De behandeling van hyperbilirubinemie bij de pasgeborene is erop gericht neurotoxiciteit te voorkomen en bestaat uit het verlagen van de serumbilirubineconcentratie door middel van fototherapie en (indien dit mislukt) door middel van een wisseltransfusie.1 Fototherapie wordt beschouwd als een veilige therapie, hoewel niet zonder (voorbijgaande) bijverschijnselen. Een wisseltransfusie is echter een grote ingreep met risico's van morbiditeit en mortaliteit.2-4 De tot nu toe gebruikelijke richtlijnen voor de behandeling waren vooral gebaseerd op onderzoeken bij pasgeborenen met hyperbilirubinemie als gevolg van bloedgroepantagonisme.1 Zoals een recent onderzoek liet zien, is in Nederland het beleid bij pasgeborenen met hyperbilirubinemie nogal verschillend.5 Daarnaast is er een groeiend besef dat bij gezonde voldragen pasgeborenen zonder tekenen van hemolytische ziekte hyperbilirubinemie in de 1e levensweek niet samengaat met neurologische, auditieve en cognitieve stoornissen op latere leeftijd.6

De ad-hoccommissie Hyperbilirubinemie en Fototherapie van de sectie Neonatologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde heeft ruimere richtlijnen opgesteld voor de diagnostiek en de behandeling van pasgeborenen met hyperbilirubinemie bij wie de icterus niet het gevolg is van een hemolytische ziekte. Het beleid bij hemolytische ziekte (zoals actief resusantagonisme) blijft hier onbesproken. In dat geval is het risico op neurotoxiciteit waarschijnlijk dermate vergroot, dat vroegtijdig instellen van therapie wel aanbevolen blijft.78

In dit artikel worden de richtlijnen besproken die de commissie heeft opgesteld voor de gezonde voldragen pasgeborene (geboren na 37 complete zwangerschapsweken) met hyperbilirubinemie zonder hemolytische ziekte.

DIAGNOSTIEK BIJ HYPERBILIRUBINEMIE

Circa 90 van alle voldragen pasgeborenen heeft in de 1e levensweek serumbilirubinewaarden die hoger liggen dan de waarden die normaal gevonden worden bij oudere kinderen en volwassenen (bovengrens 20-26 µmoll).1 Deze ‘fysiologische icterus’ ontstaat vanaf de 2e levensdag en bereikt een piek op de 3e of 4e levensdag, waarbij de totale serumbilirubineconcentratie (TSB) gewoonlijk niet hoger is dan 200 moll. De icterus is in het algemeen verdwenen vóór de 8e levensdag.19

De icterus is aanvankelijk alleen zichtbaar op het gelaat en vervolgens, bij verdere toename van het TSB, ook op de romp en uiteindelijk op de extremiteiten (de zogenaamde cefalopedale progressie).10 Icterus die zichtbaar is op de extremiteiten duidt op een sterk verhoogd TSB (> 250 µmoll).1 Met nadruk wordt gesteld dat het met het blote oog inschatten van de ernst van de hyperbilirubinemie op grond van de mate van geelzucht onnauwkeurige resultaten geeft, zodat bij twijfel geadviseerd wordt het TSB te bepalen.

Als eerdere kinderen in het gezin of in de familie een ernstige vorm van hyperbilirubinemie in de neonatale periode gehad hebben, kan dit wijzen op een onderliggende aandoening en is nader onderzoek vereist. Een andere reden voor nader onderzoek of bepaling van het TSB is het ontstaan van icterus bij een gezonde zuigeling vanaf de 2e levensdag, waarbij op grond van de geelheid de kans aanwezig is dat de bilirubineconcentratie hoger is dan 200 µmoll.11 Geadviseerd wordt 4-6 h later een 2e TSB-bepaling te verrichten teneinde een stijging van het TSB te kunnen detecteren. Slechts wanneer er een hoge TSB bestaat, waarbij mogelijk therapie is geïndiceerd, wordt nader laboratoriumonderzoek verricht: bij de moeder naar bloedgroep en resusfactor en bij het kind naar bloedgroep, resusfactor, hemoglobineconcentratie, TSB en met directe Coombs. Omdat icterus het enige symptoom kan zijn van een urineweginfectie bij de pasgeborene, kan onderzoek van het urinesediment worden overwogen en daarnaast ook onderzoek op reducerende stoffen in de urine teneinde galactosemie uit te sluiten.1213 In geval van zichtbare icterus binnen de eerste 24 h na de geboorte of ingeval de gemiddelde stijging van het TSB groter is dan 50 µmoll per 6 h, bestaat er een pathologische aandoening, hetgeen ook uitgebreidere diagnostiek noodzakelijk maakt.111 Tenslotte dient ook bij langdurig bestaande icterus (langer dan 2 weken) onderzoek naar de mogelijke oorzaken te volgen.

BEPALING VAN BILIRUBINECONCENTRATIE

De gouden standaard voor de bepaling van de bilirubineconcentratie in het serum is de hoge-drukvloeistofchromatografie (HPLC), waarmee de 4 bilirubinefracties worden gemeten (alfa-, bèta-, gamma- en delta-fractie).114 De methode is bewerkelijk en duur en daardoor ongeschikt voor gebruik in de dagelijkse praktijk. De gebruikelijke laboratoriumtest voor de bepaling van de serumbilirubineconcentratie bij grotere kinderen en volwassenen is de methode gebaseerd op de diazoreactie. Hierbij worden de totale en de directe (geglucuroneerde) bilirubineconcentratie gemeten. De indirecte (aan albumine gebonden) bilirubineconcentratie wordt berekend door de directe concentratie af te trekken van de totale. De bepaling geeft resultaten die vergelijkbaar zijn met die met de hoge-drukvloeistofchromatografie.1415

De bij pasgeborenen meest gebruikte methode is de directe spectrofotometrie, waarbij de totale bilirubineconcentratie gemeten wordt na correctie voor de hemoglobineconcentratie.16 Omdat in de meeste onderzoeken over neonatale icterus de beschreven bilirubinewaarden spectrofotometrisch bepaald zijn, verdient deze methode de voorkeur. De spreiding in de spectrofotometrische meting (bij een bilirubinewaarde van 360 µmoll) bedraagt circa 10 en wordt onder andere bepaald door de kwaliteit van de gebruikte capillairen. De bilirubinewaarden gemeten met de spectrofotometrische bepaling zijn niet gelijk aan die bij de diazoreactie, maar komen er wel goed mee overeen. In de meeste onderzoeken worden de bilirubineconcentraties gemeten in capillaire bloedmonsters. Capillair afgenomen monsters kunnen hogere, maar ook lagere bilirubinewaarden geven dan veneuze monsters.1718

Bilirubinebindingstests, waarbij de bindingscapaciteit van albumine voor bilirubine wordt gemeten, genieten theoretisch de voorkeur vanwege de nauwkeuriger inschatting van mogelijke neurotoxiciteit door hyperbilirubinemie. Betrouwbare onderzoeken naar de bruikbaarheid van dergelijke tests zijn echter (nog) niet voorhanden.16

De bilirubinewaarde die transcutaan gemeten wordt met behulp van de icterometer kan slechts ter oriëntatie gebruikt worden. De gemeten waarde is afhankelijk van de huidskleur van het kind, de zwangerschapsduur, het geboortegewicht en het al of niet blootgesteld zijn van de huid aan fototherapie.19

BEHANDELING

De commissie adviseert hogere TSB-waarden te accepteren dan tot nu toe aanbevolen en ze volgt daarmee de richtlijnen van de American Academy of Pediatrics (tabel 1 en 2).620 Intensieve fototherapie met meer dan 1 lichtbron wordt aangeraden zodra het TSB zich bevindt in de zone ‘wisseltransfusie als fototherapie mislukt’, terwijl intussen met de voorbereidingen voor een wisseltransfusie wordt begonnen. Indien met deze intensieve fototherapie niet binnen 4 tot 6 h een TSB-daling bereikt wordt van 17 tot 34 µmoll, wordt geadviseerd alsnog een wisseltransfusie uit te voeren. Het mislukken van de fototherapie wijst erop dat er een hemolytische of andere pathologische aandoening ten grondslag ligt aan de hyperbilirubinemie. Behandeling met fenobarbital (versnelt de conjugatie en excretie van bilirubine) en tinmesoporfyrine (remt de synthese van bilirubine) wordt vanwege de lagere effectiviteit en de mogelijke bijwerkingen niet geadviseerd.1

FOTOTHERAPIE

De effectiviteit van fototherapie wordt bepaald door de energieafgifte van de lichtbron, het spectrum van het gebruikte licht en de grootte van het aan het licht blootgestelde huidoppervlak. Hierbij wordt het lipofiele bilirubine omgezet in het wateroplosbare product lumirubine.21

De effectiviteit van de behandeling is afhankelijk van de gebruikte methode: bij standaardfototherapie gebruikt men een lichtbak met 8 lampen op 50 cm van het kind. Na 2000 branduren neemt de energieafgifte beduidend af. Even efficiënt maar vriendelijker in gebruik is het lichtmatje met glasvezelkabel. Wanneer gebruikgemaakt wordt van zowel een standaardlamp als een matje, is fototherapie effectiever.22 Het is onduidelijk of continue fototherapie werkzamer is dan intermitterende.

Fototherapie vindt thans nog klinisch plaats, hetgeen leidt tot ongewenste scheiding van moeder en kind. Op enkele plaatsen in Nederland wordt momenteel ervaring opgedaan met fototherapie thuis bij voldragen pasgeborenen.23 Voorbijgaand erytheem en frequente ontlasting zijn milde bijwerkingen. Bij gebruik van lampen neemt de perspiratio insensibilis toe.24 Bescherming van de retina door afdekking van de ogen is noodzakelijk. Er lijkt geen nadelig effect van fototherapie te zijn op de psychomotore ontwikkeling.25

Voor het beëindigen van de fototherapie wordt aangeraden een marge van 50 µmoll onder de grens van fototherapie aan te houden.2026 Bij pasgeborenen met hyperbilirubinemie die niet het gevolg is van een hemolytische ziekte, bedraagt na het beëindigen van de fototherapie de gemiddelde toename van bilirubine minder dan 17 µmoll.27 De commissie adviseert om het TSB tijdens fototherapie regelmatig te controleren en de bepaling 12-24 h na het beëindigen van de fototherapie te herhalen teneinde een excessief terugkeereffect te kunnen vaststellen.9

WISSELTRANSFUSIE

Geadviseerd wordt met intensieve fototherapie te beginnen bij TSB-waarden in de zone ‘wisseltransfusie als fototherapie mislukt’ (zie tabel 1), terwijl voorbereidingen worden getroffen voor de wisseltransfusie. Wanneer blijkt dat het TSB langzamer daalt dan 17-34 µmoll gedurende 4-6 h, gelijkblijft of zelfs stijgt, wordt een wisseltransfusie verricht.20 Meestal bestaat er dan geen fysiologische icterus, maar ligt een hemolytische ziekte of een andere pathologische aandoening aan de hyperbilirubinemie ten grondslag.

Wisseltransfusie door ervaren behandelaars is een veilige ingreep, hoewel niet geheel zonder risico, zowel vanwege de transfusie met donorbloed als vanwege de ingreep zelf.1428 Discutabel is de toediening van albumine vóór de wisseltransfusie teneinde meer vrij bilirubine te binden.1

HYPERBILIRUBINEMIE EN BORSTVOEDING

In de 1e levensweek hebben met de borst gevoede zuigelingen gemiddeld een hoger TSB dan met de fles gevoede. Mogelijk is dit het gevolg van onvoldoende inname van voeding, met als gevolg onvoldoende opname van calorieën en verminderde uitscheiding van meconium.2930

Bij 10 tot 30 van alle met de borst gevoede zuigelingen treedt aan het eind van de 1e levensweek icterus op, die enkele weken kan aanhouden.11 Tijdelijk onderbreken of beëindigen van de borstvoeding is vrijwel nooit nodig, aangezien er slechts zelden een hoog TSB ontstaat en de icterus uiteindelijk spontaan verdwijnt. De oorzaak is nog onvoldoende duidelijk.131

CONCLUSIE

Icterus neonatorum treedt op bij meer dan 50 van de voldragen zuigelingen. In de meeste gevallen bestaat er geen onderliggende aandoening, zodat men kan spreken van een fysiologische icterus. Op basis van het inzicht dat bij gezonde voldragen pasgeborenen zonder tekenen van hemolytische ziekte hyperbilirubinemie in de 1e levensweek niet samenhangt met neurologische, auditieve en cognitieve stoornissen op latere leeftijd, worden de richtlijnen voor de behandeling van icterus bij de gezonde voldragen pasgeborene thans aanzienlijk verruimd. De voorgestelde richtlijnen zijn gebaseerd op die van de American Academy of Pediatrics. Met nadruk wordt gesteld dat ze betrekking hebben op de gezonde voldragen pasgeborene. Voor zieke pasgeborenen en voor te vroeg geborenen blijven strengere richtlijnen van kracht, zolang gegevens van goed opgezette onderzoeken ontbreken.