De Amerikaanse geneticus David Goldstein (Duke University) stelt dat genoomwijde associatiestudies (GWAS), waarmee momenteel gezocht wordt naar de genetische oorzaken van veel voorkomende ziekten, leiden tot een bewijs uit het ongerijmde.

In PloS Biology (doi:10.1371/journal.pbio.1000294) zegt hij dat sikkelcelanemie met 187 genvarianten in verband wordt gebracht, terwijl het in werkelijkheid om een monogenetische ziekte gaat, met een enkel gendefect dat in de GWAS over het hoofd wordt gezien.

Sinds de ontcijfering van het menselijke genoom in 2003 voltooid werd, zijn genetici op zoek naar de genetische oorzaken van veel voorkomende ziekten zoals diabetes, de ziekte van Alzheimer en sommige vormen van kanker, waarvan een erfelijke aanleg bekend is.

Daarvoor wordt het genoom van grote groepen patiënten met die van gezonden vergeleken. Omdat het te kostbaar is het hele genoom te screenen, richt het onderzoek zich op een beperkt aantal genvarianten, de zogenoemde markers. Met behulp van moderne genchips is het mogelijk om in 1 test 500.000 van deze enkel-nucleotide polymorfismen (SNP) te onderzoeken. Dat is slechts een fractie van het hele genoom.

De eerste ervaringen met GWAS waren veelbelovend en hadden ondermeer betrekking op maculaire degeneratie, type-2 diabetes, Alzheimer, hoge bloeddruk en kanker. Momenteel wordt bijna elke maand een GWAS gepubliceerd en meer dan 2000 SNP’s zijn al met ziekte in verband gebracht. Toch bestrijken zij maar een heel klein deel van de genetische aanleg en bovendien zijn de SNP’s opvallend vaak gelegen in nutteloze stukjes (‘junk’) DNA. En daar gaat het volgens Goldstein dan ook vaak mis.

Wanneer een ziekte wordt veroorzaakt door een zeldzame genetische afwijking (zoals bij sikkelcelanemie) en elders op het hetzelfde chromosoom komt een andere afwijking voor die in de populatie vaak voorkomt maar die niets met de ziekte te maken heeft, zullen die 2 afwijkingen gezamenlijk overerven. Uit GWAS komt dan een associatie naar voren met de meest voorkomende genetische afwijking en niet met de zeldzame.

Goldstein meent dat de genetische aanleg van veel voorkomende ziekten te wijten is aan een verscheidenheid van zeldzame genetische varianten die niet behoren tot de bekende SNP’s. Hij bewees zijn stelling bij sikkelcelanemie. De oorzaak is een puntmutatie in de betaglobulineketen van het hemoglobinegen. Dit gen is gelokaliseerd op de korte arm van chromosoom 11. Ook hier is een aantal SNP’s (n = 187) geassocieerd met de ziekte, zonder dat er één zinvol is. Goldstein noemt zo’n associatie ‘synthetisch’, ofwel schijn. Zij zouden in het geval van sikkelcelanemie zeker geleid hebben tot identificatie van de (verkeerde) oorzaak. De oplossing ligt volgens Goldstein in zogenaamde sequencing van het gebied waarin de vermeende afwijking ligt. Dit moet dan wel ruim worden genomen, omdat in het geval van sikkelcelanemie de echte ziekteverwekkende mutatie 2,5 miljoen baseparen verderop lag.