-darmkanker in de nabije toekomst realiteitsgehalte heeft. In een enkel geval worden deze praktische toepassingen zelfs klinisch onderzocht en ook in die zin is colorectumcarcinoom een voorbeeld voor de situatie ten aanzien van andere maligne solide tumoren. Achtereenvolgens gaan wij op de 3 genoemde factoren in.

DE ADENOMA-CARCINOMA-SEQUENTIE

Een colorectumadenoom is gedefinieerd als de vroegste, als zodanig herkenbare colorectale slijmvliesafwijking die wordt gekenmerkt door een neoplastisch ontregelde proliferatie. Een adenoom manifesteert zich meestal als een poliep, maar dit hoeft niet.7 Dat een adenoom het voorstadium vormt van invasief groeiend colorectumcarcinoom, weten we omdat bij een aantal patiënten is waargenomen dat een adenoom zonder behandeling uitgroeide tot een carcinoom.3 Epidemiologische en morfologische gegevens ondersteunen de adenoma-carcinoma-sequentie, zij het indirect. Er bestaat een duidelijke correlatie tussen de kans van bevolkingsgroepen op colorectumcarcinoom en het vóórkomen van adenomen.8 Er is een opvallende overeenkomst tussen de voorkeurslokatie van adenomen in de dikke darm en van colorectumcarcinomen.9 Door endoscopisch verwijderen van dikke-darmadenomen daalt de incidentie van dikke-darmcarcinoom ten opzichte van de verwachte incidentie.1011 Wat betreft de morfologie zijn op individueel cellulair niveau de karakteristieken van kern en cytoplasma bij een adenoom vergelijkbaar met die bij een carcinoom.7 De ontwikkeling van adenoom naar carcinoom verloopt geleidelijk, waarbij ook in toenemende mate een abnormale hoeveelheid DNA in de celkern wordt gevonden. Men spreekt van aneuploïdie in tegenstelling tot de diploïde DNA-hoeveelheid die de normale celkern kenmerkt. Kleine adenomen met geringe dysplasie zijn meestal diploïd, grote adenomen met ernstige dysplasie vertonen met behulp van flow-cytometrie in 30 van de gevallen aneuploïdie, en colorectumcarcinomen ten slotte zijn in het merendeel van de gevallen aneuploïd.12 Aneuploïdie wordt beschouwd als een maat voor genetische instabiliteit of ontsporing van het humane genoom.

Behalve deze epidemiologische en morfologische argumenten die steun geven aan het idee dat via talrijke stappen een adenoom zich uiteindelijk tot een autonoom en invasief groeiend carcinoom kan ontwikkelen, steunen ook recente, meer basale onderzoeken dit concept. Een humane adenomacellijn groeit uit tot carcinoom in thymusloze naakte muizen (dat zijn muizen zonder T-cel-immuniteit).13 Dit toont de irreversibiliteit aan van de adenoma-carcinoma-sequentie; het proces van tumorprogressie lijkt slechts gekeerd te kunnen worden door correctie van de genetische defecten waarmee deze tumorprogressie gepaard gaat.14 Dit laatste laat tevens zien dat er een nauwe samenhang bestaat tussen de adenoma-carcinoma-sequentie en de moleculair-genetische veranderingen en het is vooral op dit terrein dat onze inzichten recentelijk sterk zijn toegenomen.

HET GENETISCH MODEL VOOR COLORECTALE CARCINOGENESE

Een reeks van moleculair-genetische afwijkingen kenmerkt de achtereenvolgende stadia van tumorprogressie, van beginnend adenoom tot infiltrerend colorectumcarcinoom. Het betreft zowel oncogenactivatie als verlies van suppressorgen-functie, waardoor oncogene stimuli hand in hand gaan met een verlies van remmende werking op het proces van tumorprogressie.15 Behalve een gegeneraliseerde toename van genetische veranderingen in de tumor gedurende verschillende fasen van tumorprogressie, speelt een aantal specifieke moleculair-genetische afwijkingen een rol. Daarvan heeft de identificatie plaatsgevonden door analyse van adenomen van steeds toenemende grootte en van adenomen met daarin beginnend infiltreren: adenocarcinoom.16 Verondersteld werd dat de grootte van een adenoom het stadium van tumorprogressie in de adenoma-carcinoma-sequentie reflecteert, terwijl adenomen met daarin infiltrerend carcinoom de fase representeren waarin in situ-afwijkingen tot infiltratief groeiende tumoren worden.

Voor de groep van kleinste, beginnende adenomen werd veelal gebruik gemaakt van weefsel verkregen van patiënten met familiaire adenomateuze polyposis. Bij deze autosomale, dominant erfelijke ziekte ontstaan bij patiënten in de vroege jeugd honderden adenomen en kan men door regelmatige endoscopie de vroegste adenoomvorming biopteren. Bij de sporadische, niet-erfelijke vorm van adenoomvorming zijn de adenomen meestal al verder gevorderd ten tijde van de endoscopie en mist men dus in het algemeen deze vroege fase. Uitgangspunt was dat een adenoom bij familiaire adenomateuze polyposis zich moleculair-genetisch niet onderscheidt van de sporadische vorm van adenoom; wel is bij familiaire adenomateuze polyposis de allereerste mutatie in aanleg (kiemcellen) aanwezig en niet verworven. Deze mutatie betreft het apc-gen (van: ‘adenomateuze polyposis coli’), gelegen op chromosoom 5 (lokatie q).1718 Het is een suppressorgen, hoogstwaarschijnlijk betrokken bij de regulatie van de celdeling. Op hetzelfde chromosoom ligt nog een ander suppressorgen, mcc (van: ‘mutated in colorectal cancer’), waarvan mutatie eveneens tot de vroege genetische veranderingen van de adenoma-carcinoma-sequentie behoort.19 Behalve mutaties worden allelverlies en deleties van chromosoom 5q in vroege adenomen frequent waargenomen.

Andere genetische veranderingen die relatief vroeg in de adenoma-carcinoma-sequentie plaatsvinden, betreffen mutaties van ras-oncogenen.20 Deze genen spelen een rol in signaaltransductie in de cel, doordat het eiwit waarvoor ze coderen zogenaamde ‘second messengers’ activeert. Door de mutatie vindt vervanging van een van de aminozuren van het eiwit plaats, waardoor de signaalgeleiding geactiveerd blijft.21 Dit gaat waarschijnlijk gepaard met een toegenomen proliferatieve activiteit van het epitheel.

In de latere fase van de adenoma-carcinoma-sequentie spelen veranderingen in 2 andere suppressorgenen een rol, gelegen op respectievelijk chromosoom 18q en 17p. Verlies van deze chromosomale armen is een relatief frequente bevinding in late adenomen en vroege, invasief groeiende carcinomen.

Het dcc-gen (van: ‘deleted in colorectal carcinoma’) op chromosoom 18q draagt de code van een eiwit dat homologie vertoont met celadhesiemoleculen. Deze zijn belangrijk voor de binding van cellen onderling of de verankering van cellen aan de omgevende matrix.22 Het is uiteraard attractief te veronderstellen dat functieverlies van dit gen het verband tussen cellen en hun omgeving verloren doet gaan, waardoor invasieve groei en metastasering bevorderd worden. Er zijn ook aanwijzingen dat allelverlies van chromosoom 18q samengaat met het optreden van metastasen op afstand.23

Veranderingen in het p53-suppressorgen, gelegen op chromosoom 17p, worden algemeen als de waarschijnlijk belangrijkste factor beschouwd die bepaalt dat een in situ-adenomateuze afwijking overgaat in een infiltratief groeiend carcinoom.24 Het eiwitprodukt van het p53-suppressorgen heeft een specifieke DNA-bindingscapaciteit en weerhoudt de cel ervan in S-fase te gaan.25 Zodoende wordt DNA-synthese als voorbereiding op een nieuwe celdeling tegengegaan. Gezien het feit dat cellen die DNA synthetiseren ook juist de cellen zijn waarbij mutagene veranderingen van het DNA in het genoom gefixeerd worden, is het duidelijk dat aan p53 een vitale, beschermende rol wordt toegedacht ter voorkoming van mutagene schade die in opeenvolgende celgeneraties wordt doorgegeven.26

Interessant is dat bij grote adenomen met daarin een beginnend infiltrerend carcinoom de moleculair-genetische veranderingen van p53 uitsluitend in het infiltrerende carcinoom werden aangetoond, hetgeen lijkt te bevestigen dat voor de overgang van in situ-afwijkingen naar infiltrerend carcinoom functieverlies van p53 uitermate belangrijk is.27 Met histochemische technieken kan worden aangetoond, dat veranderingen van p53 gepaard gaan met een verlengde halfwaardetijd en een toegenomen stabiliteit van het eiwitprodukt. Immuunhistochemisch onderzoek vormt zodoende een marker voor mutaties van p53.28 Dit kan van belang zijn, indien mocht blijken dat functieverlies van p53 prognostische betekenis heeft, waarvoor bij coloncarcinoom inderdaad aanwijzingen bestaan.29

In het algemeen bestaat er een voorkeursvolgorde waarin de genetische afwijkingen optreden tijdens de adenoma-carcinoma-sequentie, maar dit geldt niet in ieder individueel geval. Daarnaast zijn er andere moleculair-genetische afwijkingen die van belang lijken te zijn in de colorectale carcinogenese.3031 Recentelijk is op chromosoom 2 een locus geïdentificeerd dat eveneens samenhangt met erfelijk coloncarcinoom, zij het dat bij deze vorm geen voorstadium met polyposis bestaat.3233

PRAKTISCHE TOEPASSINGEN VAN DE RECENTE INZICHTEN IN DE MOLECULAIRE GENETICA VAN COLONCARCINOOM

De toegenomen kennis van de moleculaire genetica van de colorectale carcinogenese kan terecht spectaculair worden genoemd en dient als voorbeeld voor de situatie rond vele andere solide tumoren. Toch kan in medische termen pas werkelijk van vooruitgang worden gesproken, als het verworven inzicht ook in praktische zin vruchten afwerpt. Dit is bij dikke-darmkanker het geval, zij het dat de toepassingen nog niet in alle gevallen binnen handbereik zijn. Het gaat in principe om verschillende niveaus van preventie en behandeling.

Bij nakomelingen van patiënten met familiaire adenomateuze polyposis kan genetisch onderzoek de personen identificeren die drager zijn van het syndroom. Nederland loopt in dit opzicht mee vooraan en deze vorm van onderzoek wordt, indien geïndiceerd, in ons land aan betrokkenen aangeboden.34

Een andere vorm van vroege diagnostiek en screening kan plaatsvinden door opsporing van moleculair-genetische veranderingen in de faeces. In theorie blijkt dit zeer wel mogelijk en voor ras-mutaties is aan deze vorm van detectie ook al praktische uitvoering gegeven.35 Hoewel dit slechts een eerste stap vormt op weg naar een meer specifieke test dan de occult-bloedtest waarvan nu gebruik wordt gemaakt, is het zeer wel mogelijk dat deze specifieke test in de komende jaren toepasbaar wordt.36

In theorie is niet alleen een screeningstest door middel van faecesonderzoek plausibel, maar zou ook een serologische test tot de mogelijkheden moeten behoren. Antistoffen tegen de eiwitprodukten van p53-mutanten zouden in principe dedecteerbaar moeten zijn in het serum. Recentelijk werd dit voor enkele patiënten met longcarcinoom met p53-mutaties beschreven.37

Chemopreventie van adenomateuze poliepen is eveneens een perspectief dat aan de horizon verschijnt. Bij patiënten met familiaire adenomateuze polyposis is aangetoond dat onder invloed van sulindac, een niet-steroïd anti-inflammatoir middel (NSAID), regressie van poliepen optreedt.38 Het mechanisme is niet bekend. Gezien het belang van activatie van second messengers en intracellulaire signaalgeleiding in de moleculaire genetica van coloncarcinoom en de bekende remmende werking hierop door NSAID's via het prostaglandinesysteem, is het aantrekkelijk om te veronderstellen dat daar het aangrijpingspunt van deze chemopreventie ligt. Vooralsnog ligt het voor de hand dat de sporadische vorm van adenomateuze poliepen een zelfde reactiepatroon vertoont als de adenomen in familiaire adenomateuze polyposis, maar dit is nog niet onderzocht of aangetoond. Andere vormen van chemopreventie met een remmende werking op de proliferatieve activiteit van het colonslijmvlies zijn gesuggereerd.39

Wellicht ligt voorlopig de directste en ook belangrijkste toepassing in het behandelingsvlak. De prognose van dikke-darmkanker wordt bepaald door de uitgebreidheid van de tumor en de aanwezigheid van metastasen. Resectie van een tumor die beperkt is tot de darmwand (dat wil zeggen die niet door de diepe spierlaag groeit) heeft een goede prognose. Bij metastasen op afstand is de prognose slecht, onafhankelijk van de behandeling. Prognostische problemen zijn er bij een grote middengroep van patiënten bij wie de tumor wel door de darmwand is gegroeid, al dan niet met lokale lymfkliermetastasen, maar bij wie er geen metastasen op afstand zijn. Ook indien bij deze patiënten een radicale en in principe curatieve resectie heeft plaatsgevonden, blijkt een aanzienlijk percentage later met een recidieftumor terug te komen. Verondersteld moet worden dat ten tijde van operatie versleping van de tumor al heeft plaatsgevonden, zonder dat dit in het operatiepreparaat zichtbaar was of anderszins manifest werd. Indien ten tijde van de operatie nauwkeurig voorspeld zou kunnen worden welke groep patiënten deze kans op recidief lopen, dan zouden zij in aanmerking kunnen komen voor adjuvante chemo- en radiotherapie en daarvan op rationele gronden ook baat kunnen ondervinden.40

Er zijn aanwijzingen dat genetische afwijkingen in de tumor een indicatie vormen voor de agressiviteit van de tumor en de neiging tot metastasering op afstand.23 Opname van genetische veranderingen in de classificatie van coloncarcinomen kan daarom aanvullende informatie geven voor de selectie van patiënten voor adjuvante therapie.40

Gentherapie, of immunotherapie waarbij antistoffen tegen gespecificeerde mutante genprodukten worden geïnduceerd, behoort voorlopig tot de meer futuristische toepassingen, maar is in theorie natuurlijk ook goed mogelijk.

CONCLUSIE

De inzichten in de moleculaire genetica van colorectumcarcinoom zijn de laatste jaren spectaculair toegenomen en vormen een voorbeeld voor de ontstaanswijze van andere solide tumoren. Toepassingen van deze toegenomen inzichten zijn nog schaars, maar liggen voor het grijpen. Er is dan ook bepaald reden tot optimisme en de doelstellingen zoals deze door het NCI werden geformuleerd, lijken halverwege de rit, voor wat betreft het colorectumcarcinoom, haalbaar. Wel geldt natuurlijk ook voor deze afstandsloop: ‘The victory is not necessarily for the swift, but for those who keep on running’.


Aanvaard op 25 January 1993

Literatuur
  1. Bailar JC, Smith ME. Progress against cancer? N Engl J Med1986; 314: 1226-32.

  2. Horm JW, Ashire AJ, Young Jr JL, et al. SEER program:Cancer incidence and mortality in the United States, 1973-1981. NIHpublication nr 85-1837. Bethesda, MD: Department of Health and HumanServices, 1984.

  3. Muto T, Bussey HJR, Morson B. The evolution of cancer ofthe colon and rectum. Cancer 1975; 36: 2251-70.

  4. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectaltumorigenesis. Cell 1990; 61: 759-67.

  5. Bootsma AH, Cornelisse CJ, Klein A de. Oncogenen,tumorsuppressiegenen en de medische genetica van kanker.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:1009-13.

  6. Meijer GA, Baak JPA. Oncogenen, tumorsuppressiegenen en demedische genetica van kanker (Ingezonden).Ned Tijdschr Geneeskd1992; 136: 1525-6.

  7. Jass JR. Do all colorectal carcinomas arise in preexistingadenomas? World J Surg 1989; 13: 45-51.

  8. Vatn MH, Stalsberg H. The prevalence of polyps of thelarge intestine in Oslo. An autopsy study. Cancer 1982; 49: 819-25.

  9. Eide TJ. The age-, sex-, and site-specific occurrence ofadenomas and carcinomas of the large intestine within a defined population.Scand J Gastroenterol 1986; 21: 1083-8.

  10. Selby JV, Friedman GD, Quesenberly CP, Weiss NS. Acase-control study of screening sigmoidoscopy and mortality from colorectalcancer. N Engl J Med 1992; 326: 653-7.

  11. Levin B. Screening sigmoidoscopy for colorectal cancer. NEngl J Med 1992; 326: 700-2.

  12. Ingh H van den, Griffioen G, Cornelisse CJ.Flowcytometric detection of aneuploidy in colorectal adenomas. Cancer Res1985; 45: 3392-7.

  13. Manning AM, Williams AC, Game SM, Paraskeva C.Differential sensitivity of human colonic adenoma and carcinoma cells totransforming growth factor beta (TGF-beta): conversion of an adenoma cellline to a tumorigenic phenotype is accompanied by a reduced response toinhibitory effects of TGF-beta. Oncogene 1991; 6: 1471-6.

  14. Goyette MC, Cho K, Fasching CL, et al. Progression ofcolorectal cancer is associated with multiple tumor suppressor gene defectsbut inhibition of tumorigenicity is accomplished by correction of any singledefect via chromosome transfer. Mol Cell Biol 1992; 12: 1387-95.

  15. Kerr IB. Molecular genetics of colorectal carcinoma. BrMed J 1989; 299: 637-8.

  16. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Geneticalterations during colorectal tumor development. N Engl J Med 1988; 319:525-32.

  17. Groden J, Thliveris A, Samowitz W, et al. Identificationand characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell1991; 66: 589-600.

  18. Kinzler KW, Nilbert MC, Su LK, et al. Identification ofFAP locus genes from chromosome 5q21. Science 1991; 253: 661-5.

  19. Kinzler KW, Nilbert MC, Vogelstein B, et al.Identification of a gene located at chromosome 5q21 that is mutated incolorectal cancers. Science 1991; 251: 1366-70.

  20. Bos JL, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Prevalence of rasgene mutations in human colorectal cancers. Nature 1987; 327:293-7.

  21. Downward J. Signal transduction. Exchange ratemechanisms. Nature 1992; 358: 282-3.

  22. Fearon ER, Cho KR, Nigro JM, et al. Identification of achromosome 18q gene which is altered in colorectal cancers. Science 1990;247: 49-56.

  23. Kern SE, Fearon ER, Tersmette KW, et al. Clinical andpathological associations with allelic loss in colorectal carcinoma. JAMA1989; 261: 3099-103.

  24. Baker SJ, Fearon ER, Nigro JM, et al. Chromosome 17deletions and P53 gene mutations in colorectal carcinomas. Science 1989; 244:217-21.

  25. Kern SE, Kinzler KW, Bruskin A, et al. Identification ofp53 as a sequence-specific DNA-binding protein. Science 1991; 252:1708-11.

  26. Lane DP. P53, guardian of the genome. Nature 1992; 358:15-6.

  27. Baker SJ, Preisinger AC, Jessup JM, et al. p53 genemutations occur in combination with 17p allelic deletions as late events incolorectal tumorigenesis. Cancer Res 1990; 50: 7717-22.

  28. Levine AJ. The p53 tumor suppressor gene. N Engl J Med1992; 326: 1350-2.

  29. Ahlquist DA, Thibodeau SN. Will molecular genetic markershelp predict the clinical behavior of colorectal neoplasia? Gastroenterology1992; 102: 1419-21.

  30. Cartwright CA, Meisler AI, Eckhart W. Activation of thepp60 C-SRC protein kinase is an early event in colonic carcinogenesis. ProcNatl Acad Sci USA 1990; 87: 558-62.

  31. Cohn KH, Wang F, Desoto-LaPaix F, et al. Association ofnm 23-H1 allelic deletions with distant metastases in colorectal carcinoma.Lancet 1991; 338: 722-4.

  32. Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P, et al. Geneticmapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Sci 1993; 26:810-6.

  33. Leach FS, Nicolaides NC, Papadopoulos N, et al. Mutationsof a muts homolog in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cell 1993;75: 1215-25.

  34. Tops CM, Wijnen JT, Griffioen G, et al. Presymptomaticdiagnosis of familial adenomatous polyposis by bridging DNA markers. Lancet1989; ii: 1361-3.

  35. Sidransky D, Tokino T, Hamilton SR, et al. Identificationof ras oncogene mutations in the stool of patients with curable colorectaltumors. Science 1992; 256: 102-5.

  36. Anonymus. Screening for colorectal cancer by stool DNAanalysis. Lancet 1992; 339: 1141-2.

  37. Winter SF, Minna JD, Johnson BE, Takahashi T, Gazdar AF,Carbone DP. Development of antibodies against p53 in lung cancer patientsappears to be dependent on the type of p53 mutation. Cancer Res 1992; 52:4168-74.

  38. Labayle D, Fischer D, Vielh P, et al. Sulindac causesregression of rectal polyps in familial adenomatous polyposis.Gastroenterology 1991; 101: 635-9.

  39. Lipkin M, Newmark HL. Effect of added dietary calcium oncolonic epithelial cell proliferation in subjects at high risk for familialcolon cancer. N Engl J Med 1985; 313: 1381-4.

  40. NIH Consensus Conference. Adjuvant therapy for patientswith colon and rectal cancer. JAMA 1990; 264: 1444-50.

Reactie toevoegen

Er zijn nog geen reacties geplaatst.