Infectie met Chlamydia trachomatis is de meest voorkomende bacteriële seksueel overdraagbare aandoening (soa) in Nederland. C. trachomatis-infecties zijn bij vrouwen een belangrijke oorzaak van ‘pelvic inflammatory disease’ (PID), infertiliteit, buitenbaarmoederlijke zwangerschap en chronische buikpijn.1 2 Bij mannen kunnen ze leiden tot prostatitis en epididymitis. Moeder-kindtransmissie leidt tot neonatale infecties, zoals conjunctivitis en pneumonie. C. trachomatis-infecties verhogen de kans op transmissie van HIV.3
70 van de infecties bij vrouwen en 50 van de infecties bij mannen verloopt zonder specifieke symptomen. Dit leidt tot een groot reservoir van niet-herkende en onbehandelde infecties vanwaaruit verdere transmissie mogelijk is. Patiënten met C. trachomatis-infecties zijn goed behandelbaar en actieve opsporing wordt geadviseerd.4-6 Nieuwe amplificatietechnieken maken niet-invasieve testmethoden mogelijk, bijvoorbeeld detectie in eerstestraalsurine bij zowel mannen als vrouwen, of via door de vrouw zelf afgenomen vaginale-introïtusuitstrijkjes. Inwendig onderzoek door een arts of een doktersassistent voor afname van monsters is hierbij overbodig. Dit verhoogt de aanvaardbaarheid van de test en vergroot de mogelijkheden tot screening.
De vragen óf, bij wie en tegen welke kosten screening op C. trachomatis aangewezen is, werden eerder in dit tijdschrift gesteld.7-9 Hiertoe is allereerst inzicht in de landelijke prevalentie gewenst. Ook is het niet duidelijk wie de screening zou dienen uit te voeren. Wordt dit het domein van de huisarts, die vooral ziektegerichte zorg uitoefent? Of is er een rol voor de GGD, zeker nu huisartsen door personeelstekorten en toenemende werkbelasting zich vooral richten op hun basistaken?
Wij onderzochten de C. trachomatis-prevalentie in een steekproef onder de algehele bevolking in de leeftijd van 15-29 jaar in 4 regio’s, waarbij de organisatie van de uitvoering in handen was van de GGD. Voor de behandeling werd samengewerkt met huisartsen. Naast de haalbaarheid van deze implementatiestrategie bespreken wij de consequenties van onze bevindingen in het licht van (selectieve) C. trachomatis-screening in Nederland.
methode
Er werd een steekproef samengesteld uit de algemene bevolking met de leeftijd van 15-29 jaar in de GGD-regio’s Groningen en omstreken, Rotterdam en omstreken, oostelijk Zuid-Limburg en Brabant. Omdat complicaties van C. trachomatis-infectie vooral bij vrouwen optreden, werden meer vrouwen dan mannen geïncludeerd. De steekproef werd gestratificeerd naar leeftijd (3 categorieën) en stedelijkheid op 1 januari 2002 (5 categorieën; tabel 1). De categorie ‘zeer sterk stedelijk’ (? 2500 adressen/km2) werd iets oververtegenwoordigd wegens een verwachte lagere respons en de categorie ‘niet-stedelijk’ (< 500 adressen/km2) werd iets oververtegenwoordigd wegens een verwachte lagere prevalentie. In elke regio werden verschillende adressendichtheidscategorieën geïncludeerd. In iedere categorie werd een aselecte steekproef van het benodigde aantal mannen en vrouwen genomen uit de gemeentelijke basisadministratie. Voor elke GGD-regio betrof dit 3000 vrouwen en 2250 mannen. In totaal werden 21.003 personen geïncludeerd. De steekproefberekeningen en stratificatie werden elders gepubliceerd.10
Screeningsprocedure.
In de periode september 2002-februari 2003 ontvingen de geselecteerde personen een pakket met een introductiebrief van de GGD, een informatiebrochure over C. trachomatis-infectie, materialen en instructies voor de opvang van 10 ml eerstestraalsurine, en een enquête met 18 vragen over demografische kenmerken, zoals leeftijd, geslacht, hoogst genoten opleiding, bevolkingsgroep waartoe men zich rekende, seksueel gedrag, soaklachten en -voorgeschiedenis. Het urinemonster kon samen met de vragenlijst in een plastic envelop naar het Streeklaboratorium van de GG&GD Amsterdam worden verstuurd.
Urine werd getest door middel van nucleïnezuuramplificatietechnieken (PCR Roche Diagnostic Systems; Bazel, Zwitserland). Urinemonsters werden ‘gepoold’ per 5, en van positieve ‘pools’ werd elk monster opnieuw getest. Een resultaat werd als positief afgegeven wanneer na de ‘pool’ ook het individuele monster een positieve uitslag gaf.
Voor personen die niet wensten deel te nemen was een weigeraarskaart in het pakket gevoegd. Non-respondenten ontvingen na 6 weken een herinnering. Deelnemers ontvingen binnen 3 weken de uitslag van hun Chlamydia-test. In geval van een positieve uitslag ontvingen de deelnemers ook een verwijsbrief voor huisarts, soapoli of GGD voor behandeling van henzelf en hun partner(s). In deze verwijsbrief werd de gangbare behandeling voor de patiënten en de partner(s) toegelicht. Ook was een retourkaart bijgevoegd, opdat de GGD wist in hoeverre de patiënt en de partner(s) inderdaad behandeld waren. Huisartsen ontvingen 22 euro bij ontvangst van deze retourkaart door de GGD.
De studie was goedgekeurd door de medisch-ethische commissie van het VU Medisch Centrum, Amsterdam. De 15-jarigen moesten bij hun inzending een ‘informed consent’-formulier toevoegen dat ondertekend was door een ouder of voogd.
Non-responsonderzoek.
Verschillen tussen deelnemers en niet-deelnemers werden op 3 manieren bestudeerd: (a) door demografische kenmerken (geslacht, leeftijd, GGD-regio, geboorteland en stedelijkheid van het woongebied) van de uitgenodigde personen uit het gemeentelijke adressenbestand te vergelijken tussen deelnemers (die urine en vragenlijst terugstuurden) en niet-deelnemers (non-respondenten en personen die een weigerkaart terugstuurden); (b) door redenen van weigering, zoals aangegeven op de weigerkaarten, na te gaan; en (c) door telefonische interviews met een gestructureerde vragenlijst van een aselecte steekproef van 700 non-respondenten, 12 weken na de uitnodiging. Vragen betroffen de belangrijkste reden om niet mee te doen, demografische kenmerken, seksueel gedrag, soaklachten en -voorgeschiedenis.
Statistische analyse.
Statistische analyse werd verricht met versie 10.0 van het Statistical Package for the Social Sciences (SPSS; Chicago, IL, VS) en Design Library for S-plus (Insightful; Seattle, WA, VS). Prevalentie werd berekend met 95-betrouwbaarheidsintervallen en op grond van cijfers van het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) van 2002, gecorrigeerd voor geslacht, leeftijd en stedelijkheid. Tenzij anders vermeld, worden steeds gewogen prevalentiecijfers genoemd. Verschillen tussen participanten en non-respondenten werden geanalyseerd met de ?2-toets. Samenhangen tussen prevalenties en diverse variabelen werden getoetst met de likelihoodratiotoets in univariate logistische-regressieanalyse.
Voor de groep seksueel actieve deelnemers werden risicofactoren voor C. trachomatis-infectie geanalyseerd met uni- en multivariabele logistische regressie (terugwaartse stapsgewijze selectie).11 Interactietermen werden bekeken en opgenomen in het model als het model daardoor statistisch significant verbeterde. Het onderscheidend vermogen van het model werd bepaald op basis van de oppervlakte onder de ‘receiver operator characteristic’(ROC)-curve’ (‘area under the curve’; AUC). AUC-waarden van 0,7 tot 0,8 worden beschouwd als acceptabel, van 0,8-0,9 als uitstekend en > 0,9 als perfect. De interne validiteit van het model werd bepaald door middel van het herhaaldelijk nemen van een steekproef (‘bootstrap resampling’).11-13 De externe validiteit werd bepaald door de GGD-regio’s om en om weg te laten, telkens een model te ontwikkelen voor de overblijvende data en dit model vervolgens toe te passen op de GGD-regio die was weggelaten. Gebaseerd op de regressiecoëfficiënten werd voor elke voorspellende variabele een score berekend, waaruit de kans op C. trachomatis-infectie kan worden afgeleid. Voor elke participant werden deze scores opgeteld tot een somscore, waarmee de kans op C. trachomatis-infectie per individu berekend kan worden.
resultaten
Respons en non-respons.
Van alle 20.495 deelnemers stuurden 8383 urine in (41 participanten) en 2227 (11) een weigerkaart (figuur 1). Participatie was het laagst in de zeer sterk stedelijke gebieden met 37 en varieerde tussen 37 en 46 (p < 0,001). Van de 8383 deelnemers reageerden 1512 (18) naar aanleiding van de herinneringsbrief. Vrouwen participeerden vaker dan mannen (47 versus 33; p < 0,001). Participatie was 38 bij de 15-19-jarigen en 43 bij 20-24-jarigen en bij 25-29-jarigen (p < 0,001). Personen geboren in Nederland participeerden vaker dan personen die elders waren geboren (42 versus 31; p < 0,001). De participatiegraad onder personen geboren in Suriname was 33, op de Antillen 30, in Turkije 26, in Marokko 23 en in andere landen 30.
De belangrijkste reden om niet mee te doen, zoals ingevuld op de 2227 weigerkaarten, was ‘geen interesse’ (34) en ‘nog nooit seksueel contact gehad’ (32). 5 van de vrouwen en 1 van de mannen rapporteerde als belangrijkste weigerreden ‘afgelopen jaar reeds getest op C. trachomatis’. Van de aselecte steekproef van de gebelde 700 non-respondenten werden 410 personen niet bereikt. Van de 290 bereikte non-respondenten gaf 40 als belangrijkste reden om niet mee te doen: ‘niet geïnteresseerd’ of ‘geen tijd’. In vergelijking tot participanten hadden non-respondenten vaker voortgezet onderwijs en minder vaak alleen primair onderwijs of ook een academische opleiding (data niet getoond). Non-respondenten rapporteerden vaker ‘nooit seksueel contact’ (p = 0,002) en minder vaak soaklachten (p < 0,001). Onder non-respondenten met seksuele ervaring was het aantal sekspartners ooit vergelijkbaar met het aantal van de deelnemers, maar minder van de non-respondenten noemden soa’s in het verleden en meer van hen rapporteerden condoomgebruik bij het laatste seksuele contact.
Prevalentie en risicofactoren.
Urinemonsters waren beschikbaar van 8383 respondenten. Van 44 participanten (0,5) ontbraken de resultaten van de urinetest (geen 2e urinemonster ingestuurd in geval van inhibitie van de test of ontbrekende ‘informed consent’ van ouders of voogd bij 15-jarigen). De prevalentie is dus gebaseerd op testresultaten van 8339 deelnemers. De gecorrigeerde prevalenties verschilden nauwelijks van de niet-gewogen prevalenties. Voor alle deelnemers samen was de (gewogen) prevalentie 2,0 (95-BI: 1,7-2,3); 2,5 (95-BI: 2,0-3,0) bij vrouwen en 1,5 (95-BI: 1,1-1,9) bij mannen (zie tabel 1). De leeftijdspecifieke prevalentie was 1,7 (95-BI: 1,2-2,2) bij 15-19-jarigen, 1,6 (95-BI: 1,1-2,1) bij 20-24-jarigen en 2,5 (95-BI: 1,9-3,1) bij 25-29-jarigen. De prevalentie was statistisch significant lager in de niet-stedelijke gebieden (0,6; 95-BI: 0,1-1,1) in vergelijking tot de zeer sterk stedelijke gebieden (3,2; 95-BI: 2,4-4,0). In alle leeftijdscategorieën was de prevalentie hoger onder vrouwen dan onder mannen (zie tabel 1). In tabel 2 zijn de prevalentiegegevens per GGD weergegeven.
Bij univariate analyse was de prevalentie afhankelijk van onder andere (jonge) leeftijdsgroep, (sterke) verstedelijking, (lage) opleiding, (Surinaamse of Antilliaanse) etniciteit, (aanwezigheid van) soaklachten en (onveilig) seksueel gedrag (tabel 1 en 3).
In het risicofactorenmodel dat werd ontworpen voor seksueel actieve deelnemers bleken leeftijdsgroep, stedelijkheid van het woongebied, etniciteit, opleiding, soaklachten, aantal sekspartners ooit, recente relatieveranderingen en condoomgebruik onafhankelijke risicofactoren voor C. trachomatis-infectie te zijn. Het onderscheidend vermogen van het model ten aanzien van een al dan niet aanwezige C. trachomatis-infectie bleek hoog, ook bij interne validatie door ‘bootstrapping’ (AUC = 0,78). Bij de externe validatie varieerde de AUC van 0,74 tot 0,80 in de verschillende GGD-regio’s. In het model dat werd ontwikkeld met de data zonder het zeer stedelijke gebied werd etniciteit niet als risicofactor gevonden.
In tabel 4 staan de scores van de predictieregel die werd ontwikkeld aan de hand van de risicofactoren. De scores tellen op tot een somscore. De somscore correspondeert met de kans op een C. trachomatis-infectie (figuur 2). Zo is de somscore voor een 16-jarige Surinaamse vrouw in een stedelijk gebied met een mavo-opleiding die in haar leven in totaal drie partners heeft gehad, sinds kort een nieuwe partner heeft, geen postcoïtaal bloedverlies aangeeft en condooms heeft gebruikt bij het laatste seksueel contact: (1 + 2 + 2 + 2 + 3 + 1 + 0 + 0 =) 11. Hierbij past volgens het model een waarschijnlijkheid op het hebben van een C. trachomatis-infectie van 11 (95-BI: 6-20) (zie figuur 2).11
Behandeling en partnerbehandeling.
Voor 150 van de 165 geteste personen met een positieve uitslag voor C. trachomatis (91) was bekend dat zij behandeld werden. Van hen waren 123 (82) behandeld door hun huisarts. Partnerbehandeling was in alle gevallen besproken. In de meeste gevallen betrof het de vaste partner. Voor de partner werd een recept meegegeven of er werd gevraagd de partner voor onderzoek te verwijzen. De GGD werd weinig geraadpleegd voor partnerwaarschuwing.
beschouwing
Deze studie was opgezet om de prevalentie van C. trachomatis-infecties in Nederland te schatten en om de haalbaarheid van C. trachomatis-screening via de GGD vast te stellen. Opvallend was de lage prevalentie in niet-stedelijke gebieden (0,6). In zeer sterk stedelijke gebieden was de prevalentie 3,4. Prevalentie in dezelfde stedelijkheidscategorieën in verschillende GGD-regio’s weken onderling af: in de categorie ‘zeer sterk stedelijk’ werd in de stad Rotterdam een hogere prevalentie gevonden (4,4) dan in de stad Groningen (2,4). Uitschieter was ook de relatief hoge prevalentie in de weinig stedelijke gebieden in de regio Brabant, mogelijk doordat bij de selectie van de gemeenten een dorp werd ingeloot dat tegen de stad Tilburg aanligt.
Het organiseren en uitvoeren van dit bevolkingsonderzoek door de GGD bleek goed mogelijk, zoals ook werd vastgesteld door een externe procesevaluatie.14
In onze studie was de C. trachomatis-prevalentie onder de 25-29-jarigen niet lager dan bij de jongere leeftijdsgroepen. Internationaal wordt screening aanbevolen voor vrouwen van 15-25 jaar, juist vanwege hogere prevalentie in deze leeftijdscategorie.16 Het is mogelijk dat onze bevinding veelal persisterende C. trachomatis-infecties weerspiegelen die vooral in een eerste ronde van screening worden gevangen. Niettemin kunnen epidemiologische patronen tussen en binnen landen verschillen, waardoor algoritmen voor selectieve leeftijdsspecifieke screening lokaal gevalideerd moeten worden. In de zeer sterk stedelijke gebieden vonden wij de hoogste prevalentie: 4,3 onder 15-19-jarige vrouwen, maar ook bleek 4,1 van de 25-29-jarige mannen C. trachomatis-positief. Hoewel vooral vrouwen de gevolgen van de infecties ondervinden, zijn er steeds meer aanwijzingen dat mannen evenzeer betrokken moeten worden in een screeningsprogramma, zodat zij meer een deel van de oplossing dan van het probleem worden.15 De prevalentie onder Surinaamse en Antilliaanse vrouwen was het hoogst: 12,1. Deze bevinding is ook in eerdere studies naar voren gekomen.16 17
De door ons ontwikkelde predictieregel kan gebruikt worden als instrument voor selectieve screening. Personen kunnen hun eigen score berekenen en hun kan bij een bepaald afkappunt worden gevraagd te participeren. Zo detecteert het screenen van alléén de personen met een somscore ? 7, hetgeen 45 van alle personen is, 87 van de C. trachomatis-infecties.11 Hierbij is de geschatte prevalentie 4,5, die in het algemeen als kosteneffectief wordt geduid.18 13 van de C. trachomatis-infecties in de populatie zou echter gemist worden.11 Door het afkappunt van de somscore te verhogen (bijvoorbeeld naar ? 9) behoeven minder vrouwen gescreend te worden (namelijk 18), waarbij toch nog de meerderheid van de infecties gevonden wordt (59), maar er dus ook meer infecties gemist worden (41).11 Het omgekeerde geldt ook: verlagen van het afkappunt vangt meer C. trachomatis-infecties in een grotere te screenen groep vrouwen, waarmee de kosteneffectiviteit kleiner wordt.
Beperkingen van de studie.
Een beperking van de studie is de relatief lage respons. Participatiebias kan onze prevalentieschatting in beide richtingen beïnvloeden. Enerzijds was er een lagere deelname in groepen waarin C. trachomatis-infectie vaak voorkomt, zoals personen met een niet-Nederlandse etniciteit en personen in zeer sterk verstedelijkte gebieden. Aan de andere kant werd ook mensen met een laag of geen risico (bijvoorbeeld indien niet seksueel actief) expliciet gevraagd mee te doen. De non-responsstudies demonstreren dat mensen bewuste keuzen maken om niet mee te doen, indien zij zich een lager risico toemeten (circa eenderde van de redenen die op de weigerkaarten aangevoerd werden, was: ‘nooit seksueel contact gehad’ of ‘onlangs getest’). Non-respondenten rapporteerden statistisch significant minder soaklachten, minder soa in het verleden, en frequenter condoomgebruik. Gezien deze balans in participatie van hoog- en laagrisicogroepen beschouwen wij de gevonden prevalentie als een eerste voorzichtige schatting van het vóórkomen van C. trachomatis in de bevolking.
Een tweede beperking van onze studie is dat het onderzoek, zoals zo vele ‘screenings’-studies, in feite slechts een dwarsdoorsnedestudie op één bepaald tijdstip is. Respons, participatie van professionals en prevalentie zullen veranderen indien screening een regelmatig terugkerende routineprocedure wordt. De bereidheid om in de toekomst opnieuw mee te doen indien een dergelijke screening periodiek wordt uitgevoerd, is lager onder personen die bij screening een normale uitslag hebben dan bij degenen met een positieve uitslag.19 Dit suggereert dat participatie mogelijk (nog) lager zal zijn in periodiek bevolkingsonderzoek. Niettemin kan deze beperking ook positief benaderd worden. Omdat screeningsprogramma’s negatieve of schadelijke neveneffecten kunnen hebben, zouden juist die mensen moeten deelnemen die er het meest bij gebaat (denken te) zijn.20 21 In plaats van een grote investering om de respons te maximaliseren zou selectieve non-respons bij systematische screening, gebaseerd op geïnformeerde keuzen, wellicht hogere prevalenties en meer klantgerichte en kosteneffectievere screening mogelijk maken.
Een derde beperking is dat ook goede tests met een hoge sensitiviteit en specificiteit bij een aandoening met een lage prevalentie een slechte positief voorspellende waarde hebben.22 Ten onrechte zouden vele mensen als positief worden beschouwd. Het is dus noodzakelijk om een confirmatietest of een tweede test op hetzelfde monster uit te voeren. In onze studie hebben wij gekozen voor een ‘poolingstrategie’. Bij ‘pooling’ van 5 monsters wordt met de betreffende PCR geen sensitiviteitsverlies geleden, maar wel een aanzienlijke reductie (circa 50) van laboratoriumkosten bewerkstelligd.23-25 Door deze strategie wordt in feite dubbel getest (een positieve pool en een positief individueel monster) en werd een positief voorspellende waarde van 0,99 gerealiseerd.10
(Inter)nationale context.
In een eerdere studie met systematische C. trachomatis-screening in Amsterdam,16 waarbij de huisarts de uitnodiging verstuurde, was de participatie 47 bij vrouwen van 15-29 jaar (van wie 3,3 C. trachomatis had) en 30 bij mannen (van wie 2,9 C. trachomatis had), vergelijkbaar met onze resultaten in zeer sterk verstedelijkte gebieden. Twee andere populatiestudies, in het Verenigd Koninkrijk26 en Denemarken,27 hadden een lagere deelname (vrouwen 34-39; mannen 25-27) en een hogere prevalentie. Opportunistische screening levert vaak hogere prevalenties op. Bij een proef met opportunistische screening op diverse plaatsen in Engeland onder vrouwen van 15-25 jaar, zoals op soapoli’s, ‘family planning’-klinieken en huisartspraktijken, varieerde de prevalentie van 3,4 tot 17,6; in participerende huisartspraktijken was dat gemiddeld 9.28 Bij een proef met opportunistische screening in huisartspraktijken in Amsterdam bleek 6,6 van de onderzochte 15-29-jarigen C. trachomatis-positief.17
Conclusie en aanbevelingen.
Gezien de lage prevalentie in niet-stedelijke gebieden lijkt algemeen periodiek bevolkingsonderzoek in heel Nederland vooralsnog niet aangewezen. Gerichte actieve opsporing onder risicopopulaties ligt meer voor de hand (selectieve screening). In onze studie was screening op C. trachomatis-infectie, georganiseerd door de GGD en in samenwerking met eerstelijnszorgverleners voor de behandeling van screeningspositieven, goed mogelijk. Niettemin bestaan er nog leemten in onze kennis over C. trachomatis-screening.29 Daarbij valt te denken aan de mate waarin met screening gevonden infecties tot complicaties leiden; het wenselijke screeningsinterval; de negatieve effecten (ongerustheid, somatische fixatie en medicalisering) of positieve effecten (meer aandacht voor ‘veilig vrijen’ en seksuele gezondheid) van een screeningsprogramma. Ook nadere analyse van de bruikbaarheid van selectieve risicoprofielen en kosteneffectiviteit hiervan is gewenst.
Wij bevelen selectieve screening aan, waarbij gedurende een langere periode implementatie gekoppeld kan worden aan onderzoek. Hierbij kan gekozen worden voor een opportunistische of een systematische aanpak, een combinatie van beide, of een strategie waarbij door middel van het opstellen van risicoprofielen een hogere priorkans wordt bewerkstelligd. In de tussentijd blijft actieve opsporing van C. trachomatis-infecties aangewezen in gebieden met een hoge prevalentie, onder hoogrisicogroepen en, als diagnostische test, in geval van klinische aanwijzingen.
De studiegroep bestond, behalve uit de auteurs, uit de volgende personen: F.de Groot, sociaal-geneeskundige; D.T.van Schaik, programmamedewerker Soa Aids Nederland; I.K.Veldhuijzen, epidemioloog; M.Verhooren, sociaal-geneeskundige; dr.E.W.Steyerberg, klinisch besliskundige; en prof.dr.P.J.E.Bindels, huisarts.
Prof.dr.P.J.E.Bindels, huisarts, dr.A.J.P.Boeke, arts infectieziekten, prof.dr.ir.J.D.F.Habbema, besliskundige, dr.J.A.R.van den Hoek, arts-epidemioloog, drs.L.Jacobi, directeur GGD Friesland, en dr.S.A.Morré, medisch-microbiologisch onderzoeker, vormden de begeleidingsgroep. Dr.G.Borsboom, statisticus, ondersteunde de statistische analysen.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZorgOnderzoek Nederland.
