Gepubliceerd op: 30-09-2002 (in print verschenen in week 39 2002)
Citeer dit artikel als:
 Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:1819-23
Farmacotherapie
Glucosamine en chondroïtinezwavelzuur als mogelijke behandeling van artrose

J.W.J. Bijlsma

Auteursinformatie
Universitair Medisch Centrum, afd. Reumatologie & Klinische Immunologie, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.
Prof.dr.J.W.J.Bijlsma, reumatoloog.

- De voedingssupplementen glucosamine en chondroïtinezwavelzuur worden veel gebruikt bij de behandeling van artrose.

- Uit gepubliceerde onderzoeken zijn er aanwijzingen dat glucosamine in een dosering van 1,5 g per dag, na een periode van 2-4 weken, even effectief is in pijnverlichting als laag gedoseerde NSAID's.

- Chondroïtinezwavelzuur is minder goed onderzocht. Er zijn aanwijzingen dat het effect heeft op de klachten van artrose, zij het pas na wat langere tijd.

- Bijwerkingen van beide middelen zijn gering.

- Een ziektebeïnvloedend effect (afremmen van de progressie van artrose) is niet bewezen.


Artrose is de meest voorkomende gewrichtsaandoening. Kenmerkend is een langzaam en wisselend progressief verlies van gewrichtskraakbeen, met toegenomen ombouw van net onder het kraakbeen gelegen bot en bij perioden prikkeling van het gewrichtskapsel, leidend tot gewrichtsontsteking.1 Patiënten ervaren pijn, stijfheid en op den duur verlies van functie. Behandeling van patiënten met artrose is primair gericht op het verminderen van pijn en stijfheid en het voorkómen van functieverlies. De behandeling dient op de individuele patiënt te worden afgestemd; op een drietal niveaus is interventie mogelijk: met informatie en aanpassingen, farmacologisch en invasief.

Interventies op het gebied van informatie en aanpassingen zijn belangrijk om de patiënt te helpen bij het leren omgaan met pijn en bij het bewegen. Om de functie van een aangedaan gewricht zo goed mogelijk te behouden, is het belangrijk dat de patiënt actief participeert aan de behandeling. Deze behandeling bestaat enerzijds uit het voorkómen van overbelasting (bijvoorbeeld het gebruikmaken van een wandelstok of het verminderen van lichaamsgewicht) en anderzijds uit versterking van het omgevende spierweefsel. Oefentherapie kan daarbij een belangrijke hulp zijn.

Bij farmacologische interventies wordt vaak gebruikgemaakt van geneesmiddelen om pijn en stijfheid te beïnvloeden. Pijnbestrijding met zuivere pijnbestrijders zoals paracetamol is het meest logisch. Veel patiënten worden echter behandeld met NSAID's, die niet alleen de pijn beïnvloeden, maar ook het mogelijk aanwezige ontstekingsproces afremmen. Geneesmiddelen die het ziekteproces van artrose kunnen stopzetten, met andere woorden die in staat zijn de processen in kraakbeen en bot stil te leggen, kennen wij nog niet.

Voorbeelden van invasieve interventies zijn peri- en intra-articulaire injectie met glucocorticosteroïden, intra-articulaire injectie met hyaluronzuur en vele orthopedische mogelijkheden.

voedingssupplementen

Naast de genoemde behandelingen worden de voedingssupplementen glucosamine en chondroïtinezwavelzuur veel gebruikt door patiënten met artrose; hiermee wordt gepoogd pijn en stijfheid te verminderen en functieverlies te voorkomen. De middelen zijn aan minder strenge regels onderworpen dan geneesmiddelen doordat ze niet vallen onder de eisen voor registratie. Ze komen meestal ook niet voor vergoeding door ziektekostenverzekeraars in aanmerking. Voedingssupplementen worden meestal betrokken uit natuurlijk voorkomende producten en vaak spelen deze supplementen een rol in de alternatieve geneeskunde.

Glucosamine.

Glucosamine is een aminomonosacharide dat in bijna alle humane weefsels voorkomt, inclusief kraakbeen. Het is een belangrijke component van glucosaminoglycanen, die de matrix vormen van bindweefsel. Glucosamine wordt in het lichaam gevormd door toevoeging van een aminogroep aan glucose; dit molecuul wordt vervolgens geacetyleerd tot acetylglucosamine. Het sulfaatzout hiervan is glucosamine. Verschillende vormen hiervan zijn op de markt. De zuiverheid van deze preparaten kan wisselen. Na orale toediening wordt 90 geabsorbeerd en 10 wordt met de feces uitgescheiden; er verschijnt 20-30 in de urine, tot 70 wordt uitgeademd en 8-12 wordt in weefsels opgeslagen, waarbij er voorkeur bestaat voor kraakbeen. Glucosamine wordt geïncorporeerd in de door de chondrocyten gevormde proteoglycanen en uitgescheiden in de extracellulaire matrix.

Chondroïtinezwavelzuur.

Chondroïtinezwavelzuur wordt vooral verkregen uit kraakbeen van runderen en kalveren. Uit dit kraakbeen worden chondroïtine-4-sulfaat en chondroïtine-6-sulfaat, met daaraan een aantal peptiden gebonden, geëxtraheerd. Het betreft grote moleculen die slechts beperkt vanuit de tractus digestivus worden opgenomen, minder dan 10. Om deze reden werd chondroïtinezwavelzuur in het verleden vaak parenteraal gegeven, maar de laatste jaren alleen oraal. Gezien de oorsprong van het preparaat is het de laatste jaren wat minder populair geworden (wegens de gekkekoeienziekte).

effectiviteit van glucosamine

In 2000 werd een meta-analyse gepubliceerd over de betekenis van glucosamine en chondroïtinezwavelzuur voor de behandeling van artrose.2 Veel meldingen over de effecten van glucosamine waren in de literatuur gevonden. Alleen die onderzoeken werden geëvalueerd die dubbelblind gerandomiseerd en placebogecontroleerd van opzet waren, die 4 weken of langer duurden en waarvan de uitkomstmaten helder omschreven waren. Slechts 4 artikelen3-6 en 2 abstracts7 8 voldeden aan gangbare kwaliteitscriteria. Een overzicht van de belangrijkste bevindingen van deze onderzoeken staat in de tabel weergegeven.

Van deze onderzoeken was er slechts 1 geanalyseerd volgens het ‘intention-to-treat’-principe. Dit was kwalitatief het beste onderzoek met veel patiënten en een goed omschreven uitkomstmaat (namelijk de functionele index volgens Lequesne).6 In dit onderzoek waren 252 poliklinische patiënten met artrose van de knie gedurende 4 weken behandeld, waarbij het effect van glucosamine 1500 mg was vergeleken met dat van placebo. In de glucosaminegroep was een statistisch significante verbetering in de functionele index, gemeten volgens Lequesne, vergeleken met de placebogroep. De onderzoekers hadden een verbetering van 3 punten in de Lequesne-schaal gedefinieerd als klinisch relevant; 55 van de patiënten behandeld met glucosamine en 38 van de patiënten behandeld met placebo voldeden aan dit criterium. De effectgrootte was echter beperkt: 0,23 (zie de tabel).

Vergelijkbare percentages werden gerapporteerd in een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek waarbij 155 patiënten behandeld waren met glucosamine 400 mg 2 × per week intramusculair gedurende 6 weken.3 In een ander onderzoek waren 54 patiënten intra-articulair behandeld met glucosamine (dosering niet genoemd) 1 × per week gedurende 5 weken, waarbij vermindering van de pijn en verbetering van de beweeglijkheid van de knie werden gerapporteerd.4

Glucosamine versus ibuprofen.

Daarnaast is in 2 verschillende onderzoeken het effect van glucosamine vergeleken met dat van ibuprofen. In het ene onderzoek werden 40 patiënten met artrose van de knie behandeld met glucosamine 1,5 g of ibuprofen 1,2 g dagelijks gedurende 8 weken. Verlichting van pijn trad eerder op in de groep behandeld met ibuprofen, maar na 8 weken was verlichting van pijn in de met glucosamine behandelde groep groter dan in de met ibuprofen behandelde groep.9 Dezelfde doseringen werden bij 200 patiënten geëvalueerd die in dagbehandeling waren in een revalidatiekliniek, met de Lequesne-index als uitkomstmaat. Na 2 weken was er meer verbetering in de ibuprofengroep en na 4 weken was er een vergelijkbare verbetering in beide groepen (48 in ibuprofen- en 52 in glucosaminegroep).10

Onduidelijkheid.

In 2001 verscheen een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit van orale toediening van glucosamine.11 De auteurs concludeerden dat langdurige behandeling met glucosamine (1500 mg daags gedurende 3 jaar) niet alleen een gunstig effect had op de symptomen, maar ook op de radiologische afwijkingen.11 In dat onderzoek waren 212 patiënten uit Luik, België, geïncludeerd. Allen waren 50 jaar of ouder en hadden primaire artrose van de knie, van met name het mediale femorotibiale compartiment. Er waren adequate in- en exclusiecriteria gehanteerd. Er waren 106 patiënten behandeld met glucosamine en 106 patiënten met placebo. Er was een groot aantal uitvallers in beide groepen in de periode van 3 jaar: 38 in de glucosaminegroep (21 wegens bijwerkingen, 14 wegens onbekende reden (‘lost to follow-up’) en 3 wegens onvoldoende effect) en 35 in de placebogroep (18 wegens bijwerkingen, 12 wegens onbekende reden en 5 wegens gebrek aan effect). Er waren 68 patiënten die de studie voltooiden in de glucosaminegroep en 71 in de placebogroep. De patiëntengroepen waren gelijkelijk verdeeld wat betreft geslacht (75 vrouw), leeftijd (gemiddeld: 66 jaar), queteletindex (gemiddeld: 27 kg/m2), ziekteduur (gemiddeld: 8 jaar), radiologische gradering van de ernst van de artrose, gewrichtsspleetwijdte (gemiddeld: 5,3 mm) en ‘Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index’(WOMAC)-functionele index voor pijn, functie en stijfheid. De symptomatische verbetering, zoals gemeten via de WOMAC-functionele index bedroeg in de glucosaminegroep 12, maar verslechterde in de placebogroep met 10 (intention-to-treatanalyse). Dit verschil was statistisch significant en werd eveneens in de 3 verschillende subschalen gevonden.

In dit onderzoek kwamen bijwerkingen in de glucosaminegroep minder voor dan in de placebogroep.11 Ze betroffen: buikpijn (12), dyspepsie (4), diarree (9), verhoogde bloeddruk (40), verlaagde bloeddruk (2), decompensatio cordis (4), moeheid (9), hoofdpijn (6), duizeligheid (7), neuritis (4), depressieve stemming (6) en allergische reactie (4). Al deze percentages waren gelijk of lager dan die in de placebogroep. Over het algemeen verdroegen de patiënten de behandeling met glucosamine goed.

Opvallend was dat de wijdte van de gewrichtsspleet, als maat voor de dikte van kraakbeen, in de onderzoeksperiode van 3 jaar in de placebogroep met 0,31 mm afnam en met slechts 0,06 mm in de glucosaminegroep. In een aparte analyse waarin alleen de patiënten van beide groepen die de drie jaar van het onderzoek voltooiden werden betrokken, was er zelfs een kleine verbetering van de wijdte van de gewrichtsspleet in de glucosaminegroep. Dit is een unieke bevinding, omdat tot dan toe van geen enkele farmacologische interventie is aangetoond dat deze de progressie van de gewrichtsspleetvernauwing kan tegengaan. Er is zelfs gesuggereerd dat het gebruik van NSAID's de snelheid van kraakbeenafbraak zou doen toenemen, mogelijk omdat de patiënten door het wegvallen van de remmende werking van de pijn hun gewrichten eerder overbelasten.

Er kwam echter serieuze kritiek op de methode waarop de röntgenfoto's van de knieën waren gemaakt. Dit heeft vooral te maken met de positionering van het been bij het maken van de foto. Bij de in dit onderzoek gebruikte methode werd de mate van flexie van de knie niet protocollair vastgelegd en kon de mate van flexie van de knie variëren met de mate waarin de patiënt bereid of in staat was het been te strekken. Afhankelijk van de mate van pijn in de knie zal een patiënt dat gemakkelijk of minder gemakkelijk doen. In het algemeen geldt: hoe meer pijn, hoe meer flexie van de knie. Door vermindering van pijn zouden de patiënten die behandeld waren met glucosamine hun knie gemakkelijk recht hebben kunnen maken. Dit zou op zich voldoende verklaring zijn voor de gevonden toename van de gewrichtsspleet. De toename van de gewrichtsspleet is dan schijnbaar. In een discussie die tijdens de jaarvergadering van de Amerikaanse Vereniging voor Reumatologie plaatsvond, konden de auteurs van dit artikel deze kritiek niet weerleggen en moesten zij toegeven dat dit een mogelijke bias was voor het onderzoek. Daarmee is niet gezegd dat de claim van gewrichtsbescherming van glucosamine volledig van de baan is, maar deze is zeker niet bewezen.12

Samenvatting.

Wanneer wij de recente onderzoeken samenvatten, is de conclusie dat glucosamine goed wordt verdragen en een matige effectiviteit heeft wat betreft de symptomatische behandeling van artrose. Het opvallendst is de consistente pijnvermindering. Deze is, zeker na langere behandelingsduur, gelijk aan pijnvermindering door ibuprofen in de relatief lage dosering van 1200 mg daags. Ook enige functionele verbetering is gerapporteerd, maar de grootte van deze verbetering is niet indrukwekkend.

Op dit moment lopen 2 onderzoeken naar de mogelijke chondroprotectieve werking van glucosamine bij patiënten met artrose van de knie. Eén betreft een Oost-Europese studie, waarvan de voorlopige resultaten dezelfde zijn als in de genoemde in 2001 gepubliceerde trial,11 met ook dezelfde bias van positionering. Vrij recent is in de VS een door de National Institutes of Health opgezet onderzoek van start gegaan, waarbij röntgenfoto's van de knie op de juiste wijze worden gemaakt. De uitkomst van dit onderzoek zal nog enkele jaren op zich laten wachten.

effectiviteit van chondroïtinezwavelzuur

In de genoemde meta-analyse werd ook het effect van chondroïtinezwavelzuur geëvalueerd.2 Van de onderzoeken waren 4 gepubliceerd in een door de fabrikant uitgegeven supplement,13-16 en 5 in artikelen die aan ‘peer review’ onderworpen waren.17-22 Het kwalitatief beste onderzoek beschreef 120 patiënten die gedurende 3 maanden met chondroïtinezwavelzuur of placebo werden behandeld en daarna 2 maanden gevolgd.19 Een belangrijke uitkomstmaat in deze studie was het gebruik van NSAID's door de patiënten. Degenen die chondroïtinezwavelzuur gebruikten, hadden aanzienlijk minder behoefte aan NSAID's dan de patiënten uit de placebogroep; bovendien was er een statistisch significante vermindering van de gewrichtspijn (gemeten op een visueel-analoge schaal), van de Lequesne-index en van de algemene beoordeling door patiënten en artsen. De effectgrootte in dit onderzoek bedroeg 0,53.19

Dezelfde onderzoekers vergeleken 10 jaar later bij 130 patiënten met artrose chondroïtinezwavelzuur met placebo gedurende 3 maanden.20 In essentie werden dezelfde uitkomstmaten gebruikt, maar de effectgrootte was nu kleiner (0,24), terwijl er geen verschil bestond in het gebruik van NSAID's door de patiënten in de chondroïtinezwavelzuurgroep versus de placebogroep. Het verschil met hun eerdere onderzoeksresultaten wordt mogelijk verklaard door een tendens om patiënten met artrose eerder met geneesmiddelen te behandelen.

Chondroïtinezwavelzuur versus diclofenac.

In een ander onderzoek werd bij 146 patiënten met artrose van de knie het effect vergeleken van chondroïtinezwavelzuur met dat van diclofenac.23 De NSAID-groep werd gedurende de eerste maand behandeld met diclofenac 50 mg 3 dd en placebo 400 mg 3 dd, en vervolgens met alleen placebo. De chondroïtinezwavelzuur groep kreeg gedurende de eerste maand chondroïtinezwavelzuur 400 mg 3 dd en placebo 50 mg 3 dd en vervolgens alleen chondroïtinezwavelzuur. De totale behandeling duurde 4 maanden, waarbij de patiënten gedurende maand 4-6 nog werden gevolgd. Klinische effectiviteit werd afgemeten aan de Lequesne-index, pijn in rust, pijn bij belasten en het gebruik van paracetamol. De patiënten die behandeld werden met NSAID's toonden snelle en duidelijke reductie van de klinische verschijnselen, maar deze kwam snel terug na de eerste maand behandeling. In de met chondroïtinezwavelzuur behandelde groep kwam de gunstige reactie later, maar deze hield aan gedurende de periode van 3 maanden placebobehandeling.23

Samenvattend: er zijn aanwijzingen dat chondroïtinezwavelzuur effect heeft op de klachten van artrose, zij het dat dit pas na wat langere tijd zichtbaar wordt.

Onderzoeken waarbij na lange termijn het radiologische effect van chondroïtinezwavelzuur is bekeken, zijn (nog) niet gepubliceerd.

conclusies

De voedingssupplementen glucosamine en chondroïtinezwavelzuur worden op brede schaal toegepast voor de behandeling van artrose. In sommige gebieden van Engeland gebruikt meer dan een kwart van alle patiënten met artrose glucosamine met over het algemeen een gunstige invloed op de pijn. Uit de gepubliceerde onderzoekingen komt naar voren dat het gebruik van glucosamine pijn vermindert. Deze vermindering van pijn treedt minder snel op dan tijdens behandeling met laaggedoseerde NSAID's, maar na een aantal weken is de mate van afname van pijn vergelijkbaar. Er treden weinig bijwerkingen op door het gebruik van glucosamine en chondroïtinezwavelzuur, waardoor deze voedingssupplementen voor veel patiënten een aantrekkelijke mogelijkheid zouden kunnen zijn. Een chondroprotectief effect van glucosamine is niet bewezen; vervolgonderzoek moet hiervoor worden afgewacht.

Omdat artrose vooral op oudere leeftijd optreedt, dat wil zeggen bij een leeftijdsgroep met veel comorbiditeit, zoals diabetes mellitus, is het van belang om geïnformeerd te zijn over het gebruik van deze supplementen bij comorbiditeit. Zoals genoemd, kan glucosamine worden ingebouwd in vele weefsels; langetermijneffecten van een dergelijke behandeling op onder andere de vaatwand zullen zeker moeten worden bestudeerd.

Belangenconflict: geen gemeld; financiële ondersteuning: geen.


Aanvaard op 13 May 2002

Literatuur
  1. Bijlsma JWJ, Romijnders ACM. Artrose. In: Bijlsma JWJ,Voorn ThB, redacteuren. Praktische huisartsgeneeskunde, reumatologie. Houten:Bohn Stafleu Van Loghum; 2000. p. 194-205.

  2. McAlindon TE, LaValley MP, Gulin JP, Felson DT.Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematicquality assessment and meta-analysis. JAMA 2000;283:1469-75.

  3. Reichelt A, Forster KK, Fischer M, Rovati LC, Setnikar I.Efficacy and safety of intramuscular glucosamine sulfate in osteoarthritis ofthe knee. A randomised, placebo-controlled, double-blind study.Arzneimittelforschung 1994;44:75-80.

  4. Vajaradul Y. Double-blind clinical evaluation ofintra-articular glucosamine in outpatients with gonarthrosis. Clin Ther1981;3:336-43.

  5. Pujalte JM, Llavore EP, Ylescupidez FR. Double-blindclinical evaluation of oral glucosamine sulphate in the basic treatment ofosteoarthrosis. Curr Med Res Opin 1980;7:110-4.

  6. Noack W, Fischer M, Forster KK, Rovati LC, Setnikar I.Glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage1994;2:51-9.

  7. Rovati LC. The clinical profile of glucosamine sulphate asa selective symptom modifying drug in osteoarthritis: current data andperspectives abstract. Osteoarthritis Cartilage 1997;5 SupplA:72.

  8. Houpt JB, McMillan R, Paget-Dellio SD, Russell A, GahuniaHK. Effect of glucosamine hydrochloride (GHcl) in the treatment of pain ofosteoarthritis of the knee abstract. J Rheumatol 1998;25 Suppl52:8.

  9. Lopes Vaz A. Double-blind clinical evaluation of therelative efficacy of ibuprofen and glucosamine sulphate in the management ofosteoarthrosis of the knee in out-patients. Curr Med Res Opin1982;8:145-9.

  10. Muller-Fassbender H, Bach GL, Haase W, Rovati LC,Setnikar I. Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis ofthe knee. Osteoarthritis Cartilage 1994;2:61-9.

  11. Reginster JY, Deroisy R, Rovati LC, Lee RL, Lejeune E,Bruyere O, et al. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritisprogression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet2001;357:251-6.

  12. Hauselmann HJ. Nutripharmaceuticals for osteoarthritis.Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol 2001;15:595-607.

  13. Bourgeois P, Chales G, Dehais J, Delcambre B, Kuntz JL,Rozenberg S. Efficacy and tolerability of chondroitin sulfate 1200 mg/day vschondroitin sulfate 3 × 400 mg/day vs placebo. Osteoarthritis Cartilage1998;6 Suppl A:25-30.

  14. Bucsi L, Poor G. Efficacy and tolerability of oralchondroitin sulfate as a symptomatic slow-acting drug for osteoarthritis(SYSADOA) in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage1998;6 Suppl A:31-6.

  15. Uebelhart D, Thonar EJ, Delmas PD, Chantraine A, VignonE. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of kneeosteoarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage 1998;6 SupplA:39-46.

  16. Pavelka K, Bucsi L, Manopulo R. Double-blind, dose effectstudy of oral CS 4&6 1200 mg, 800 mg, 200 mg against placebo in thetreatment of femoro-tibial osteoarthritis. Eular Rheumatol Litera 1998;27Suppl 2:63.

  17. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials.Control Clin Trials 1986;7:177-88.

  18. Kerzberg EM, Roldan EJ, Castelli G, Huberman ED.Combination of glycosaminoglycans and acetylsalicylic acid in kneeosteoarthrosis. Scand J Rheumatol 1987;16:377-80.

  19. Mazieres B, Loyau G, Menkes CJ, Valat JP, Dreiser RL,Charlot J, et al. Le chondroitine sulfate dans le traitement de lagonarthrose et de la coxarthrose. Résultats à 5 mois,d’une étude prospective multicentrique, controlée, endouble aveugle, versus placebo. Rev Rhum Mal Osteoartic1992;59:466-72.

  20. Mazieres B, Combe B, Phan Van A, Tondut J, Grynfeltt M.Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, doubleblind, placebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol2001;28:173-81.

  21. Rovetta G. Galactosaminoglycuronoglycan sulfate (matrix)in therapy of tibiofibular osteoarthritis of the knee. Drugs Exp Clin Res1991;17:53-7.

  22. Conrozier T. Les traitements anti-arthrosiques:efficacité et tolérance des chondroitines sulfates (CS4&6). Presse Med 1998;27:1862-5.

  23. Morreale P, Manopulo R, Galati M, Boccanera L, SaponatiG, Bocchi L, et al. Comparison of the antiinflammatory efficacy ofchondroitin sulphate and diclofenac sodium in patients with kneeosteoarthritis. J Rheumatol 1999;26:1385-91.

  24. Chalmers TC, Smith jr H, Blackburn B, Silverman B,Schroeder B, Reitman D, et al. A method for assessing the quality of arandomized control trial. Control Clin Trials 1981;2:31-49.

  25. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioralsciences. 2nd ed. Hillsdale, N.J.: Lawrence Erlbaum;1988.

Reactie toevoegen

Er zijn nog geen reacties geplaatst.