Bij coeliakie bestaat permanente (levenslange) intolerantie voor het gluten in tarwe, rogge, haver en mogelijk gerst. De ingestie van gluten veroorzaakt uitgesproken histologische afwijkingen van de dunnedarmmucosa: (sub)totale vlokatrofie, lymfocytair infiltraat en crypthypertrofie. De klassieke manifestatie van coeliakie bij kinderen wordt gekenmerkt door chronische vetdiarree, opgezette buik, slechte lengtegroei en gewichtstoename en humeurigheid. Het therapeutische effect van een strikt glutenvrij dieet bij coeliakie werd ontdekt door de Nederlandse kinderarts Dicke.1 In Europa schat men de prevalentie van coeliakie bij kinderen op gemiddeld 1 op 2000 levendgeborenen.2
Coeliakie hangt sterk samen met HLA-genen op chromosoom 6, betrokken bij de regulatie van de immuunrespons. De HLA-DQ2-heterodimeer ?1*0501/ ?*0201 is aanwezig bij meer dan 95 van de patiënten.3 Bij coeliakie bestaat een afwijkende immuunrespons, uitgelokt door de ingestie van gluten en soortgelijke eiwitten.4 In het serum van coeliakiepatiënten komen antilichamen voor in hoge titers, waaronder antigliadine- (AGA) en anti-endomysiumantilichamen (EmA) van de immunoglobuline-A(IgA)-klasse (endomysium is het bindweefsel om elke spiervezel).5
In 1970 stelde de European Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition (ESPGAN) criteria vast voor de diagnose van coeliakie bij kinderen.6 Centraal stonden het aantonen van het verband tussen gluteningestie en de histologische afwijkingen van de dunnedarmmucosa en de differentiële diagnose met andere oorzaken van vlokatrofie van de dunne darm. Hierdoor waren tenminste drie dunnedarmbiopsieën nodig om de diagnose te stellen. De eerste biopsie vond plaats bij klinische verdenking op de ziekte. Als het biopt afwijkend was, werd de voorlopige diagnose ‘coeliakie’ gesteld en glutenvrije voeding geïntroduceerd. Het tweede biopt, genomen na minimaal een jaar glutenvrij dieet, moest sterke verbetering tonen van de histologische afwijkingen. De derde biopsie volgde na een periode van glutenbelasting. Als in het biopt opnieuw histologische afwijkingen werden gevonden, stond de diagnose vast.6 Deze richtlijnen hebben twintig jaar standgehouden.
bijgestelde europese richtlijnen
In 1989 werd een Italiaans multicentrisch onderzoek gepubliceerd naar de uitkomsten bij 2523 kinderen van diagnostiek naar coeliakie volgens de ESPGAN-richtlijnen.7 Slechts bij 5 van de kinderen bleek dat de histologische afwijkingen in het eerste biopt bij latere glutenbelasting niet te reproduceren waren. Deze groep had ten tijde van de eerste biopsie een gemiddelde leeftijd van 8 maanden.7
Naar aanleiding van onder andere deze gegevens formuleerde een ESPGAN-werkgroep in 1990 nieuwe richtlijnen voor de diagnostiek.8 Glutenbelasting en de tweede en derde biopsie werden niet meer in alle gevallen nodig geacht. Wanneer een kind met bij coeliakie passende symptomen en histologische afwijkingen na aanvang van het glutenvrije dieet binnen enkele weken klachtenvrij was, was de diagnose voldoende zeker. Een uitzondering werd gemaakt voor kinderen die jonger dan 2 jaar waren bij de eerste biopsie, omdat bij hen vlokatrofie ook door andere aandoeningen kan worden veroorzaakt (waaronder voedselovergevoeligheid en giardiasis): zij moesten te zijner tijd wel glutenbelasting ondergaan.8
In de daaropvolgende jaren is er binnen en buiten de ESPGAN een controverse ontstaan over de nieuwe richtlijnen. Ook in Nederland blijken die tot interpretatieverschillen en dus verwarring te leiden. Daarom heeft de sectie Kindergastro-enterologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde getracht tot een consensus te komen betreffende de richtlijnen voor kinderen in Nederland. Op verzoek van deze sectie hebben de auteurs van dit artikel een voorstel voor dergelijke richtlijnen voorbereid. Dit voorstel werd getoetst aan de mening van de deelnemers aan de voorbereidingswerkgroep tijdens enkele schriftelijke commentaarronden en gedurende een consensusbijeenkomst. De tekst van de voorbereidingswerkgroep is door de sectie Kindergastro-enterologie van de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde geaccordeerd. In het hiernavolgende geven wij een kort overzicht van de nieuwe inzichten in de aandoening en van de nieuwste, Nederlandse, richtlijnen.
nieuwe inzichten
Symptomenbeeld.
De afwijkingen die bij lichamelijk onderzoek worden gevonden, zijn tegenwoordig vaak minder uitgesproken dan voorheen; 20-40 van de kinderen met coeliakie heeft bij presentatie een normaal gewicht voor de lengte.9 De hoofdklacht kan variëren van recidiverende buikpijn en obstipatie tot therapieresistente ijzergebreksanemie, persoonlijkheidsproblemen en achterblijvende lengtegroei.2
Recentelijk is de verschuiving van symptomen in de afgelopen jaren onderzocht in een groep van 409 Nederlandse kinderen bij wie coeliakie werd vastgesteld tussen 1985 en 1995.10 ‘Klassieke’ coeliakie overheerste, bij 60 werd de diagnose onder de leeftijd van 2 jaar gesteld, 4,3 had atypische symptomen en 0,5 had één symptoom. Toch kan de laatste jaren ook in Nederland verandering in de klinische manifestatie worden waargenomen. Sinds 1993 komen chronische diarree en een opgezette buik minder vaak voor en gewichtsverlies, buikpijn en anemie vaker dan tevoren. Mogelijk in samenhang hiermee is in dezelfde periode de incidentie van (gediagnosticeerde) coeliakie significant toegenomen.10
Manifestatie en prevalentie.
De laatste jaren is duidelijk geworden dat door gluten veroorzaakte histologische afwijkingen aanwezig kunnen zijn zonder klinische symptomen of tekenen van malabsorptie. In een multicentrisch Italiaans onderzoek naar de prevalentie van niet-herkende coeliakie bij (gezonde) schoolkinderen, waarin bij afwijkende uitslagen van serologische screening een dunnedarmbiopsie werd verricht, werd een prevalentie vastgesteld van 1:300, met een ratio van 7 gevallen van niet-herkende coeliakie per 1 casus van bekende coeliakie.11 Daarmee is coeliakie mogelijk de meest voorkomende vorm van voedselintolerantie bij kinderen. Screeningsonderzoek bij bloeddonoren in Zweden,12 Denemarken,13 USA,14 en bij de algemene populatie in Noord-Ierland,15 heeft deze bevindingen bevestigd, waarbij prevalenties van 1:200-1:300 in de genoemde populaties werden gevonden.
Serologisch onderzoek.
Vooral het beschikbaar komen van een test waarmee EmA kunnen worden bepaald, heeft de serologische screening op coeliakie in grote mate beïnvloed. De sensitiviteit van IgA-AGA in de screening voor coeliakie is 78-92 en de specificiteit 88-98; voor EmA is dat 90-100 en 98-100.5 Fout-positieve en fout-negatieve EmA-uitslagen komen wel degelijk voor.16 Bij het syndroom van Down is de AGA-uitslag vaak fout-positief.17 Verder wordt coeliakie bij kinderen met een geïsoleerde IgA-deficiëntie, die bij coeliakie frequent aanwezig is, met deze tests niet herkend. Al met al lijkt screening het best te kunnen worden uitgevoerd met een combinatie van AGA-, EmA- en IgA-tests. Serologisch onderzoek kan de rol van histologisch onderzoek bij de diagnose van coeliakie echter niet overnemen.
Dunnedarmbiopsieën.
De diagnose ‘coeliakie’ kan niet worden gesteld zonder histologisch onderzoek van dunnedarmbiopten.8 De biopsie werd aanvankelijk steeds ‘blind’ verricht met een peroraal opgevoerde biopsiecapsule. Ook de met gastroduodenoscopie verkregen biopten blijken echter goed bruikbaar voor de diagnostiek. Dankzij de huidige sedatiemogelijkheden is endoscopisch onderzoek voor het kind nog maar weinig belastend. De interpretatie van de uitslagen van de dunnedarmbiopsieën is echter niet altijd even simpel: de histologische diagnostische criteria, geïntroduceerd door Marsh,18 kunnen hierbij nuttig zijn.
Familiair voorkomen.
Coeliakie wordt gevonden bij 3-10 van de eerstegraadsfamilieleden van coeliakiepatiënten.19
Bijkomende aandoeningen.
Tenminste 10 van de kinderen met coeliakie heeft een ermee samenhangende aandoening,20 zoals geïsoleerde IgA-deficiëntie, dermatitis herpetiformis, diabetes mellitus type 1, auto-immuunthyreoïditis en -hepatitis. Coeliakie kan gepaard gaan met epilepsie met cerebrale calcificaties21 en glazuurhypoplasie van de tanden.22 Van bijzonder belang is de hoge frequentie van coeliakie bij patiënten met het syndroom van Down (8-15).17 Bij deze aandoeningen en bij eerstegraadsverwanten van coeliakiepatiënten bestaat dus een indicatie voor screening op coeliakie, waarbij tenminste EmA worden bepaald. Het is echter nog niet duidelijk hoe frequent de screening bij deze groepen moet worden herhaald.
glutenbelasting
Glutenbelasting houdt in dat na een periode van glutenvrije voeding waarin het darmslijmvlies de tijd heeft gekregen te herstellen, gedurende een bepaalde tijd een normale hoeveelheid gluten in de voeding wordt gebruikt. De belasting wordt gevolgd door een dunnedarmbiopsie ter beoordeling van het effect van gluten op de darmmucosa. Gluten kan worden gegeven als normale voeding of als aan het glutenvrije dieet toegevoegd poeder (verkocht door bakkers die zelf brood bakken en als Glutenvital bij de apotheek), in een dosering van 0,375-0,75 g/kg lichaamsgewicht/dag of 10 g/dag.
Hoewel glutenbelasting en de daaropvolgende biopsie in veel gevallen niet meer noodzakelijk worden geacht voor het stellen van de diagnose, moet men deze niet te gemakkelijk laten vervallen. Glutenbelasting kan dienen om het levenslange karakter van de aandoening te bevestigen of om de diagnose bij een bepaalde patiënt te verduidelijken. Glutenbelasting is bij patiënten in goede conditie zonder gevaar. In verband met eventuele opvlamming van het auto-immuunproces en met de vaak langdurige herstelperiode na glutenbelasting moet deze achterwege blijven bij patiënten met bijkomende auto-immuunziekten en bij patiënten met het syndroom van Down. Niet bij alle patiënten leidt glutenbelasting tot klinische of serologische afwijkingen, zodat deze altijd moet worden besloten met een dunnedarmbiopsie. Met serologisch onderzoek kan het tijdstip van deze biopsie worden vastgesteld. Bij de meeste patiënten ontstaan de histologische afwijkingen tussen 2 maanden en 2 jaar na aanvang van de glutenbelasting. Soms recidiveren de darmafwijkingen echter pas na vele jaren. 2324
nieuwe nederlandse richtlijnen
Nu steeds meer aspecten van de ziekte duidelijk zijn geworden, is de diagnostiek van coeliakie vooral een kwestie geworden van inzicht in en kennis van de bij het ziektebeeld betrokken mechanismen. Wij geven een aantal uitgangspunten in de tabel. In de figuur geven wij een stroomschema voor de diagnostiek.
Bij sterke klinische verdenking op coeliakie moet, ongeacht de uitslag van het serologische onderzoek, histologisch onderzoek van de dunnedarmmucosa verricht worden. Is de verdenking minder uitgesproken, bijvoorbeeld bij atypische klachten, familieonderzoek of het syndroom van Down, dan vindt eerst serologische screening plaats. Indien verhoogde antilichaamtiters worden vastgesteld, is histologisch onderzoek van de dunnedarmmucosa vereist.
Bij een kind jonger dan 2 jaar ten tijde van het eerste onderzoek, met bij coeliakie passende klachten en histologische afwijkingen, staat de diagnose vast als de klachten verdwijnen tijdens het glutenvrije dieet, de controlebiopsie onder glutenvrij dieet sterk verbeterd is en de dunnedarmmucosa na glutenbelasting opnieuw histologische afwijkingen vertoont.
Bij oudere kinderen met bij de aandoening passende klachten, afwijkende uitslagen van serologisch onderzoek op coeliakie en histologische afwijkingen staat de diagnose ‘coeliakie’ vast als het glutenvrije dieet de klachten doet verdwijnen, terwijl de serologische uitslagen sterk verbeteren. Eén biopsie volstaat dus voor de diagnose.
Bij kinderen die worden onderzocht in het kader van familiescreening, een met coeliakie samenhangende ziekte of het syndroom van Down, bij wie afwijkende serologische waarden voor coeliakie en afwijkende histologische resultaten worden gezien, staat de diagnose vast als het glutenvrije dieet de eventuele klachten doet verdwijnen en afwijkingen bij serologisch onderzoek en controlebiopsie sterk verminderen. Bij hen worden dus tenminste twee biopsieën verlangd.
De samenstelling van de voorbereidingsgroep was als volgt: J.F.van der Blij (Medisch Centrum Alkmaar), mw.J.C.Butler (Stichting Deventer Ziekenhuizen), dr.C.M.A.Bijleveld (Academisch Ziekenhuis Groningen), mw.dr.M.van Caillie-Bertrand (Algemeen Kinderziekenhuis Antwerpen), A.J.R. Deprettere (Universitair Ziekenhuis Antwerpen), dr.H.H.F. Derkx (Emma Kinderziekenhuis AMC), F.P.J.Dikken (Merwedeziekenhuis, Dordrecht), dr.A.C.Douwes (Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam), mw.C.F.M.Gijsbers (Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag), dr.J.H.Hoekstra (Bosch Medicentrum, 's-Hertogenbosch), mw.C.Kraakman (Emma Kinderziekenhuis AMC), mw.P.E.C.Mourad (Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp), J.J.E.M.de Nef (Spaarne Ziekenhuis, Haarlem), O.F.Norbruis (Medisch Spectrum Twente, Enschede), R.A.A.Pelleboer (Diaconessenhuis, Eindhoven), dr.H.A.Polman (Martini Ziekenhuis, Groningen), mw.dr.M.H. Rövekamp (Emma Kinderziekenhuis AMC), J.J.Schweizer (Academisch Ziekenhuis Leiden), dr.M.Sinaasappel (Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam), mw.M.J.M.Smit (Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag), G.Stouthamer (Martini Ziekenhuis, Groningen), dr.J.A.J.M.Taminiau (Emma Kinderziekenhuis AMC) en dr.W.E.Tjon-A-Ten (Sint Joseph Ziekenhuis, Veldhoven), kinderartsen; dr.R.H.J.Houwen (Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht), dr.C.M.F.Kneepkens (Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam) en mw.dr. M.L.Mearin (Academisch Ziekenhuis Leiden), kinderartsen/ gastro-enterologen; mw.B.M.E.von Blomberg-van der Flier, immunoloog (Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Amsterdam); mw.C.G.D.S.Csizmadia, arts-onderzoeker (Academisch Ziekenhuis Leiden); mw.dr.E.K.George, assistent-geneeskundige (Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam).