Kliniek.

Voor het stellen van de diagnose ‘VHL’ bij een patiënt zijn zowel klinische verschijnselen als de familieanamnese belangrijk. Typische met VHL samengaande tumoren zijn hemangioblastomen (van de retina of het centraal zenuwstelsel), feochromocytomen, niercelcarcinomen, tumoren van de saccus endolymphaticus en multipele pancreascysten.1 Multipele pancreascysten zijn specifiek voor VHL omdat ze zeldzaam zijn in de normale populatie. Cysten in de nier of de epididymis daarentegen komen relatief vaak voor in de populatie en zijn minder specifiek voor VHL.6

De diagnose ‘VHL’ wordt gesteld bij een patiënt met een typische VHL-tumor in combinatie met een positieve familieanamnese.17 Bij een patiënt met een negatieve familieanamnese moet men twee of meer hemangioblastomen, of een hemangioblastoom in combinatie met een andere typische VHL-tumor vinden om de diagnose te kunnen stellen.1

Moleculaire genetica.

Het gen dat in gemuteerde vorm voor de ziekte verantwoordelijk is, ligt op de korte arm van chromosoom 3 (3p25-26) en is onderverdeeld in 3 exonen.8 Het VHL-gen is een typisch tumorsuppressorgen zoals beschreven door Knudson in zijn ‘two hit’-theorie.9 Inactivatie (mutatie) van beide allelen van het gen leidt tot transformatie van een normale cel tot een tumorcel. Bij VHL-patiënten is door een kiembaanmutatie (dat wil zeggen een geërfde mutatie) één allel gemuteerd in alle cellen (de eerste ‘hit’). De tweede hit is een in de loop van het leven optredende mutatie in het andere allel (een zogenaamde somatische mutatie).

Door moleculair-genetisch onderzoek van DNA (verkregen uit lymfocyten uit perifeer bloed) wordt tegenwoordig in vrijwel alle VHL-families een geërfde mutatie aangetoond.10 Er wordt een groot aantal verschillende mutaties in het VHL-gen gevonden. Deze mutaties zijn in circa 60-70 van de VHL-families puntmutaties, microdeleties en -inserties in het coderende gedeelte van het VHL-gen. In de overige families is het VHL-gen geheel of gedeeltelijk gedeleteerd. Mutatieonderzoek wordt verricht met behulp van directe DNA-sequentieanalyse, ‘Southern blotting’ en fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH).10

VHL-kiembaanmutaties worden ook bij patiënten gevonden die niet voldoen aan de klinisch-diagnostische criteria van VHL. Zo worden VHL-kiembaanmutaties gevonden bij 10 van de patiënten met schijnbaar sporadische hemangioblastomen,11 bij 1,6 van de patiënten met niercelcarcinomen,12 en bij 3 tot 9 van degenen met feochromocytomen.13 14

DNA-diagnostiek.

Voor alle patiënten bij wie de ziekte van VHL wordt vermoed is zowel klinisch onderzoek (volgens tabel 3) als DNA-onderzoek geïndiceerd (figuur). DNA-onderzoek bij minderjarigen is uitsluitend mogelijk na overleg met een klinisch geneticus. Het aantonen van een VHL-kiembaanmutatie is van belang voor het bevestigen van de klinische diagnose en voor presymptomatische diagnostiek bij familieleden. Uitsluitend voor personen uit families waarin de VHL-mutatie bekend is, kan (presymptomatisch) DNA-onderzoek voor de diagnose volstaan.

DNA-onderzoek voor een VHL-mutatie wordt verricht door de divisie Medische Genetica van het Universitair Medisch Centrum Utrecht en de afdeling Klinische Genetica van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam. Een aanvraag voor DNA-diagnostiek naar een VHL-mutatie moet aan de volgende 3 eisen voldoen: (a) aan de aanvraag moet een ‘informed consent’-procedure vooraf zijn gegaan; (b) er moet een volledig ingevuld aanvraagformulier worden ingediend (inclusief klinische gegevens en een stamboom); (c) er moeten 3 heparinebuizen met ieder 10 ml bloed worden ingeleverd (2 buizen voor DNA-diagnostiek en één voor FISH-onderzoek).

Presymptomatisch DNA-onderzoek kan uitsluitend worden aangevraagd door een klinisch geneticus. Diagnosebevestigend (symptomatisch) onderzoek kan door zowel de klinisch geneticus als de behandelend specialist worden aangevraagd. Overleg met een klinisch geneticus is al bij aanvraag van DNA-onderzoek van belang, ten eerste omdat de genetische diagnose consequenties heeft zowel voor de aanvrager zelf als voor zijn of haar familieleden, en ten tweede omdat voor een correcte interpretatie van het resultaat van DNA-onderzoek contact nodig is tussen de behandelend specialist en de klinisch geneticus. Bij (nog) niet alle VHL-families kan namelijk een mutatie worden vastgesteld. Dit heeft vooral consequenties indien er geen mutatie wordt gevonden bij een patiënt bij wie de diagnose ‘VHL’ wordt overwogen.

Wie komen in aanmerking voor periodiek klinisch onderzoek volgens tabel 3?

Vier typen patiënten komen in aanmerking voor periodiek klinisch onderzoek: (a) dragers van een VHL-kiembaanmutatie; (b) eerstegraadsfamilieleden (ouders, broers en zussen, kinderen) en tweedegraadsfamilieleden (grootouders, ooms, tantes, oom- en tantezeggers) in een VHL-familie waarin de kiembaanmutatie (nog) niet is aangetoond; (c) eerste- en tweedegraadsfamilieleden in een VHL-familie die geen DNA-diagnostiek willen; (d) patiënten (en eerstegraadsfamilieleden) met een typische VHL-tumor bij wie men een erfelijke tumor sterk vermoedt of blijft vermoeden.